LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

 

Mecanismo de Formación y Ruptura de la Placa Ateroesclerótica - Parte II

 
Jacob Fog Bentzon; Fumiyuki Otsuka; Renu Virmani; Erling Falk

Circulation Research 2016;114 (12): 2852-66
Revisión exhaustiva del conocimiento sobre de la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. Aterogénesis y Accidente de placa.

 

 

  

La aterosclerosis solo puede obstruir el flujo sanguíneo coronario y causar angina de pecho estable, pero esto rara vez es fatal en ausencia de cicatrices del miocardio que pueden provocar una arritmia o muerte cardíaca súbita. Los síndromes coronarios agudos están casi siempre causados por un trombo luminal o una hemorragia repentina de la placa aterosclerótica, con o sin vasoespasmo concomitante.
En el infarto de miocardio con elevación del segmento ST, la trombosis es en su mayoría oclusiva y sostenida. En la angina inestable y en el infarto sin supra desnivel del  ST el trombo suele ser incompleto y dinámico o incluso inexistente. En víctimas de muerte súbita coronaria, se encuentra con frecuencia la trombosis aguda u organizada; el resto muere con enfermedad coronaria severa en ausencia de trombosis con o sin cicatrices miocárdicas.19, 85 En causas más raras de síndromes coronarios agudos son los émbolos, la disección de la arteria, la vasculitis, el abuso de la cocaína, los puentes de las arterias coronarias y el trauma.
La ruptura de la placa es la causa más frecuente de trombosis.85, 86
En la ruptura de la placa, un defecto estructural de la misma expone el núcleo altamente trombogénico a la sangre. El material de la placa desalojada a veces se encuentra dentro del trombo, lo que indica que la ruptura y la trombosis coincidían y por lo tanto apoya su relación causal.
En casos raros, las calcificaciones nodulares (nódulo calcificado) sobresalen hacia la luz a través de una capa fibrosa rota, esto se ha planteado como un mecanismo desencadenante  de trombosis.19 Cuando no es posible identificar una rotura de la placa a pesar de una búsqueda exhaustiva microscópica, se utiliza el término "erosión" de la placa término. Este término se eligió debido a que el endotelio está típicamente ausente debajo del trombo pero, si este es el mecanismo de precipitación sigue siendo desconocido.19 Tanto el engrosamiento de la íntima patológica como los fibroateromas se pueden complicar por erosión de la placa.
En una reciente recopilación de datos procedentes de los estudios de autopsias en todo el mundo, la mayoría de los trombos coronarios fatales se asociaron con la ruptura de placa, independientemente de la presentación clínica (IAM, el 79%, muerte súbita coronaria, 65%), edad (> 60 años, el 77% ; <60 años, 64%; desconocido, el 73%), sexo (hombres, 76%; mujeres, 55%). Si analizamos la incidencia de ruptura de placa en los distintos continentes (Europa, 72%; Estados Unidos, el 68%; Asia, 81%). 88
La ruptura de la placa también es el sustrato más común para los trombos que causan infarto de miocardio en aquellos que sobreviven.89
Las diferencias de sexo parecen dignas de mención, curiosamente, la ruptura de la placa se ha encontrado que es particularmente frecuente en las mujeres premenopáusicas, que sin embargo constituyen un muy pequeño grupo de víctimas de ataques al corazón. 90
Algunos estudios han informado de que la Diabetes Mellitus, el tabaquismo y el nivel de la hiperlipidemia están asociados con el mecanismo de la trombosis en los síndromes coronarios agudos pero, salvo el sexo y la menopausia, no hay relaciones consistentes que hayan sido demonstrated.88  
Fumar parece promover la trombosis coronaria, independientemente del tipo de placa.91 Un reciente estudio clínico utilizando tomografía de coherencia óptica intravascular indicó que la aparición ruptura de la placa puede ser mayor en el IAM con elevación del segmento ST que en los infartos sin elevación del segmento ST.

