Editoriales

Buenos Aires 01 de Octubre del 2021

DIABETES - FORMAS POCO COMUNES / DIABETES - RARE FORMS

 

Diabetes - Formas Poco Comunes

 

                                                                                             Yun-Ni LeeA, Mohammed SB Hud

                                                                                              Clinical Medicine 2021; Vol 21, 4

                                                                                                Resumen:  Dra. Marta Papponetti

 

INTRODUCCIÓN

En el Reino Unido, alrededor del 90% de las personas con diabetes tienen diabetes Tipo 2 (DT2), aproximadamente el 8% tiene diabetes Tipo 1 (DT1) y casi el 2% tienen otras formas de diabetes.

  • En general, la DT1 se presenta en pacientes jóvenes y delgados, con síntomas marcados de poliuria, polidipsia, pérdida de peso y cetoacidosis diabética (CAD).
     
  • La DT2 suele afectar a personas de más edad, con sobrepeso y, en general, son inicialmente tratados con medicamentos orales.
     
  • MODY: Cuando la presentación es atípica se deberían considerar otras formas de diabetes, por ejemplo, el inicio de la diabetes juvenil en la madurez (MODY, siglas en inglés) en una persona joven y delgada con hiperglucemia leve y una nutrida historia familiar de diabetes diagnosticada a temprana edad.
     
  • LADA: En adultos delgados de mediana edad con hiperglucemia se debería pensar en diabetes autoinmune (LADA, siglas en inglés). Si el paciente no es de raza blanca y tiene sobrepeso, se debe sospechar diabetes propensa a la CAD.


DIABETES DE LA MADUREZ EN JÓVENES

Inicio a temprana edad (generalmente <25 años), transmisión autosómica dominante, ausencia de marcadores autoinmunes, ausencia de resistencia a la insulina e independencia de la insulina.
Representa del 1% al 2% de los pacientes diagnosticados con diabetes y, en el Reino Unido, la prevalencia de MODY se estima en 108 casos/millón. Puede ser una subestimación significativa,  estas cifras no se consideran exactas hasta que se realicen estudios de cribado en la población general.
Las mutaciones más comunes son el factor nuclear 1 alfa de  hepatocitos (HNF1α; 52%), glucocinasa (GCK; 32%) y, HNF4α (10%).

# Gen del factor nuclear 1-alfa de hepatocitos
Anteriormente denominado MODY3, las mutaciones en el gen HNF1α en el cromosoma 3 están asociadas con un defecto progresivo en la secreción de insulina. Esas mutaciones también dan como resultado un umbral renal bajo para la glucosa y, por lo tanto, los portadores de estas mutaciones tienen glucosuria.
Las personas con MODY HNF-1 pueden desarrollar complicaciones micro y macrovasculares, como se observa en la DT1 y la DT2 , por otra parte, tienen mayor riesgo de mortalidad cardiovascular.
Son exquisitamente sensibles a las sulfonilureas, con las que, a menudo, mantienen un excelente control glucémico durante años, aunque algunos pacientes finalmente requieren terapia con insulina.

# Gen de la glucocinasa
Anteriormente llamado MODY2, el gen GCK se encuentra en el cromosoma 7. Esta mutación da como resultado un umbral más elevado para la glucosa estimulado por la secreción de insulina.
La secreción de insulina permanece regulada, la hiperglucemia suele ser leve y estable. Los pacientes son asintomáticos y la hiperglucemia se encuentra a menudo de forma incidental o durante el embarazo.
No se observan complicaciones microvasculares relacionadas con la diabetes.
No hay grandes estudios que evalúen los efectos macrovasculares a largo plazo., pero los portadores de la mutación GCK parecen tener perfiles de riesgo cardiovascular.
No se necesita tratamiento fuera del embarazo. Durante el embarazo, las mujeres son monitoreadas de cerca y, ocasionalmente, se utiliza insulina, pero si el feto es macrosómico, el pilar del tratamiento es el parto temprano.

