Miscelaneas

Buenos Aires 01 de Octubre del 2021

Heart Damage from Mechanical Stress / Daño cardíaco por estrés mecánico

 

Heart Damage from Mechanical Stress

 

                                              Kakeru Shimoda, Akiyuki Nishimura, Caroline Sunggip et al.
                                                                               National Institutes of Natural Sciences in Japan

                                                                   
                                                                       Nature Scienfific Reports – Aug. 2020

                                                                              Resumido por: Jasper Cantrell

 

Heart failure is a traumatic event that can have long-lasting consequences. Often, after an adverse cardiac event, the heart gets damaged, and the repair process isn’t always straightforward.

Cardiac remodeling is characterized by structural and morphological changes of the heart, including hypertrophy and fibrosis, and is a major clinical outcome of heart failure after cardiac injury. Structural remodeling is thought to be a plasticity process of the heart to overcome hemodynamic overload, but cardiac resistance (i.e., robustness) to mechanical stress may be reduced by additional environmental factors, such as physical and chemical stresses3.

When it comes to the heart, any change is a big one. Some think that gaining muscle in the heart might make it stronger, but it actually makes it harder for it to beat. After a heart attack and other such events, the repair process can often leave extra muscle or other tissue. Protecting the heart from these changes is a critical area of research, A new study investigated the role of a protein P2Y6R and how it could be targeted to protect the heart from muscle gain after mechanical stress damage.

P2Y6R is a purinergic receptor, a protein found at relatively high levels in the heart compared to the rest of the body. This family of receptors has a role in cardiac muscle growth and cardiac fibrosis. The team already know that its activation could suppress cardiac remodeling under pressure overload. They now hypothesized: if P2Y6R deficiency might suppress the negative cardiac muscle growth seen after mechanical stress. They began simply by knocking out P2Y6R expression in a cell assay and examined what happened after simulating pressure overload. Cell damage and hypertrophy were significantly reduced in P2Y6R deficient group. With this positive data, they moved into a mouse model.
The team intended to examine how P2Y6R deficiency affected mice in simulated heart failure in the mouse model. Unfortunately, many P2Y6R deficient mice quickly died after heart failure simulation. Surviving P2Y6R deficient mice did show suppressed cardiac hypertrophy, however, consistent with previous experiments showing protective effects. This study showed two very different results. In mice, P2Y6R deficiency had a high death rate, even though those that survived saw the expected results. However, cell assays showed no adverse effects. It could have been several issues, ranging from the method of inducing the P2Y6R deficiency to the mode of P2Y6R activation.
In vivo experiments can often go wrong, as one change can easily lead to a huge effect.

Conclusion:  although P2Y6R in cardiomyocytes definitely plays a key role in mechanical stress-induced cardiac remodeling, our results provide solid evidence that systemic inhibition of P2Y6R fails to prevent heart failure after pressure overload in mice.


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La insuficiencia cardíaca es un acontecimiento traumático que puede tener consecuencias duraderas. A menudo, tras un acontecimiento cardíaco adverso, el corazón resulta dañado y el proceso de reparación no siempre es sencillo.

El remodelado cardíaco se caracteriza por cambios estructurales y morfológicos del corazón, como la hipertrofia y la fibrosis, es una de las principales consecuencias clínicas de la insuficiencia cardíaca tras una lesión cardíaca. Se cree que el remodelado estructural es un proceso de plasticidad del corazón para superar la sobrecarga hemodinámica, pero la resistencia cardíaca (es decir, la robustez) al estrés mecánico puede verse reducida por factores ambientales adicionales, como el estrés físico y químico.

Cuando se trata del corazón, cualquier cambio es grande. Algunos piensan que ganar músculo en el corazón puede hacerlo más fuerte, pero en realidad hace que le cueste más latir. Después de un ataque al corazón y otros sucesos de este tipo, el proceso de reparación puede dejar a menudo músculo u otro tejido extra. Proteger el corazón de estos cambios es un área crítica de investigación,
Un nuevo estudio investigó el papel de una proteína P2Y6R y cómo podría ser dirigida para proteger el corazón de la ganancia de músculo después de un daño por estrés mecánico.

El P2Y6R es un receptor purinérgico, una proteína que se encuentra en niveles relativamente altos en el corazón en comparación con el resto del cuerpo. Esta familia de receptores interviene en el crecimiento del músculo cardíaco y la fibrosis cardíaca. El equipo ya sabía que su activación podía suprimir el remodelado cardíaco bajo sobrecarga de presión. Ahora plantearon la hipótesis:  si la deficiencia de P2Y6R podría suprimir el crecimiento negativo del músculo cardíaco observado tras el estrés mecánico. Comenzaron simplemente eliminando la expresión de P2Y6R en un ensayo celular y examinaron lo que sucedía tras simular una sobrecarga de presión. El daño celular y la hipertrofia se redujeron significativamente en el grupo con deficiencia de P2Y6R. Con estos datos positivos, pasaron a un modelo de ratón.

El equipo pretendía examinar cómo la deficiencia de P2Y6R afectaba a los ratones en la insuficiencia cardíaca simulada en el modelo de ratón. Por desgracia, muchos ratones con deficiencia de P2Y6R murieron rápidamente tras la simulación de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, los ratones deficientes en P2Y6R que sobrevivieron mostraron una hipertrofia cardíaca suprimida, lo que concuerda con experimentos anteriores que mostraban efectos protectores.
Este estudio mostró dos resultados muy diferentes. En los ratones, la deficiencia de P2Y6R tuvo una alta tasa de mortalidad, aunque los que sobrevivieron vieron los resultados esperados. Sin embargo, los ensayos con células no mostraron efectos adversos. Pudo tratarse de varias cuestiones, desde el método de inducción de la deficiencia de P2Y6R hasta el modo de activación de P2Y6R.
Los experimentos in vivo pueden salir mal a menudo, ya que un solo cambio puede provocar fácilmente un efecto enorme.

Conclusión: aunque el P2Y6R en los cardiomiocitos desempeña sin duda un papel clave en el remodelado cardíaco inducido por el estrés mecánico, nuestros resultados aportan pruebas sólidas de que la inhibición sistémica del P2Y6R no logra prevenir la insuficiencia cardíaca tras la sobrecarga de presión en ratones.