MECANISMOS DE LA RUPTURA DE LA PLACA

La ruptura de la placa se produce cuando la cubierta es más delgada y está más infiltrado por células espumosas (macrófagos). En las placas excéntricas, el punto más débil es a menudo el margen  o región del hombro, 86 y sólo las placas con cubiertas fibrosas extremadamente delgadas corren el riesgo de ruptura.
Evaluadas por examen microscópico en un estudio de autopsias de muerte cardiaca repentina, el espesor medio de las cubiertas rotas se encontró que era sólo de 23 micras y el 95% de las cubiertas fibrosos rotas estaban por debajo de 65 μm.91
Basándose en estas observaciones, Virmani et al19 introdujeron el término fibroateromas con cubierta delgada (FCFs) para los fibroateromas coronarios con un espesor de capa fibrosa <65 micras, de este modo se puede asumir que incluyen a la mayoría de las placas con riesgo de ruptura
El adelgazamiento de la capa fibrosa implica probablemente dos mecanismos simultáneos. Uno de ellos es la pérdida gradual de las células musculares lisas (CML) de la capa fibrosa. Las cápsulas rotas contienen menos CML y menos colágeno que las cápsulas intactas, 93 y las CML están generalmente ausentes en el sitio real de ruptura.93, 94 Al mismo tiempo, los macrófagos infiltrantes degradan la matriz rica en colágeno.
La capacidad de la terapia con estatinas para proteger rápidamente contra eventos coronarios indica que este tipo de inflamación también está impulsada por las lipoproteínas. Las placas rotas examinados en la autopsia están por lo general muy infiltradas por células espumosas de macrófagos, 64,94 que segregan enzimas proteolíticas tales como activadores del plasminógeno, catepsinas, y metaloproteinasas de la matriz. Las metaloproteinasas de la matriz son secretadas como zimógenos latentes que requieren de la activación extracelular, después de lo cual son capaces de degradar virtualmente todos los componentes de la matriz extracelular.
Como prueba de principio, los macrófagos que sobre expresan una forma mutante constitutivamente activa de la matriz metaloproteinasa-9 causan la ruptura de la placa en un modelo de ratón con aterosclerosis.95
Si el adelgazamiento de la capa fibrosa toma décadas para ocurrir o es mucho más dinámico es algo que todavía no se conoce. El hecho de que los fibro ateromas se observen con frecuencia a partir de los 30 años de edad, 17,47 a esta edad la incidencia de síndromes coronarios agudos son extremadamente raros, ello parece indicar que el adelgazamiento de la capa fibrosa se trata de un proceso de lenta evol

DESENCADENANTES (GATILLOS) DE LA RUPTURA

La ruptura de una cubierta delgada y la posterior trombosis pueden ocurrir espontáneamente, pero en algunos casos, un aumento temporal de la tensión emocional o física proporciona la activación final del evento (gatillos).
Los disparadores reconocidos incluyen: la actividad física y sexual, la ira, la ansiedad, el estrés laboral, los terremotos, la guerra, los ataques terroristas, los cambios de temperatura, las infecciones y el consumo de cocaína.96
También las actividades diarias simples o el ritmo circadiano de las vías biológicas pueden determinar la aparición de un síndrome coronario agudo (SCA), que son más frecuentes durante la mañana.97
Las vías de activación pueden incluir la activación del sistema nervioso simpático con aumento del ritmo cardíaco y la presión arterial, que lleva a la ruptura de placa, o el aumento de la coagulabilidad y de la reactividad de las plaquetas, lo que conduce a una respuesta trombótica acentuada en placas ya rotas.96-98
Es importante señalar que a pesar de que los factores desencadenantes pueden aumentar temporalmente el riesgo relativo de SCA en personas susceptibles, esto significa poco para el riesgo absoluto porque la exposición es transitoria y, a menudo relativamente infrecuente.96  Algunos estudios de disparadores poblacionales, como el terremoto de Northridge en Los Ángeles en 1994, indican que los episodios coronarios que no se precipitaron por un disparador a menudo se habrían producido de todos modos, en ausencia de disparadores unas semanas más tarde.99

MECANISMOS DE EROSIÓN DE LA PLACA

El mecanismo que conduce al trombo sin ruptura de placa es una de las cuestiones más importantes sin resolver dentro de la investigación en aterosclerosis.  En la evaluación microscópica, la superficie del endotelio bajo el trombo está normal, pero no se han identificado características morfológicas distintas de la placa subyacente. Las placas erosionadas y trombosadas que causan la muerte súbita cardiaca a menudo están apenas calcificados, a menudo están asociados con remodelación negativa, y menos inflamadas que las placas rotas.19, 100
En algunos trabajos, pero no en otros, han informado inflamación en el centro, inmediatamente debajo de la trombosis superpuesta.19, 94
El vasoespasmo se ha sugerido como una causa del daño endotelial y posterior trombosis.101 De acuerdo con esta hipótesis, las lesiones por erosión de la placa típicamente muestran láminas internas y externos intactas y elásticas y una capa media bien desarrolladas con células musculares lisas contráctiles a diferencia de las lesiones por ruptura de la placa, donde la lámina interna intacta es a menudo interrumpida y las medias subyacentes son delgadas y desorganizadas.102
Curiosamente, la morfología idéntica a la de la erosión de la placa (denudación endotelial sobre engrosamiento de la íntima patológica y fibroateromas con cubierta delgada) a menudo se pueden encontrar por encima o por debajo de las placas rotas bajo de la rotura de la placa con un trombo superpuesto fatal.19
También podría sugerir que la pérdida de endotelio puede ocurrir a veces en segundo lugar a la formación de trombos, a condición de que se supone que la ruptura vecina en estos casos es la única causa precipitante. Los estudios de autopsias indican que sólo
una minoría de las rupturas conduce a los síntomas clínicos, mientras que las otras se curan en silencio con sólo un trombo mural.103-105 Hipotéticamente, la pérdida de las propiedades antitrombóticas de la superficie de la placa, lo que se puede presentar en la erosión como placa, podría ser un factor determinante entre estos resultados, junto con la circulación factores trombogénicos.