# Gen del factor nuclear 4 alfa de hepatocitos
Anteriormente conocido como MODY1, el gen HNF4α se encuentra en el cromosoma 20 y se expresa tanto en el hígado como en las células ß pancreáticas. Su función es regular positivamente la actividad del HNF1α y, por lo tanto, se asocia de manera similar con una respuesta anómala de la secreción de insulina a la glucosa. A diferencia de HNF1α, los portadores de la mutación HNF4α tienen un umbral de glucosa renal normal.
A igual que HNF1α, los pacientes pueden desarrollar complicaciones micro y macrovasculares; y también son extremadamente sensibles a las sulfonilureas.

Los médicos deben sospechar MODY si los pacientes son jóvenes, tienen fuertes antecedentes familiares de diabetes diagnosticada a una edad temprana (<30 años), no tienen características que sugieran resistencia a la insulina y no son insulinodependientes.
Cuando existen sospechas clínicas, son útiles para ayudar al diagnóstico: perfil de autoanticuerpos negativo (autoanticuerpos citoplasmáticos de células de los islotes (ICA, por sus siglas en inglés), autoanticuerpos descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65), autoanticuerpos 2 asociados al insulinoma (IA2), autoanticuerpos transportadores de zinc-8 [ZnT8]) y niveles de péptido C suficientes, en comparación con la glucemias pareadas.
La Proteína C Reactiva de alta sensibilidad, que está bajo el control transcripcional de HNF1α, es menor en los pacientes con mutaciones de HNF1α. Dado su modesto costo y disponibilidad, se podría usar como un biomarcador para identificar aquellos con MODY HNF1α. También tiene importancia la relación creatinina/péptido C urinario, como una herramienta práctica para pacientes ambulatorios en quienes hay que diferenciar entre MODY HNF1α y MODY HNF4α y DT1 de más de 5 años de evolución.
Existe la posibilidad de establecer la probabilidad de MODY on line, lo cúal que puede ayudar a cuantificar la sospecha clínica de MODY (aplicación para establecer la probabilidad en: www.diabetesgenes.org)
En última instancia, el diagnóstico se realiza mediante pruebas genéticas. Los médicos deben derivar al diabetólogo o genetista clínico.

DIABETES AUTOINMUNE LATENTE EN ADULTOS

LADA es una condición heterogénea que comparte características de DT1 y DT2. Normalmente, se presenta como DT2 pero se asocia con la progresión a la terapia temprana con insulina.
Se debate si LADA es una entidad distinta o simplemente es parte del espectro de la DT1.
Los estudios sugieren que LADA representa del 2% al 12% de los casos que aparecen en la edad adulta.
En comparación con la DT2, las personas con LADA tienden a ser más jóvenes, más delgadas y con antecedentes personales o familiares de enfermedades autoinmunes.
Tiene una considerable heterogeneidad, a veces su fenotipo y características son indistinguibles de la DT1 o la DT2. Se creía que LADA es una presentación más insidiosa de la DT1 pero, a diferencia de la DT1 típica, no se presenta de forma aguda con CAD o como una emergencia diabética con requerimiento de insulina.
En general, se presenta a partir de los 30 años., independientemente de la insulina en el momento del diagnóstico. durante más de 6 meses, y presencia de autoanticuerpos positivos para la diabetes.
El análisis de pacientes inscritos en el ensayo UKPDS, no mostró diferencias significativas en los resultados cardiovasculares en comparación con los pacientes con DM2, después del ajuste por factores de confusión.
También se observó que los pacientes con LADA tenían mayor riesgo de complicaciones microvasculares en comparación con los pacientes con DT2, secundario a peor control glucémico. La optimización del control glucémico y la prevención secundaria de las complicaciones diabéticas deben ser un aspecto importante en el manejo de LADA.
La positividad para los autoanticuerpos es una característica de LADA, de los cuales, el anticuerpo GAD65 es el más sensible. Hasta un 90% de los pacientes con LADA tienen autoanticuerpos positivos.
La investigación de anticuerpo GAD65 es un buen aporte para la detección. Si  hay una fuerte sospecha de LADA en un paciente con GAD65 negativos, se deben analizar los autoanticuerpos de otra diabetes.
El péptido C, como marcador de la producción de insulina endógena, es una ayuda útil para el manejo. Con LADA, los pacientes tienden a presentar un nivel bajo pero aún detectable.
El tratamiento de LADA tiene dos aspectos esenciales:
- Preservar la capacidad de secreción de insulina, comenzando con insulina cuando sea apropiado
- Hacer prevención secundaria estándar de las complicaciones diabéticas.

