Buenos Aires 01 de Octubre del 2021

Chronic Meningitis / Meningitis Crónica


Chronic Meningitis


                                                                                                 Allen J. Aksamit, M.D

                                                                                 N Engl J Med 2021;385:930-6. - Review Article


In his 1987 editorial in the Journal, in which he commented on an article about serologic testing of cerebrospinal fluid (CSF) in the diagnosis of meningeal sporotrichosis, Dr. Morton Swartz suggested that there are “many causes to consider” when clinicians are confronted with the problem of chronic meningitis.1
Since that time, the list of causes of chronic meningitis, as well as diagnostic tests and treatments, has expanded, making evaluation and treatment even more complex. The generally accepted definition of chronic meningitis is inflammation of the meninges, with signs and symptoms persisting for at least 4 weeks without alleviation.2 New pathogens have been added to the list of infectious causes of chronic meningitis, and molecular analysis now provides the means to detect them.3 Next[1]generation sequencing allows pathogens to be identified without the bias of a predetermined result.4 In addition, as a result of long-term immunosuppressive therapy, opportunistic infections such as cryptococcal meningitis (accounting for 3400 hospitalizations annually in the United States)5 have become about as common as bacterial meningitis (accounting for 3600 cases per year).6
This brief review references previous knowledge of chronic meningitis and introduces current approaches to the disorder. It considers entities involving the leptomeninges or pachymeninges but not the brain parenchyma, since inflammation in the brain parenchyma would properly be called encephalitis. However, many inflammatory diseases affect the meninges and parenchyma simultaneously (meningoencephalitis)


Symptoms of chronic meningitis include headache, lethargy, mental status changes, and fever. The headache is typically constant but nonspecific in location, quality, and temporal pattern. Progressively worsening headache, especially with mental clouding, and fever should prompt consideration of lumbar puncture to detect the inflammatory formula in CSF that characterizes chronic meningitis.
Cranial-nerve dysfunction such as hearing loss or diplopia can also point to chronic meningitis, since these nerves are affected in their course through the subarachnoid space.
Cognitive changes occur in approximately 40% of patients with chronic meningitis,7 with the incidence varying according to the cause. In some cases, cognitive change is the sole presenting  feature, which makes chronic meningitis part of the differential diagnosis in patients with rapidly progressive dementia, particularly those with a history of immunosuppression.
Nuchal rigidity occurs less commonly in chronic meningitis than in acute or subacute meningitis and occurs even less commonly with noninfectious causes than with infectious causes. For example, in a review of neurosarcoidosis, 65 of 83 patients had chronic meningitis, none with signs of meningeal irritation and nuchal rigidity.8  Inflammatory leptomeningeal changes may cause hydrocephalus and elevated intracranial pressure, particularly in cryptococcal meningitis.
Seizures or stroke like episodes can occur as a result of infectious or inflammatory cerebral vasculitis.
The inflammatory process may affect the cranial nerves and nerve roots in the subarachnoid space and can cause cranial neuropathies or radiculopathies


Inflammatory, Neoplastic, Chemical, and Other Noninfectious Causes Chronic meningitis is broadly characterized as infectious or noninfectious.
Geographic region of residence, travel, immune status, and underlying illnesses are the initial building blocks for the differential diagnosis. Systematic examination of the lungs, skin, liver, spleen, joints, eyes, and lymph nodes provides information regarding inflammatory and granulomatous diseases that often underlie chronic meningitis. For example, uveitis suggests sarcoidosis, lymphoma, Behçet’s disease, or the rare category of idiopathic “uveo-meningeal syndromes.”9 Rheumatoid arthritis and sarcoidosis can cause inflammatory reactions in the meninges, but they also confer a predisposition to meningitis with opportunistic infections. Tumors or cysts in the neuraxis can induce chemical meningitis by leak[1]ing chemical contents into the CSF, as occurs with dermoid cysts or craniopharyngiomas. Parameningeal infections and inflammatory re[1]actions of varied sources cause a sterile inflammatory response in the CSF and are manifested as chronic meningitis. Many cases previously thought to be idiopathic pachymeningitis are now understood to be due to IgG4 disease or rheumatoid arthritis involving the meninges.10