TROMBOSIS

La magnitud de la respuesta trombótica en las placas rotas o erosionadas es extremadamente variable, y sólo de vez en cuando se produce un trombo luminal importante y potencialmente mortal. Probablemente los factores determinantes son los de la triada clásica de Virchow:
   1.- La trombogenicidad del material de la placa expuesta.
   2.- Las perturbaciones de flujo locales (laminar o turbulento).
   3.- La propensión trombótica sistémica
El tabaquismo predispone a las enfermedades del corazón, al menos en parte, a través del aumento propensión trombótica sistémica.91, 106
Con la ruptura de placa, la cubierta de colágeno y el núcleo lipídico altamente trombogénico, enriquecido con factor tisular que expresan micropartículas apoptóticas, están expuestos a los factores trombogénicos de la sangre.107, 108 La erosión placa es probablemente un estímulo trombogénico  débil, por lo tanto, otros factores de la tríada puede ser particularmente importantes en este contexto. Consistentemente, los trombos fatales asociados con erosión de la placa parecen ser más largos que los que se producen por la ruptura de la placa.100
La relación entre el tiempo de ruptura de la placa y el síndrome de inicio no se evalúa con facilidad debido a que la ruptura en sí misma es asintomática y el siguiente proceso trombótico es altamente impredecible. El material de la placa se encuentra a veces intercalado en el trombo, 64,94 lo que indica que la trombosis severa  es seguida inmediatamente después de la ruptura de placa. En otros casos, la respuesta trombótica es dinámica: la trombosis y la trombólisis, a menudo asociadas con vasoespasmo, tienden a ocurrir simultáneamente causando alteraciones del flujo intermitente y la formación de un trombo en capas que se desarrolla durante días.109
Los trombos obtenidos mediante trombectomía o postmortem analizados pueden ser parcialmente degradados u organizados, lo que indica que se iniciaron o bien varios días o hasta 1 semana antes de la presentación clínica del SCA.100, 110 Es concebible que el trombo durante este período, como en la inflamación inducida por la trombosis de las venas , 111 podría dar lugar a desprendimiento endotelial e infiltración de neutrófilos y monocitos / macrófagos en la pared vascular subyacente, lo que podría suponerse equivocadamente que existían antes de la iniciación del trombo.
El flujo de sangre continúa en la zona injuriada donde se generan microembolias de material de la placa, los trombos pueden ser lavados, lo que conduce a la embolización distal de la miocardio.109 112 Se han reportado tales émbolos son más frecuentes en las erosiones (74%) que en las rupturas (40%), en individuos que presentan muerte coronaria repentina en ausencia de cualquier intervención coronaria, 113 que en sí misma puede producir embolización.112 iatrogénica La embolia distal de cualquier fuente puede causar obstrucción microvascular que evita la perfusión miocárdica a pesar de que la arteria coronaria relacionada con el infarto se haya recanalizado.