Un consenso reciente de un panel internacional de expertos sugiere el uso del péptido C para guiar el manejo de LADA. Las sulfonilureas pueden acelerar la disminución de los niveles del péptido C, no se recomiendan para el tratamiento de LADA.
Los niveles del péptido C deben realizarse al mismo tiempo que la glucemia. Valores Normales de péptido C:  entre 13,30 mg/ml y 130 mg/ml.
  * Si los niveles del péptido C son superiores a 130mg/ml y <900 mg/ml, se recomienda un régimen de insulina múltiple y el paciente debe tratarse como DT1.
  * Si los niveles del péptido C están entre 900 mg/ml y 2.120 mg/ml, el paciente debe ser tratado como DT2, evitando el uso de sulfonilureas.
  * Si los niveles son > 2.120 mg/ml, se tratará como DT2 y las determinaciones se repetirán cuando se note un deterioro en el control de la glucosa.

Los niveles de péptido C deben repetirse cada 6 meses

DIABETES CON TENDENCIA A LA CETOSIS

La diabetes propensa a la cetosis se caracteriza por CAD en pacientes que no se ajustan a las características típicas de la DT1. Después del tratamiento inicial con insulina y mejoría del control glucémico, con frecuencia hay una mejoría marcada en la función de las células ß, lo que permite la interrupción de la terapia con insulina en unos pocos meses.
En estos pacientes, hay una reducción aguda de la secreción y la acción de la insulina, debido a la toxicidad de la glucosa sobre las células ß.
Se ve más comúnmente en personas de etnia no blanca, particularmente personas de raza negra o afrocaribeñas, con fuerte predominio masculino, fuertes antecedentes familiares, mayor edad e índice de masa corporal más elevado.
Existe un vínculo entre la deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa (una condición que es frecuente en hombres africanos occidentales) y diabetes propensa a la cetosis.
Es importante reconocer esta entidad clínica ya que la continuación de la terapia con insulina, innecesaria, podría causar mayor aumento de peso, hipoglucemia e impacto en la calidad de vida. El diagnóstico incorrecto de estos pacientes con DT2 podría descuidar la importancia de controlar las cetonas cuando están alteradas.

La CAD debe tratarse según los protocolos de CAD, todos los pacientes deben ser dados de alta con insulina. Tras el alta, el equipo de diabetes debe hacer un seguimiento de los pacientes, para reevaluar la función celular ß con mediciones del péptido C y evaluar la autoinmunidad. Deben tener un perfil de autoanticuerpos negativo.
Los niveles de péptido C son bajos en el momento de la CAD y aumentan en unas pocas semanas o meses. En la mayoría de los pacientes con suficiente péptido C respecto a su nivel de glucosa, la insulina se puede suspender de forma segura.
Pueden controlarse bien con dieta o metformina durante algunos años, pero pueden recaer con CAD. Los pacientes con péptido C insuficiente en la comparación con su nivel de glucosa apareado deberán continuar con terapia con insulina

CAUSAS SECUNDARIAS DE DIABETES

Hay causas secundarias a otras enfermedades. Aunque son mucho menos comunes, es importante reconocerlas y establecer la enfermedad primaria. Si hay DT2 de nueva aparición en personas mayores, con pérdida de peso marcada, anorexia, dolor abdominal o características de insuficiencia exocrina es necesario una evaluación más integral.
Cáncer de páncreas
Rara vez puede presentarse con hiperglucemia por la disfunción pancreática provocada por el cáncer. Con diagnostico  de cáncer de páncreas mediante TC,  si aparece una DT2 de reciente comienzo, en paciente de edad avanzada, con adelgazamiento marcado, anorexia, dolor abdominal debe pensarse en una situación relacionada con el cáncer.
Hemocromatosis
Puede presentarse con hiperglucemia debido al hierro depositado en el páncreas.
Debe haber una sospecha clínica si hay hiperpigmentación cutánea, artralgias, hipogonadismo o características de enfermedad hepática.
Las pruebas de laboratorio que pueden ser asociadas con la hemocromatosis son una función hepática anormal inexplicable, ferritina sérica elevada y saturaciones de transferrina  elevadas. El diagnóstico se confirmará mediante las pruebas de mutación del gen HFE.
El tratamiento de la diabetes en la hemocromatosis es similar al de la DT2 y, a veces, también puede ser mejorar con flebotomía.