Infectious Causes

As a predicate to diagnosis, it is helpful to be acquainted with infectious organisms that are endemic in the patient’s geographic region and are capable of causing chronic meningitis. In areas where tuberculosis is endemic, empirical antituberculosis treatment is often initiated before the diagnostic evaluation of meningitis has been completed. Coccidioidomycosis is endemic  in the southwestern United States, and histoplasmosis and blastomycosis  are endemic in the upper Midwest and the Ohio and Mississippi River valleys. Cryptococcus gattii, which has appeared on the Pacific Coast, can cause chronic meningitis in nonimmunosuppressed patients.11 In the northeastern United States and the upper Midwest, Lyme disease is a diagnostic consideration in cases of chronic meningitis. Cryptococcal meningitis is currently the most common cause of chronic meningitis in immunocompromised persons and persons with human immunodeficiency virus (HIV) infection. Patients with agammaglobulinemia and those receiving B-cell–depleting immunotherapy are susceptible to chronic enteroviral meningitis. Contaminated glucocorticoids used for epidural injection caused an outbreak of chronic fungal meningitis in 2012 in the United States.12,13 Consulting local public health departments can be useful in understanding unexplained outbreaks of chronic  meningitis. Patients with a history of neurosurgical treatment, placement of a ventriculo peritoneal shunt, otic surgery, or diabetes are predisposed to both bacterial and fungal causes of chronic meningitis. A comprehensive list of all the causes would be too long to enumerate here.


Advances in imaging of the head have allowed for the detection of leptomeningitis (affecting the pia, arachnoid, and CSF-filled subarachnoid space) and pachymeningitis (affecting the dura mater) and for the distinction between the two.14 Cranial and spinal imaging is also necessary to identify focal and parameningeal infections that cause a sterile chronic meningeal reaction.
A computed tomographic (CT) scan of the head can be used to rule out a mass that may be causing a sterile meningitis. It can also be used for the detection of hydrocephalus and mass effect before lumbar puncture is performed, and although CT imaging performed for this purpose may show enhancement of the meninges and provide reassurance regarding the safety of lumbar puncture, it is not helpful in establishing the cause of chronic meningitis.
Magnetic resonance imaging (MRI) of the head with contrast material may be normal in chronic meningitis or may show hyperintensity in the cerebral sulci and basal cisterns on T2-weighted, fluid-attenuated inversion recovery imaging. After the administration of contrast material, imaging frequently shows abnormally enhancing basilar subarachnoid spaces and leptomeningeal membranes (Fig. 1). Hyperintensity in the cerebral sulci may be seen on diffusion-weighted imaging but is nonspecific for infectious meningitis. Enhancement in the dura reflects pachymeningitis and directs attention to infections that involve the dura, such as granulomatous disorders and IgG4 pachymeningitis.14 Smooth and diffuse enhancement of the dural membranes, without leptomeningeal enhancement, may indicate intracranial hypotension due to spontaneous CSF leak or may have been induced by a recent lumbar puncture and is sometimes confused with the imaging features of chronic meningitis.15,16 Neuroimaging with MRI of the head is also used for selecting a site for brain biopsy, if needed for the diagnosis of chronic meningitis.


