LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

Deficiencia de Acido Fólico

Khan KM; Jialal I.

Europa PMC;21;2018. PMID: 30570998

 

El folato es una vitamina esencial soluble en agua, presente de forma natural en los alimentos, especialmente en las frutas, las verduras de hojas verdes y el hígado.[1][2] El ácido fólico es la forma sintetizada de folato presente en alimentos y suplementos enriquecidos y tiene una mayor biodisponibilidad que el folato natural. En los Estados Unidos se ha añadido folato a los cereales para prevenir discapacidades congénitas, especialmente defectos del tubo neural, ya que es necesario para la formación de varias coenzimas en muchos sistemas metabólicos, en particular para la síntesis de purinas y pirimidinas, la síntesis de nucleoproteínas y el mantenimiento de la eritropoyesis. [1] El folato, al igual que la vitamina B12, es un proveedor de residuos de 1 carbono para la síntesis de ADN y ARN. La forma potente de ácido fólico es el tetrahidrofolato. Algunas de las últimas investigaciones revelan lo siguiente sobre la deficiencia de ácido fólico:

1. Puede haber un vínculo entre la homocisteína elevada (un marcador de mayor riesgo de arteriosclerosis) y la deficiencia de folato.
2. Una reducción del riesgo de accidente cerebrovascular, pero no de eventos cardíacos adversos, cuando la hiperhomocisteinemia se corrige con ácido fólico.
3. Reducción de la incidencia de defectos del tubo neural con la suplementación con ácido fólico durante el embarazo.
4. La falta de ácido fólico durante el embarazo puede aumentar el riesgo de discapacidades congénitas y autismo asociados a la diabetes.
5. El ácido fólico materno durante el embarazo puede reducir el riesgo de leucemia infantil.
6. La suplementación con ácido fólico puede aumentar el riesgo de cáncer.

ETIOLOGÍA

El folato está presente en abundancia en vegetales de hojas verdes, frutas cítricas y productos animales.
El folato se almacena mal; la deficiencia puede desarrollarse en semanas o meses en personas con dietas deficientes en folato.
La mayor parte del folato sérico está presente en la forma inactiva de 5-metiltetrahidrofolato (5-metil THFA). Al ingresar a las células, el 5-metil THFA se desmetila a THFA, la forma biológicamente activa involucrada en reacciones enzimáticas dependientes de folato. La cobalamina (B-12) sirve como cofactor para que se produzca esta desmetilación y, en su ausencia, el folato queda “atrapado” dentro de las células como 5-metil THFA. El THFA participa en la formación de muchas coenzimas en los sistemas metabólicos, particularmente en la síntesis de purinas y pirimidinas, la síntesis de nucleoproteínas y el mantenimiento de la eritropoyesis.[1]
Como resultado, la deficiencia de folato conduce a un deterioro de la división celular, la acumulación de metabolitos tóxicos y la impartición de reacciones de metilación necesarias para la regulación de la expresión genética.
El cuerpo tiene entre 1.000 y 20.000 mcg de reservas de folato, y los adultos necesitan alrededor de 400 mcg/día para reponer las pérdidas diarias. La deficiencia de folato puede tardar entre 8 y 16 semanas en hacerse evidente.

EPIDEMIOLOGÍA

Un estudio de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) identificó que las mujeres en edad fértil y las mujeres hispanas no negras tenían un alto riesgo de deficiencia de ácido fólico debido a una ingesta inadecuada de ácido fólico.[3] La mayoría de los países desarrollados tienen fortificaciones obligatorias de la harina con ácido fólico, y la mayoría de los países europeos recomiendan la suplementación con ácido fólico antes de la concepción y hasta los primeros tres meses de embarazo. Las personas con un nivel socioeconómico bajo y la población anciana institucionalizada también corren un mayor riesgo de sufrir deficiencia de ácido fólico debido a la ingesta inadecuada de vegetales de hojas verdes, la desnutrición y los cambios en el estado mental.[4]
Una característica observada recientemente es que el consumo excesivo de folato parece tener un alto riesgo de desarrollar enfermedades malignas.