CONCLUSIÓN

La diabetes es una afección común, afecta a gran proporción de personas que vemos en la práctica clínica.
El médico general esta familiarizado con las presentaciones DT2 y DT1, es importante considerar formas poco comunes de diabetes, si la presentación es atípica. Ante sospecha  consultar con el equipo especializado en etapa temprana para mejor manejo.


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INTRODUCTION

In the UK, about 90% of people with diabetes have Type 2 diabetes (T2D), about 8% have Type 1 diabetes (T1D) and almost 2% have other forms of diabetes.

- In general, DT1 presents in young, lean patients, with marked symptoms of polyuria, polydipsia, weight loss and diabetic ketoacidosis (DKA).

- DT2 usually affects older, overweight individuals and they are usually initially treated with oral medications.

- MODY: When the presentation is atypical, other forms of diabetes should be considered, e.g., maturity onset juvenile diabetes (MODY) in a young, lean person with mild hyperglycemia and a strong family history of diabetes diagnosed at an early age.

- LADA: In lean middle-aged adults with hyperglycemia, autoimmune diabetes (LADA) should be considered. If the patient is non-white and overweight, diabetes prone to DKA should be suspected.

DIABETES OF MATURITY IN YOUNG PEOPLE

Early onset (usually <25 years), autosomal dominant transmission, absence of autoimmune markers, absence of insulin resistance and insulin independence.
It accounts for 1% to 2% of patients diagnosed with diabetes and, in the UK, the prevalence of MODY is estimated at 108 cases/million. This may be a significant underestimate; these figures are not considered accurate until screening studies are conducted in the general population.
The most common mutations are hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1α; 52%), glucokinase (GCK; 32%) and, HNF4α (10%).

# Hepatocyte nuclear factor 1-alpha gene.
Formerly called MODY3, mutations in the HNF1α gene on chromosome 3 are associated with a progressive defect in insulin secretion. These mutations also result in a low renal threshold for glucose and, therefore, carriers of these mutations have glycosuria.
Individuals with MODY HNF-1 can develop microvascular and macrovascular complications, as seen in TD1 and TD2 , moreover, they are at increased risk of cardiovascular mortality.
They are exquisitely sensitive to sulfonylureas, with which they often maintain excellent glycemic control for years, although some patients eventually require insulin therapy.

# Glucokinase gene
Formerly called MODY2, the GCK gene is located on chromosome 7. This mutation results in a higher threshold for glucose stimulated insulin secretion.

Insulin secretion remains regulated, hyperglycemia is usually mild and stable. Patients are asymptomatic and hyperglycemia is often found incidentally or during pregnancy. No diabetes-related microvascular complications are observed.
There are no large studies evaluating long-term macrovascular effects. but GCK mutation carriers appear to have cardiovascular risk profiles.
No treatment is needed outside of pregnancy. During pregnancy, women are closely monitored and occasionally insulin is used, but if the fetus is macrosomic, the mainstay of treatment is early delivery.

# Hepatocyte nuclear factor 4 alpha gene
Formerly known as MODY1, the HNF4α gene is located on chromosome 20 and is expressed in both liver and pancreatic ß-cells. Its function is to positively regulate HNF1α activity and is therefore similarly associated with an abnormal insulin secretory response to glucose. Unlike HNF1α, carriers of the HNF4α mutation have a normal renal glucose threshold.
Like HNF1α, patients can develop microvascular and macrovascular complications; and they are also extremely sensitive to sulfonylureas.