CARGA DE PLACAS

En la investigación y en la práctica clínica, existe una necesidad de caracterizar la aterosclerosis o a las placas individuales por algunas características importantes y medibles que indican el estado del proceso de la enfermedad y el riesgo de progresión. Estas variables se pueden utilizar como puntos finales para los ensayos clínicos y como herramientas de predicción del riesgo para orientar las decisiones acerca de las terapias. Algunos de los términos utilizados en esta área son: carga de placas, la actividad y vulnerabilidad.
La carga de placa es una medida de la extensión de la aterosclerosis en el cuerpo o en un lecho vascular particular, independientemente de la composición.
La actividad de las placas celulares. Se puede medir como volumen de la placa, la superficie cubierta con lesiones arteriales, o por algún representante correlacionado, tales como la medición del calcio coronario mediante tomografía computarizada, el grosor íntima-media y el área de la placa en las carótidas por ultrasonido, y el índice de presión tobillo-braquial en la enfermedad vascular periférica.
Debido a que la aterosclerosis es una enfermedad multifocal que afecta a toda la vasculatura, tiene una alta carga de placa en un territorio, por ejemplo, en las carótidas o en las extremidades inferiores, también puede ser un marcador para la enfermedad avanzada en otros lugares, especialmente en las arterias coronarias debido a su alta susceptibilidad. 47,116-118  Así, la presencia de una estenosis carotídea detectada por ecografía o la enfermedad vascular periférica detectada por un bajo índice tobillo-brazo lleva un riesgo de IAM comparable al de los pacientes con enfermedad coronaria y por lo tanto se tratan como equivalentes del riesgo de cardiopatía coronaria. 119
Un razonamiento similar se aplica a la perspectiva de encontrar biomarcadores plasmáticos correlacionados con la aterosclerosis. Debido a que la mayor parte de la aterosclerosis está situada en la aorta abdominal y en las arterias iliofemorales, se esperaría que cualquier biomarcador del plasma de la aterosclerosis para reflejar la extensión de la aterosclerosis en esos territorios, a continuación, y por un argumento similar al anterior indicaría el riesgo de tener aterosclerosis coronaria concomitante.
En consonancia con que la placa está compuesta predominantemente por tejido fibrótico hipocelular con baja renovación celular, 68.120 la cantidad de placa cambia muy modesta lentamente, incluso con el tratamiento que reduce sustancialmente el riesgo de SCA.121 De los diferentes componentes de las lesiones ateroscleróticas progresivas, los lípidos y los macrófagos parecen ser los que más se prestan para la regression.122

ACTIVIDAD DE LA PLACA

La actividad de la enfermedad o de las placas individuales es un importante, pero difícil, concepto. Es importante porque la capacidad de medir la actividad de la enfermedad con fidelidad, por proyección de imágenes no invasiva o mediante un biomarcador circulante en el plasma, sería una herramienta importante para el descubrimiento de los factores causales y demostrar la eficacia de los tratamientos en ensayos clínicos. Ello permitiría medir el efecto que allanaría el camino para la investigación y, posiblemente, el tratamiento preventivo en las primeras etapas de la enfermedad, donde parecemos saber más acerca de los procesos fisiopatológicos y donde la enfermedad puede ser potencialmente más modificable.
Se trata de un concepto difícil porque la actividad de la enfermedad o de la placa no tiene un significado simple y definido. A menudo se considera que significa inflamación, medida, por ejemplo como la densidad de macrófagos en las placas. Esto es razonable dado el papel central de la inflamación vascular en el desarrollo de la placa. Sin embargo, hay una diferencia fundamental entre la inflamación de una lesión aterosclerótica temprana y la inflamación focal de una capa fibrosa que puede conducir a la ruptura y trombosis.124
Varios otros procesos en las placas ateroscleróticas podrían incluirse bajo el título de actividad de la placa, incluyendo la necrosis de la íntima, que constituye la actividad quizás más perjudicial de la enfermedad. La angiogénesis, la permeabilidad del endotelio, y el sangrado o hemorragia de la placa a menudo acompañan a la inflamación y constituyen otros biomarcadores potenciales de la actividad de la enfermedad.

VULNERABILIDAD DE LA PLACA

Para predecir qué placas se encuentran en riesgo de precipitar la trombosis y comprender los mecanismos que conducen a su formación, se ha puesto mucho esfuerzo en el reconocimiento de las características patológicas de las placas vulnerables (o placas trombogénicas o de alto riesgo): con alto riesgo a corto plazo de trombosis.87
La presencia de trombosis no es lo misma que la aparición de un síndrome coronario agudo. Como se ha expuesto en los apartados anteriores, muchos, quizá la mayoría, de las roturas y erosiones de las placas son asintomáticas en el corto plazo, aunque a veces pueden conducir a la obstrucción gradual del vaso coronaria en el paciente vulnerable que es un término usado para describir a los pacientes en alto a corto riesgo a largo plazo de padecer un evento clínico agudo Esto depende de la carga de placa, de la vulnerabilidad de la placa, de la propensión trombótica sistémica y de la susceptibilidad del miocardio a la isquemia y a la arritmia.
La placa vulnerable se utiliza a veces como un concepto que comprende a las placas de alto riesgo de trombosis por cualquier mecanismo (rotura, erosión), a veces para describir un conjunto de características histológicas que por asociación se supone que aumentará el riesgo de ruptura inminente y trombosis.
Los hallazgos  de la evaluación microscópica de las placas de los estudios de autopsia en pacientes que han muerto por infarto de miocardio, indican: 