FISIOPATOLOGÍA

El folato está presente en abundancia en vegetales de hojas verdes, frutas cítricas y productos animales. El folato se almacena mal y puede desarrollarse una deficiencia en semanas o meses en personas con dietas deficientes en folato. La mayor parte del folato sérico está presente en la forma inactiva de 5-metiltetrahidrofolato (5-metil THFA). Al ingresar a las células, el 5-metil THFA se desmetila a THFA, la forma biológicamente activa involucrada en reacciones enzimáticas dependientes de folato. La cobalamina (B-12) sirve como cofactor para que se produzca esta desmetilación y, en su ausencia, el folato queda “atrapado” dentro de las células como 5-metil THFA. El THFA participa en la formación de muchas coenzimas en los sistemas metabólicos, particularmente en la síntesis de purinas y pirimidinas, la síntesis de nucleoproteínas y el mantenimiento de la eritropoyesis.[1] Como resultado, la deficiencia de folato conduce a un deterioro de la división celular, la acumulación de metabolitos tóxicos y la impartición de reacciones de metilación necesarias para la regulación de la expresión genética.
El cuerpo tiene entre 1.000 y 20.000 mcg de reservas de folato, y los adultos necesitan alrededor de 400 mcg/día para reponer las pérdidas diarias. La deficiencia de folato puede tardar entre 8 y 16 semanas en hacerse evidente.

DIAGNÓSTICO

- Historia Clínica y Examen Físico
Varias pistas esenciales de la historia de un paciente pueden señalar la razón subyacente de la deficiencia. Los antecedentes dietéticos, de drogas y de consumo de alcohol pueden indicar la causa. Embarazadas o en período de lactancia, pacientes con anemia hemolítica o ciertas condiciones dermatológicas exfoliativas pueden tener mayores requerimientos. Aquellos que toman ciertos medicamentos como metotrexato, fenitoína y trimetoprima pueden tener deficiencia de folato.
La mayoría de estos síntomas se superponen con los síntomas de la deficiencia de vitamina B-12, excepto las características neurológicas clásicas de la deficiencia de B12.
El examen físico puede revelar una lengua roja, carnosa y dolorosa. Pueden presentarse signos de anorexia y el examen neurológico puede revelar deterioro cognitivo, depresión y demencia.
- Diagnóstico Diferencial Esencial
Deficiencia de vitamina B12, enfermedad hepática alcohólica, hipotiroidismo y anemia aplásica.

EVALUACIÓN

Los pacientes evaluados por deficiencia de ácido fólico también deben ser evaluados por deficiencia de vitamina B12, ya que ambas causan anemia macrocítica.
Las pruebas de laboratorio iniciales deben incluir un hemograma completo (CBC) y un frotis periférico (PS). Las pruebas de laboratorio en caso de deficiencia de ácido fólico revelarían anemia, manifestándose como una disminución de los niveles de hemoglobina y hematocrito. El volumen corpuscular medio (MCV) aumentaría a un nivel superior a 100 compatible con un diagnóstico de anemia macrocítica. Además, una PS mostraría glóbulos rojos (RBC) macrocíticos y/o megaloblastos y neutrófilos hipersegmentados.
Solicitar niveles séricos de vitamina B12 y folato puede ayudar a diferenciar entre los dos.
Generalmente, los niveles de folato sérico <2 ng/ml se consideran deficientes, mientras que los niveles > 4 ng/ml se consideran normales. Los niveles límite entre 2 y 4 ng/ml justifican una mayor confirmación mediante la medición de los niveles de ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína. La deficiencia de folato se puede confirmar con niveles normales de B12 y MMA y niveles elevados de homocisteína, mientras que la deficiencia de vitamina B12 se puede confirmar con niveles elevados de MMA y homocisteína y niveles bajos de B12 [1]. Los niveles de folato en los glóbulos rojos son un índice muy útil de las reservas corporales y pueden ayudar a determinar la duración de la deficiencia.[5][6]. La evaluación de la médula ósea no es necesaria para evaluar la deficiencia de vitamina B12 o folato, pero si se realiza por otros motivos en pacientes con deficiencia de folato puede mostrar hipercelularidad con hiperplasia megaloblástica de células eritroides. Se pueden prevenir futuras deficiencias identificando y abordando la causa subyacente de la deficiencia de ácido fólico.