Physicians should suspect MODY if patients are young, have a strong family history of diabetes diagnosed at a young age (<30 years), have no features suggestive of insulin resistance, and are not insulin dependent.
When clinical suspicion exists, negative autoantibody profile (islet cell cytoplasmic autoantibodies (ICA), glutamic acid decarboxylase autoantibodies (GAD65), insulinoma-associated autoantibodies 2 (IA2), zinc-8 transporter autoantibodies [ZnT8]) and sufficient C-peptide levels compared to paired glycemias are useful to aid in diagnosis.
High-sensitivity C-Reactive Protein, which is under the transcriptional control of HNF1α, is lower in patients with HNF1α mutations. Given its modest cost and availability, it could be used as a biomarker to identify those with MODY HNF1α. Also of importance is the urinary creatinine/Urinary C-peptide ratio, as a practical tool for ambulatory patients in whom it is necessary to differentiate between MODY HNF1α and MODY HNF4α and DT1 of more than 5 years of evolution.
There is the possibility to establish the probability of MODY on line, which can help to quantify the clinical suspicion of MODY (application to establish the probability at: www.diabetesgenes.org).
Ultimately, the diagnosis is made by genetic testing. Physicians should refer to a diabetologist or clinical geneticist.

LATENT AUTOIMMUNE DIABETES IN ADULTS

LADA is a heterogeneous condition that shares features of both DT1 and DT2. It usually presents as DT2 but is associated with progression to early insulin therapy.
Whether LADA is a distinct entity or simply part of the DT1 spectrum is debated.
Studies suggest that LADA accounts for 2% to 12% of cases appearing in adulthood. Compared to TD2, people with LADA tend to be younger, thinner, and with a personal or family history of autoimmune disease.
It has considerable heterogeneity, sometimes its phenotype and features are indistinguishable from TD1 or TD2. LADA was thought to be a more insidious presentation of DT1 but, unlike typical DT1, it does not present acutely with DKA or as a diabetic emergency with insulin requirement.
It generally presents at age 30 years or older. regardless of insulin at the time of diagnosis. for more than 6 months, and presence of positive autoantibodies for diabetes.
Analysis of patients enrolled in the UKPDS trial, showed no significant differences in cardiovascular outcomes compared to patients with DM2, after adjustment for confounding factors.
It was also observed that patients with LADA were at higher risk of microvascular complications compared to patients with DT2, secondary to worse glycemic control. Optimization of glycemic control and secondary prevention of diabetic complications should be an important aspect in the management of LADA.
Positivity for autoantibodies is a feature of LADA, of which the GAD65 antibody is the most sensitive. Up to 90% of patients with LADA have positive autoantibodies.
Investigation of GAD65 antibody is a good screening aid. If there is a strong suspicion of LADA in a GAD65-negative patient, autoantibodies from other diabetes should be tested.
C-peptide, as a marker of endogenous insulin production, is a useful management aid. With LADA, patients tend to have a low but still detectable level.
Treatment of LADA has two essential aspects:

- Preserving insulin secretory capacity, starting insulin when appropriate.
- Make standard secondary prevention of diabetic complications.

A recent consensus of an international panel of experts suggests the use of C-peptide to guide the management of LADA. Sulfonylureas may accelerate the decline in C-peptide levels; they are not recommended for the treatment of LADA.
C-peptide levels should be performed at the same time as blood glucose. Normal C-peptide values: between 13.30 mg/ml and 130 mg/ml.

 * If C-peptide levels are above 130mg/ml and <900 mg/ml, a multiple insulin regimen is recommended and the patient should be treated as DT1.
* If C-peptide levels are between 900 mg/ml and 2,120 mg/ml, the patient should be treated as DT2, avoiding the use of sulfonylureas.
* If levels are > 2,120 mg/ml, the patient should be treated as DT2 and determinations should be repeated when deterioration in glucose control is noted.

C-peptide levels should be repeated every 6 months.