The CSF cell count is elevated, almost by definition, in chronic meningitis, but there are exceptions in persons with severe immunosuppression or in some forms of neoplastic meningitis.17,18 There is generally a lymphocyte-predominant pleocytosis because of the chronic nature of the disorder. However, tuberculous meningitis and some other infections, including nocardia, brucella, and fungal infections, may be characterized by persistent neutrophilic meningitis, and that CSF pattern is a hint to their presence.19 Chronic neutrophilic meningitis has also been described in autoimmune disorders such as Still’s disease20 and in cases without an identified cause. Eosinophils may indicate parasitic or coccidioidal meningitis. The CSF protein concentration is nearly always elevated, but this finding is nonspecific. Hypoglycorrhachia commonly accompanies infectious (and some noninfectious) causes of chronic meningitis, including sarcoidosis and meningeal metastases, but the CSF glucose concentration may be normal with other causes.
High-volume CSF sampling (10 to 20 ml per sample) may increase diagnostic sensitivity for tuberculous and fungal meningitis. Blood and CSF serologic tests (e.g., the Lyme disease antibody index)21 and positron-emission tomography for occult systemic disorders may provide useful information in otherwise obscure cases. A mycobacterial polymerase-chain-reaction (PCR) assay of CSF for tuberculosis has an esti[1]mated sensitivity of close to 95% with the use of newer techniques.22 The absence of a blood interferon-γ reaction against mycobacterial antigens does not rule out tuberculosis as a cause of meningitis. Three spinal taps over a period of several days for difficult-to-culture organisms (fungi and Mycobacterium tuberculosis) are usually sufficient to rule out these diagnoses. A β-D-glucan assay of CSF may be a useful adjunct for identifying fungal infections from candida or exserohilum in patients with negative cultures or negative specific antigen tests.23,24 Galactomannan testing in the CSF has been positive in some cases of aspergillus meningitis.25 For situations in which clinical decisions about initiating or continuing antibiotic therapy will be affected, PCR for the bacterial 16S ribosomal RNA (rRNA) gene can be performed in some laboratories.26 Sequencing from an amplified product may iden[1]tify the organism.27 Likewise, if a fungal infection is considered likely, PCR testing for 18S rRNA can be performed in some laboratories.28 Two large-volume taps for cytologic studies are typically considered sufficient to detect neo[1]plastic meningitis.29 A detailed evaluation of HIV status and further evaluation of the immune state may be warranted when an opportunistic pathogen is identified as the cause of meningitis. Defects in cell-mediated immunity and immunoglobulin deficiencies are associated with infectious chronic meningitis. Quantitation of B cells and T cells, with analysis of subsets, and immunoglobulin subset quantitation may help to guide decisions regarding the choice and du[1]ration of treatment.


Many U.S. laboratories now use a commercially available, multiple-organism PCR test of CSF for the diagnosis of acute meningitis and encephalitis.30 However, these techniques are considered to be less useful for chronic meningitis. Chronic enteroviral meningoencephalitis may be the exception, since it is difficult to identify without this testing. Although these CSF panels test for cryptococcus (C. neoformans and C. gattii), their sensitivity is 52%,31 as compared with a sensitivity of 90 to 95% with a stand-alone test for cryptococcal antigen.32 Newer methods of microbiologic diagnosis using metagenomic or next-generation sequencing do not limit identification to specific organisms; rather, they provide sequencing informa[1]tion for any bacterial, fungal, or viral nucleic acid in the CSF.33 The sensitivity and specificity of next-generation sequencing in the evaluation of chronic meningitis are still being determined; a study involving seven patients with puzzling cases of chronic meningitis identified Taenia solium, HIV, cryptococcus, aspergillus, histoplas[1]ma, and candida, although no conclusion can be drawn about the diagnostic sensitivity of this technique in a broader population of patients with chronic meningitis.4 A study of metagenomic sequencing in CSF specimens obtained at the Mayo Clinic from 53 patients in whom there was uncertainty about the diagnosis and 27 ex[1]ternally referred specimens over a 2-year period, the rate of diagnostic detection of an organism was only 15%, and more than half the detected infections were considered to be inconsistent with the clinical presentation.34 The technology requires complex computational abilities and, although expensive, is potentially cheaper than imaging and brain biopsy. Even though the ob[1]stacles to the use of next-generation sequencing are not insurmountable, it cannot yet be recom[1]mended for routine initial use in evaluating chronic meningitis


In a patient with chronic meningitis, progressive neurologic decline, and inconclusive systemic and CSF evaluations, brain and meningeal biopsy may be considered to establish the diagnosis. There is little information about the yield of brain biopsy in a range of patients with chronic meningitis. In a 1994 retrospective, single-center study involving 37 patients who had undergone extensive evaluations short of biopsy, half of whom had abnormalities of the leptomeninges on MRI, biopsy specimens from non enhancing brain or meningeal regions provided a diagnosis in only 9% of the patients.35 However, a diagno[1]sis was obtained in 80% of the patients with biopsy of an enhancing region. A second biopsy was diagnostic in three of four cases. Even in non diagnostic cases, a generic pathological change can offer guidance regarding empirical therapy. Granulomatous characteristics, rather than a vasculitic abnormality, might point toward a trial of drugs for neurosarcoid rather than vasculitis treatment. Necrotizing granuloma might prompt a trial of antituberculosis or antifungal therapy, depending on the clinical circumstances. Chronic meningitis eludes diagnosis, despite exhaustive testing, in a large but uncertain proportion of patients.