·             *  Trombos        *  Gran núcleo necrótico        *  Capa fibrosa: fina (<65mm)        *  Alta densidad de macrófagos        *  Pocas células musculares lisas        *  Remodelación expansiva preser preservando la luz        *  Neovascularización desde los vasa vasorum        *  Hemorragia de la placa        *  Calcificación granular

La placa  prototípica con tendencia a la ruptura es un gran fibroateroma con una cubierta delgada, un gran núcleo y con infiltración de macrófagos .86, 93 Aunque la densidad de macrófagos en las cubiertas rotas es generalmente alta, 93 la densidad de macrófagos en toda la placa rara vez supera un pequeño porcentaje porque las cubiertas rotas son pequeñas, 124 y, por lo tanto, es un error pensar que las placas que se rompen siempre están muy inflamadas.
Otras características asociadas incluyen tamaño de la placa grande, la remodelación expansiva que atenúa la obstrucción luminal (estenosis leve por angiografía), la neovascularización,la  hemorragia de la placa, la inflamación de la adventicia, y un patrón irregular de calcificaciones.124

CUBIERTA FIBROSA DELGADA

Las cubiertas delgadas de las placas son los posibles precursores de la mayoría de las rupturas.88, 91 Tienden a agruparse en los segmentos proximales de las arterias coronarias, donde se ven la mayoría de las placas que se rompen y los trombo. 126 Rara vez se ven  más de unas pocos cubiertas delgadas simultáneamente .127, 128
La ausencia de cubiertas delgadas en un paciente indica un riesgo inminente bajo de ruptura de la placa y de trombosis. Un intento de medir el riesgo conferido por su presencia se hizo en reciente estudio PROSPECT (Observaciones regionales para estudiar predictores de eventos en el árbol coronario). De 595 análisis de histología virtual se identificaron placas con cubiertas delgadas en 313 de 623 pacientes examinados mediante ecografía intravascular , sólo 26 llevaron a eventos coronarios (angina progresiva) en una mediana de seguimiento de 3.4 años.129
Otra serie reciente serie estudio intravascular por ultrasonido reveló que las cubiertas delgadas surgen y desaparecen de forma más dinámica de lo que se pensaba anteriormente.130 Ambos estudios debilitan los fundamentos de un enfoque terapéutico dirigido a las placas propensas a la  ruptura. Sin embargo, es importante señalar que el rendimiento y la resolución de la ecografía intravascular no permite la identificación de cubiertas delgadas definidas como lo hacen los anatomopatólogos 131, 132 y el uso de métodos más precisos en futuros estudios puede conducir a diferentes resultados.

NÚCLEO NECRÓTICO

Si no hay ningún núcleo necrótico, no hay capa fibrosa que recubra la ruptura. Consistentemente, el no tener núcleos necróticos entre las lesiones no responsables de las arterias coronarias proximales indica un pronóstico favorable después de un síndrome coronario agudo.133 Sin embargo, un núcleo necrótico más grande también confiere un riesgo mayor que uno pequeño. 101, 134
La importancia del tamaño del núcleo necrótico para la estabilidad de la placa es comprensible porque la expansión del núcleo puede erosionar la capa fibrosa desde abajo y debido a la falta total de apoyo de colágeno en el núcleo rico en lípidos confiere una mayor tensión de tracción a la capa fibrosa que lo recubre. Un núcleo necrótico grande también puede aumentar la trombogenicidad del material de la placa y por lo tanto el riesgo de un evento clínico en caso de ruptura de placa.107

TAMAÑO DE LA PLACA Y SEVERIDAD DE LA ESTENOSIS

Estudios angiográficos retrospectivos y recientemente el estudio PROSPECT han demostrado que las placas que causan estenosis tienen un mayor riesgo de producir un evento clínico que las placas que no lo hacen.86, 129  Sin embargo, la mayoría de los síndromes coronarios agudos se precipitan por placas que no causaban una estenosis significativa en la angiografía semanas o meses antes, simplemente porque estas placas son mucho más frecuentes que las pocas placas estenóticas, incluso si tienen una menor vulnerabilidad.86, 129 La estenosis preexistente leve en estos casos se debe a la remodelación expansiva debido a que placas rotas son en general grandes.135, 136