KETOSIS-PRONE DIABETES

Ketosis-prone diabetes is characterized by DKA in patients who do not fit the typical features of TD1. After initial treatment with insulin and improvement of glycemic control, there is often a marked improvement in ß-cell function, allowing discontinuation of insulin therapy within a few months.
In these patients, there is an acute reduction in insulin secretion and action, due to glucose toxicity on ß-cells.
It is more commonly seen in people of non-white ethnicity, particularly black or Afro-Caribbean people, with strong male predominance, strong family history, older age and higher body mass index.
There is a link between glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency (a condition that is common in West African men) and ketosis-prone diabetes.
It is important to recognize this clinical entity as continuation of unnecessary insulin therapy could cause further weight gain, hypoglycemia and impact on quality of life. Misdiagnosis of these patients with DT2 may neglect the importance of controlling ketones when they are altered.
DKA should be treated according to DKA protocols, all patients should be discharged on insulin. After discharge, patients should be followed up by the diabetes team, to reassess ß-cell function with C-peptide measurements and assess autoimmunity. They should have a negative autoantibody profile.
C-peptide levels are low at the time of DKA and increase over a few weeks to months. In most patients with sufficient C-peptide relative to their glucose level, insulin can be safely discontinued.
They may be well controlled with diet or metformin for a few years, but may relapse with DKA. Patients with insufficient C-peptide compared to their paired glucose level should continue insulin therapy.

SECONDARY CAUSES OF DIABETES

There are secondary causes of other diseases. Although they are much less common, it is important to recognize them and establish the primary disease. If there is new onset DT2 in older people, with marked weight loss, anorexia, abdominal pain or features of exocrine insufficiency a more comprehensive evaluation is necessary.

# Pancreatic cancer
Rarely may present with hyperglycemia due to pancreatic dysfunction caused by the cancer. With a diagnosis of pancreatic cancer by CT scan, if DT2 of recent onset appears in an elderly patient, with marked weight loss, anorexia, abdominal pain, a cancer-related situation should be considered.
# Hemochromatosis
May present with hyperglycemia due to iron deposited in the pancreas.
There should be clinical suspicion if there is skin hyperpigmentation, arthralgias, hypogonadism or features of liver disease.
Laboratory tests that may be associated with hemochromatosis are unexplained abnormal liver function, elevated serum ferritin and elevated transferrin saturations. The diagnosis will be confirmed by HFE gene mutation testing.
Treatment of diabetes in hemochromatosis is similar to that of DT2 and can sometimes also be improved with phlebotomy.

CONCLUSION

Diabetes is a common condition, affecting a large proportion of people we see in clinical practice.
The general practitioner is familiar with the DT2 and DT1 presentations, it is important to consider uncommon forms of diabetes, if the presentation is atypical. If there is suspicion, consult with the specialized team at an early stage for better management.

CLASIFICACION ETIOLOGICA DE DIABETES MELLITUS

 

Diabetes gestacional

 

Defectos genéticos de la función de las célula ß

Diabetes neonatal transitoria
Diabetes neonatal permanente
Mutaciones del ADN mitocondrial

Defectos genéticos de la acción de la insulina

Resistencia a la insulina tipo A
Leprechaunismo
Síndrome de Rabson-Mendenhall
Diabetes lipoatrófica

Enfermedad del páncreas exocrino

Pancreatitis
Trauma/pancreatectomía
Neoplasia
Fibrosis quística
Hemocromatosis
Pancreatopatía fibrocalculosa

Endocrinopatías

Acromegalia
Síndrome de Cushing
Glucagonoma
Feocromocitoma
Hipertiroidismo
Somatostatinoma

Inducida por fármacos

Pentamidina
Ácido nicotínico
Glucocorticoides
Hormona tiroidea
Diazóxido
Agonistas beta-adrenérgicos
Tiazidas
Interferón gamma
Inmunoterapia, etc.

Infecciones

Rubeola congénita
Cytomegalovirus

Formas  de diabetes mediada por la inmunidad

Anticuerpos antirreceptor de insulina

Síndromes genéticos asociados con la diabetes

Síndrome de Down
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Turner
Síndrome de Wolfram
Ataxia de Friedreich
Corea de Huntington
Síndrome de Laurence-Moon-Biedl
Distrofia miotónica
Porfiria
Síndrome de Prader-Willi

 

 

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