TRATAMIENTO/MANEJO

A todos los pacientes con deficiencia de folato se les debe ofrecer ácido fólico suplementario para corregir la deficiencia. Normalmente, el ácido fólico oral (de 1 a 5 mg al día) es suficiente para tratar la deficiencia de folato [1]. Se pueden utilizar formulaciones de ácido fólico intravenosas, subcutáneas o intramusculares en pacientes que no pueden tolerar los medicamentos orales. El ácido folínico (también llamado leucovorina), una forma reducida de folato, se usa principalmente para prevenir las toxicidades del metotrexato.
La duración del tratamiento depende de si persiste la causa de la deficiencia inicial. Los pacientes con malabsorción o síndromes de intestino corto normalmente pueden requerir un tratamiento a largo plazo.
En pacientes que tienen una deficiencia concomitante de vitamina B12, es imperativo reponer también la vitamina B12. El tratamiento con folato por sí solo no mejora los síntomas y signos neurológicos debidos a la deficiencia de B12, que, si no se trata, probablemente puede progresar y causar daño neurológico permanente [5].
Se debe animar a todos los pacientes a seguir una dieta rica en frutas y verduras.

PRONÓSTICO

El pronóstico es favorable con tratamiento y generalmente revierte la mayoría de las anomalías clínicas y bioquímicas observadas con la deficiencia de ácido fólico. Sin embargo, la falta de folato puede provocar anemia macrocítica. Además, la falta de folato eleva los niveles de homocisteína, que se asocia con la enfermedad aterosclerótica.
La falta de folato causa una serie de complicaciones relacionadas con el embarazo, que incluyen desprendimiento de placenta, aborto espontáneo, defectos del tubo neural y graves déficits del lenguaje en la descendencia.

COMPLICACIONES

La deficiencia de ácido fólico no tratada puede provocar anemia megaloblástica y pancitopenia. Además, puede provocar glositis, estomatitis angular y úlceras bucales [2]. También se sabe que la deficiencia de ácido fólico presenta manifestaciones neuropsiquiátricas, como depresión, irritabilidad, insomnio, deterioro cognitivo, fatiga y psicosis [3][4][5][6].

DISUASIÓN Y EDUCACIÓN DEL PACIENTE

Se debe alentar a los pacientes con deficiencia de ácido fólico a que consuman una dieta rica en frutas y verduras de hojas verdes. La suplementación con ácido fólico en una dosis de 1 mg al día suele ser suficiente para prevenir la deficiencia de ácido fólico en ciertas poblaciones de pacientes de alto riesgo (cirugía bariátrica, desnutrición, consumo crónico de alcohol, anemia hemolítica crónica y afecciones con alto recambio celular). Se recomienda encarecidamente que las mujeres en edad fértil coman alimentos ricos en folato y reciban al menos 0,4 mg por día de ácido fólico suplementario para prevenir complicaciones relacionadas con el embarazo y anomalías fetales, incluidos defectos del tubo neural [7]. No está indicada la suplementación rutinaria de ácido fólico excepto en las condiciones mencionadas anteriormente.

OTROS ASUNTOS

En la mayoría de los países occidentales se han implementado programas de enriquecimiento de alimentos y se ha demostrado que disminuyen la incidencia de la deficiencia de folato.
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), junto con la Organización para la Agricultura y la Alimentación (FAO), la ingesta de nutrientes recomendada (INR) de folato es de 400 mcg por día [8].
El exceso de ingesta de folato produce otra serie de problemas, especialmente en la población de edad avanzada. Históricamente se ha observado que los niveles más altos de folato empeoran la anemia y la cognición al tiempo que enmascaran los niveles bajos de vitamina B. También se sabe que la ingesta excesiva de folato tiene un papel dual controvertido y complejo en el cáncer colorrectal. Si bien algunos estudios han encontrado que el folato protege el riesgo de cáncer colorrectal, otros estudios han encontrado que la suplementación con folato es potencialmente promotora del cáncer [12][9].