If no diagnosis has been established after non[1]invasive testing or even after brain biopsy, the choice of empirical treatment is generally anti tuberculosis therapy, antifungal therapy, or glucocorticoids. Empirical antibiotic therapy is not recommended unless a history of exposure or other information suggests the presence of a responsive organism. In regions where tuberculosis is prevalent, empirical anti tuberculosis therapy is considered reasonable if cryptococcal meningitis has been ruled out. Anti tuberculosis therapy is not recommended empirically in every such case; sometimes a trial of glucocorticoids is initiated when there is greater suspicion about neurosarcoidosis than about tuberculosis. Even in a 1987 study in the United States, involving 83 patients with chronic meningitis, 40% were ultimately found to have tuberculous meningitis.36 Concurrent glucocorticoid therapy is recommended for tuberculous meningitis in some instances, but if tuberculosis cannot be identified, glucocorticoids may be disadvantageous because they obscure the reduction in the CSF cellular response to empirical anti tuberculosis therapy. In regions where tuberculosis is uncommon, treatment with glucocorticoids alone, with follow-up clinical assessment and imaging in 4 to 8 weeks, is a reasonable approach to cases of chronic meningitis for which no diagnosis can be established despite extensive evaluation.37


No general statement about prognosis is possible, given the variety of disorders that cause chronic meningitis. In the future, improved and more widely available PCR tests, such as those that are available for tuberculosis22  and next[1]generation sequencing3 may reveal more infectious meningeal disorders. New auto antibodies against neuronal antigens may point to autoimmune disorders, as has occurred with meningo encephalitis and anti–glial fibrillary acidic protein astrocytopathy.38 Few studies have followed patients longitudinally to assess the outcome of chronic meningitis. In a study reported in 1994, before the ad[1]vent of PCR and next-generation sequencing, 49 patients with chronic meningitis, in whom the diagnosis could not be established, were followed for a mean of 50 months.7 The diagnosis was eventually established in 10 of the patients (8 had neoplastic meningitis, and 2 had histoplasma meningitis), and 33 of the remaining 39 patients had good outcomes despite prolonged illness. Two patients died without receiving a diagnosis. Empirical anti tuberculosis therapy, administered mainly in patients from the upper midwestern United States, did not appear to alter the course of illness. Our impression was that glucocorticoid therapy relieved symptoms.


Chronic meningitis is a challenging diagnostic entity that differs from acute meningitis with respect to causes and diagnostic process and is associated with many potential underlying infectious and noninfectious inflammatory disorders. Treatment requires diligent and persistent follow[1]up.
As new-generation sequencing and other techniques are applied judiciously, higher rates of diagnosis may be attained.



En una editorial de 1987 en el Journal, en el que comentaba un artículo sobre las pruebas serológicas del líquido cefalorraquídeo (LCR) en el diagnóstico de la esporotricosis meníngea, el Dr. Morton Swartz sugería que hay "muchas causas que considerar" cuando los clínicos se enfrentan al problema de la meningitis crónica.1
Desde entonces, la lista de causas de la meningitis crónica, así como las pruebas diagnósticas y los tratamientos, se han ampliado, haciendo que la evaluación y el tratamiento sean aún más complejos. La definición generalmente aceptada de meningitis crónica es la inflamación de las meninges, con signos y síntomas que persisten durante al menos 4 semanas sin alivio.2 Se han añadido nuevos patógenos a la lista de causas infecciosas de la meningitis crónica, y el análisis molecular proporciona ahora los medios para detectarlos.3 La secuenciación de próxima[1]generación permite identificar los patógenos sin el sesgo de un resultado predeterminado.4 Además, como resultado de la terapia inmunosupresora a largo plazo, las infecciones oportunistas como la meningitis criptocócica (que representa 3400 hospitalizaciones anuales en los Estados Unidos)5 se han vuelto tan comunes como la meningitis bacteriana (que representa 3600 casos por año).6
Esta breve revisión hace referencia a los conocimientos previos sobre la meningitis crónica y presenta los enfoques actuales del trastorno. Se consideran las entidades que afectan a las leptomeninges o paquimeninges, pero no al parénquima cerebral, ya que la inflamación en el parénquima cerebral se denominaría propiamente encefalitis. Sin embargo, muchas enfermedades inflamatorias afectan simultáneamente a las meninges y al parénquima (meningoencefalitis)