Estudios recientes han descrito estenosis angiográfica significativa en los días previos a un infarto de miocardio.137, 138 Por otra parte, los datos de autopsia muestran que las cubiertas fibrosas delgadas son más pequeñas que las placas rotas, y éstas son casi siempre grandes y parecen gravemente obstructivas cuando se estudian bajo el microscopio.139 Estas observaciones han cuestionado la noción largamente sostenida de que las lesiones obstructivas coronarias leves a moderadas son responsables de la mayoría de los infarto de miocardio.137, 13
Sin embargo, puede no ser una sorpresa que un examen angiográfico realizado cerca de un IAM revele una lesión coronaria grave o que el tamaño de una placa rota supere a la de su precursora. La ruptura de la placa es seguido no sólo por una trombosis luminal dinámica (± vasoespasmo), sino también por la hemorragia desde la luz a la placa a través de la superficie de ruptura (hemorragia en el núcleo necrótico que pueden haber precedido a la ruptura), 88 lo que dio lugar a la expansión rápida de la placa rápida que no responde a la trombólisis ni a la trombectomía por aspiración, y la relación temporal entre la ruptura de la placa y el SCA es a menudo posterior.110
Es importante tener en cuenta que el área transversal de la  estenosis determinada a partir de las lesiones, incluidas en parafina y fijadas en formol no equivale a diámetro luminal de la estenosis determinada por angiografía, debido a la remodelación arterial, la conversión matemática entre el diámetro y el área, y a la contracción del tejido de fijación y deshidratación. 135

OTRAS CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS A LA RUPTURA DE LA PLACA

Existen ciertas características adicionales de la placa que  son más comunes en las placas rotas que en las placas vírgenes, entre ellas el aumento de la neo vascularización y la inflamación adventicia.140 141
Por otra parte, las lesiones responsables de síndromes coronarios agudos son en general menos calcificadas que las placas responsables de la angina de pecho estable y el patrón de calcificación de la placa también difiere.80, 142
Estas características no están asociadas de forma independiente con la ruptura de la placa, sin embargo, y si existe una relación causal, es probable que sea a través de la modulación de la inflamación o del espesor de la capa fibrosa o del tamaño del núcleo necrótico. La importancia de estas características, sin embargo, radica en el hecho de que pueden ser dianas para la obtención de imágenes no invasivas.

 PERSPECTIVAS PARA LA PREVENCIÓN

La mayor parte de nuestro conocimiento mecanicista de la aterosclerosis se relaciona con el desarrollo de placas ateroscleróticas, incluyendo la influencia de las LDL en la inflamación vascular, pero la prevención primaria dirigida rara vez se inicia antes de que las primeros complicaciones clínicas de la aterosclerosis tengan lugar.143 En esta etapa de la enfermedad, se sabe comparativamente poco acerca de los procesos biológicos relevantes contra los cuales puede ser posible intervenir.
El conocimiento de las causas del adelgazamiento de la cápsula fibrosa y de la ruptura de la placa es incompleto, y existen grandes lagunas en nuestra comprensión de los mecanismos que llevan a la trombosis de las placas sin ruptura. Además, las placas en pacientes con SCA son relativamente hipocelulares e inertes y con baja rotación de los tejidos, lo que puede disminuir por completo la posibilidad de cambiar su destino por la intervención farmacológica. 68, 120
Las mediciones de la carga de placa en las personas de mediana edad pueden mejorar la estratificación de riesgo que permita el tratamiento preventivo que se indicará a más personas en riesgo.144  Sin embargo, en la búsqueda de mejoras en las estrategias de prevención individualizadas, no se debe olvidar la importancia continua de los enfoques de salud pública,145 como la promoción de la calidad de la dieta, dejar de fumar, la actividad física y el control de peso.
Durante las últimas décadas, los niveles de los factores de riesgo han disminuido sustancialmente en muchos países desarrollados, en especial el tabaquismo y el colesterol y con esas medidas en menor la carga de placa entre los jóvenes miembros del servicio de Estados Unidos
La calidad de las iniciativas de salud pública, podrían mejorarse considerablemente mediante el desarrollo de técnicas no invasivas para medir la actividad de la enfermedad aterosclerótica en las personas asintomáticas..