MEJORAR LOS RESULTADOS DEL EQUIPO DE ATENCIÓN MÉDICA

La deficiencia de ácido fólico es una deficiencia nutricional fácilmente tratable, pero si no se trata, puede provocar múltiples complicaciones graves. La deficiencia de ácido fólico es un problema de salud pública y la educación del público es vital. Los médicos de todos los niveles deben alentar a los pacientes a consumir dietas ricas en frutas y verduras. El farmacéutico debe educar al paciente sobre el consumo de alimentos naturales en lugar de consumir suplementos; Cabe destacar que existe literatura que sugiere que el consumo excesivo de suplementos de folato puede provocar un mayor riesgo de cáncer. Es necesario indicar a los pacientes que se abstengan del alcohol.
En la mayoría de los casos, el asesoramiento dietético puede prevenir el desarrollo de una deficiencia y complementar el ácido fólico en personas de alto riesgo. Lo ideal es tratar la deficiencia de ácido fólico con un equipo interprofesional, que incluya médicos de atención primaria, internistas, obstetras, gastroenterólogos, dietistas, farmacéuticos y enfermeras. La atención se centra en la prevención del desarrollo de deficiencias. Los médicos de atención primaria, internistas, obstetras y enfermeras pueden identificar a los pacientes de alto riesgo, educarlos y tratar las consultas con un dietista y un farmacéutico. Las mujeres en edad fértil, los pacientes con síndromes de malabsorción o aquellos con resecciones intestinales tienen un mayor riesgo de desarrollar una deficiencia de ácido fólico y deben recibir suplementos de ácido fólico.
Finalmente, todos los médicos deben tener en cuenta que no educar a las mujeres embarazadas sobre la importancia del ácido fólico puede dar lugar a un litigio por negligencia médica si el bebé nace con un defecto del tubo neural. [10]
Los resultados son excelentes para la mayoría de los pacientes con deficiencia de ácido fólico si se corrige.

REFERENCES.

1. Green R, Datta Mitra A. Megaloblastic Anemias: Nutritional and Other Causes. Med Clin North Am. 2017 Mar;101(2):297-317.[Abstract]
   2. Attia AAA, Amer MAEM, Hassan M, Din SFG. Low serum folic acid can be a potential independent risk factor for erectile dysfunction: a prospective case-control study. Int Urol Nephrol. 2019 Feb;51(2):223-229.[Abstract]
   3. Lever EG, Elwes RD, Williams A, Reynolds EH. Subacute combined degeneration of the cord due to folate deficiency: response to methyl folate treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1986 Oct;49(10):1203-7. [Abstract]
   4. Green R, Miller JW. Folate deficiency beyond megaloblastic anemia: hyperhomocysteinemia and other manifestations of dysfunctional folate status. Semin Hematol. 1999 Jan;36(1):47-64. 
   5. Okada A, Koike H, Nakamura T, Watanabe H, Sobue G. Slowly progressive folate-deficiency myelopathy: report of a case. J Neurol Sci. 2014 Jan 15;336(1-2):273-5. [Abstract]
   6. Reynolds EH. The neurology of folic acid deficiency. Handb Clin Neurol. 2014;120:927-43. 
   7. Wilson RD, Genetics Committee. Wilson RD, Audibert F, Brock JA, Carroll J, Cartier L, Gagnon A, Johnson JA, Langlois S, Murphy-Kaulbeck L, Okun N, Pastuck M, Special Contributors. Deb-Rinker P, Dodds L, Leon JA, Lowel HL, Luo W, MacFarlane A, McMillan R, Moore A, Mundle W, O'Connor D, Ray J, Van den Hof M. Pre-conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies. J Obstet Gynaecol Can. 2015 Jun;37(6):534-52. [Abstract]
   8. Watson J, Lee M, Garcia-Casal MN. Consequences of Inadequate Intakes of Vitamin A, Vitamin B₁₂, Vitamin D, Calcium, Iron, and Folate in Older Persons. Curr Geriatr Rep. 2018;7(2):103-113. [Abstract]
   9. Mason JB, Tang SY. Folate status and colorectal cancer risk: A 2016 update. Mol Aspects Med. 2017 Feb;53:73-79. [Abstract]
   10. Oakley GP. Inertia on folic acid fortification: public health malpractice. Teratology. 2002 Jul;66(1):44-54.