REFERENCIAS (120)

1.Levy D. Combating the epidemic of heart disease. JAMA. 2012;308:2624-2625. CrossRef Search Google Scholar
2.Murray CJ, Lopez AD. Measuring the global burden of disease. N Engl J Med. 2013;369:448-457. CrossRefMedline Search Google Scholar
3.Laslett LJ, Alagona P Jr., Clark BA III., Drozda JP Jr., Saldivar F, Wilson SR, Poe C, Hart M. The worldwide environment of cardiovascular disease: prevalence, diagnosis, therapy, and policy issues: a report from the American College of Cardiology. J Am Coll Cardiol. 2012;60:S1-S49. CrossRefMedline Search Google Scholar
4.Fuster V, Mearns BM. The CVD paradox: mortality vs prevalence. Nat Rev Cardiol. 2009;6:669. CrossRefMedline Search Google Scholar
5.Nabel EG, Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N Engl J Med. 2012;366:54-63. CrossRefMedline Search Google Scholar
6.Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F, McQueen M, Budaj A, Pais P, Varigos J, Lisheng L; INTERHEART Study Investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet. 2004;364:937-952. CrossRefMedline Search Google Scholar
7.Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2224-2260. CrossRefMedline Search Google Scholar
8.Steinberg D, Glass CK, Witztum JL. Evidence mandating earlier and more aggressive treatment of hypercholesterolemia. Circulation. 2008;118:672-677. FREE Full Text
9.Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, Kahn J, Afonso L, Williams KA, Flack JM. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2631-2639. CrossRefMedline Search Google Scholar
10.Bøttcher M, Falk E. Pathology of the coronary arteries in smokers and non-smokers. J Cardiovasc Risk. 1999;6:299-302. 
11.Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics-2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2014;129:e28-e292. FREE Full Text
12.Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, Norman PE, Sampson UK, Williams LJ, Mensah GA, Criqui MH. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013;382:1329-1340. CrossRefMedline Search Google Scholar
13.Willey J, Gonzalez-Castellon M. Cholesterol level and stroke: a complex relationship. JAMA Intern Med. 2013;173:1765-1766. 
14.Bentzon JF, Falk E. Atherosclerotic lesions in mouse and man: is it the same disease? Curr Opin Lipidol. 2010;21:434-440. 
15.Stary HC, Blankenhorn DH, Chandler AB, Glagov S, Insull W Jr., Richardson M, Rosenfeld ME, Schaffer SA, Schwartz CJ, Wagner WD. A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1992;85:391-405. FREE Full Text
16.Stary HC, Chandler AB, Glagov S, Guyton JR, Insull W Jr., Rosenfeld ME, Schaffer SA, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW. A definition of initial, fatty streak, and intermediate lesions of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Arterioscler Thromb. 1994;14:840-856. Abstract/FREE Full Text
17.Stary HC, Chandler AB, Dinsmore RE, Fuster V, Glagov S, Insull W Jr., Rosenfeld ME, Schwartz CJ, Wagner WD, Wissler RW. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995;92:1355-1374. Abstract/FREE Full Text
18.Stary HC. Natural history and histological classification of atherosclerotic lesions: an update. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1177-1178. FREE Full Text
19.Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-1275. FREE Full Text
20.Wentzel JJ, Chatzizisis YS, Gijsen FJ, Giannoglou GD, Feldman CL, Stone PH. Endothelial shear stress in the evolution of coronary atherosclerotic plaque and vascular remodelling: current understanding and remaining questions. Cardiovasc Res. 2012;96:234-243. 
21.Millonig G, Niederegger H, Rabl W, Hochleitner BW, Hoefer D, Romani N, Wick G. Network of vascular-associated dendritic cells in intima of healthy young individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21:503-508. Abstract/FREE Full Text
22.Schwartz SM, deBlois D, O'Brien ER. The intima. Soil for atherosclerosis and restenosis. Circ Res. 1995;77:445-465. FREE Full Text
23.Velican D,Velican C.Atherosclerotic involvement of the coronary arteries of adolescents and young adults.Atherosclerosis.1980;36:449-60 
24.Roberts WC. Coronary atherosclerosis: is the process focal or diffuse among patients with symptomatic or fatal myocardial ischemia? Am J Cardiol. 1998;82:41T-44T. Medline Search Google Scholar
25.Cheng C, Tempel D, van Haperen R, van der Baan A, Grosveld F, Daemen MJ, Krams R, de Crom R. Atherosclerotic lesion size and vulnerability are determined by patterns of fluid shear stress. Circulation. 2006;113:2744-2753. Abstract/FREE Full Text
26.Steinberg D, Witztum JL. Oxidized low-density lipoprotein and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:2311-2316. 
27.Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011;473:317-325. 
28.Subramanian M, Tabas I. Dendritic cells in atherosclerosis. Semin Immunopathol. 2014;36:93-102. CrossRef Search Google Scholar
29.Skålén K, Gustafsson M, Rydberg EK, Hultén LM, Wiklund O, Innerarity TL, Borén J. Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis. Nature. 2002;417:750-754. CrossRefMedline Search Google Scholar
30.Tabas I, Williams KJ, Borén J. Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation. 2007;116:1832-1844. Abstract/FREE Full Text
31.Stamler J, Daviglus ML, Garside DB, Dyer AR, Greenland P, Neaton JD. Relationship of baseline serum cholesterol levels in 3 large cohorts of younger men to long-term coronary, cardiovascular, and all-cause mortality and to longevity. JAMA. 2000;284:311-318. 
32.Hartiala O, Magnussen CG, Kajander S, et al. Adolescence risk factors are predictive of coronary artery calcification at middle age: the cardiovascular risk in young Finns study. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1364-1370. CrossRefMedline Search Google Scholar
33.Leitinger N, Schulman IG. Phenotypic polarization of macrophages in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33:1120-1126. 
34.Bouhlel MA, Derudas B, Rigamonti E, Dièvart R, Brozek J, Haulon S, Zawadzki C, Jude B, Torpier G, Marx N, Staels B, Chinetti-Gbaguidi G. PPARgamma activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties. Cell Metab. 2007;6:137-143. CrossRefMedline Search Google Scholar
35.Stöger JL, Gijbels MJ, van der Velden S, Manca M, van der Loos CM, Biessen EA, Daemen MJ, Lutgens E, de Winther MP. Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis. Atherosclerosis. 2012;225:461-468. CrossRefMedline Search Google Scholar
36.Tabas I. Macrophage death and defective inflammation resolution in atherosclerosis. Nat Rev Immunol. 2010;10:36-46. 
37.Hansson G,Jonasson L.The discovery of cellular immunity in the atherosclerotic plaque. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:1714-1717
38.Hansson GK, Nilsson J. Vaccination against atherosclerosis? Induction of atheroprotective immunity. Semin Immunopathol. 2009;31:95-101. CrossRefMedline Search Google Scholar
39.Steinberg D. The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update. J Lipid Res. 2009;50(suppl):S376-S381. 
40.Kunjathoor VV, Febbraio M, Podrez EA, Moore KJ, Andersson L, Koehn S, Rhee JS, Silverstein R, Hoff HF, Freeman MW. Scavenger receptors class A-I/II and CD36 are the principal receptors responsible for the uptake of modified low density lipoprotein leading to lipid loading in macrophages. J Biol Chem. 2002;277:49982-49988. Abstract/FREE Full Text
41.Haka AS, Grosheva I, Chiang E, Buxbaum AR, Baird BA, Pierini LM, Maxfield FR. Macrophages create an acidic extracellular hydrolytic compartment to digest aggregated lipoproteins. Mol Biol Cell. 2009;20:4932-4940. Abstract/FREE Full Text
42.Witztum JL. You are right too! J Clin Invest. 2005;115:2072-2075. CrossRefMedline Search Google Scholar
43.Katsuda S, Boyd HC, Fligner C, Ross R, Gown AM. Human atherosclerosis. III. Immunocytochemical analysis of the cell composition of lesions of young adults. Am J Pathol. 1992;140:907-914. Medline Search Google Scholar
44.Napoli C, D'Armiento FP, Mancini FP, Postiglione A, Witztum JL, Palumbo G, Palinski W. Fatty streak formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. Intimal accumulation of low density lipoprotein and its oxidation precede monocyte recruitment into early atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1997;100:2680-2690. CrossRefMedline Search Google Scholar
45.Stary HC. Lipid and macrophage accumulations in arteries of children and the development of atherosclerosis. Am J Clin Nutr. 2000;72:1297S-1306S. Abstract/FREE Full Text
46.Kolodgie FD, Burke AP, Nakazawa G, Virmani R. Is pathologic intimal thickening the key to understanding early plaque progression in human atherosclerotic disease? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:986-989. FREE Full Text
47.Dalager S, Paaske WP, Kristensen IB, Laurberg JM, Falk E. Artery-related differences in atherosclerosis expression: implications for atherogenesis and dynamics in intima-media thickness. Stroke. 2007;38:2698-2705. Abstract/FREE Full Text
48.Kolodgie FD, Gold HK, Burke AP, Fowler DR, Kruth HS, Weber DK, Farb A, Guerrero LJ, Hayase M, Kutys R, Narula J, Finn AV, Virmani R. Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma. N Engl J Med. 2003;349:2316-2325. CrossRefMedline Search Google Scholar
49.Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell. 2011;145:341-355. CrossRefMedline Search Google Scholar
50.Clarke MC, Bennett MR. Cause or consequence: what does macrophage apoptosis do in atherosclerosis? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:153-155. FREE Full Text