Los síntomas de la meningitis crónica incluyen dolor de cabeza, letargo, cambios en el estado mental y fiebre. La cefalea suele ser constante pero inespecífica en cuanto a su localización, calidad y patrón temporal. El empeoramiento progresivo de la cefalea, especialmente con nubosidad mental, y la fiebre deben hacer que se considere la punción lumbar para detectar la fórmula inflamatoria en el LCR que caracteriza a la meningitis crónica.
La disfunción de los nervios craneales, como la pérdida de audición o la diplopía, también puede apuntar a una meningitis crónica, ya que estos nervios se ven afectados en su recorrido por el espacio subaracnoideo.
Los cambios cognitivos se producen en aproximadamente el 40% de los pacientes con meningitis crónica,7 con una incidencia que varía según la causa. En algunos casos, el cambio cognitivo es la única característica que se presenta, lo que hace que la meningitis crónica forme parte del diagnóstico diferencial en pacientes con demencia rápidamente progresiva, especialmente en aquellos con antecedentes de inmunosupresión.
La rigidez nucal es menos frecuente en las meningitis crónicas que en las agudas o subagudas, y es aún menos frecuente en las causas no infecciosas que en las infecciosas. Por ejemplo, en una revisión de la neurosarcoidosis, 65 de 83 pacientes tenían meningitis crónica, ninguno con signos de irritación meníngea y rigidez nucal.8 Los cambios leptomeníngeos inflamatorios pueden causar hidrocefalia y presión intracraneal elevada, especialmente en la meningitis criptocócica.
Pueden producirse convulsiones o episodios parecidos a un ictus como consecuencia de una vasculitis cerebral infecciosa o inflamatoria.
El proceso inflamatorio puede afectar a los nervios craneales y a las raíces nerviosas del espacio subaracnoideo y puede causar neuropatías craneales o radiculopatías


Causas inflamatorias, neoplásicas, químicas y otras causas no infecciosas La meningitis crónica se caracteriza a grandes rasgos como infecciosa o no infecciosa.
La región geográfica de residencia, los viajes, el estado inmunitario y las enfermedades subyacentes son los elementos iniciales para el diagnóstico diferencial. El examen sistemático de los pulmones, la piel, el hígado, el bazo, las articulaciones, los ojos y los ganglios linfáticos proporciona información sobre las enfermedades inflamatorias y granulomatosas que a menudo subyacen a la meningitis crónica. Por ejemplo, la uveítis sugiere sarcoidosis, linfoma, enfermedad de Behçet o la rara categoría de "síndromes uveo-meníngeos" idiopáticos.9 La artritis reumatoide y la sarcoidosis pueden causar reacciones inflamatorias en las meninges, pero también confieren una predisposición a la meningitis con infecciones oportunistas. Los tumores o quistes en el neuroeje pueden inducir una meningitis química al filtrar[1] contenidos químicos al LCR, como ocurre con los quistes dermoides o los craneofaringiomas. Las infecciones parameníngeas y las re[1]acciones inflamatorias de origen diverso provocan una respuesta inflamatoria estéril en el LCR y se manifiestan como meningitis crónica. Muchos casos que antes se consideraban paquimeningitis idiopática ahora se entienden como debidos a una enfermedad IgG4 o a una artritis reumatoide que afecta a las meninges.10

Causas infecciosas

Como paso previo al diagnóstico, es útil conocer los organismos infecciosos que son endémicos en la región geográfica del paciente y que son capaces de causar una meningitis crónica. En las zonas donde la tuberculosis es endémica, el tratamiento antituberculoso empírico suele iniciarse antes de completar la evaluación diagnóstica de la meningitis. La coccidioidomicosis es endémica en el suroeste de los Estados Unidos, y la histoplasmosis y la blastomicosis son endémicas en el medio oeste superior y en los valles de los ríos Ohio y Mississippi. El Cryptococcus gattii, que ha aparecido en la costa del Pacífico, puede causar meningitis crónica en pacientes no inmunodeprimidos.11 En el noreste de Estados Unidos y en la parte alta del Medio Oeste, la enfermedad de Lyme es una consideración diagnóstica en casos de meningitis crónica. La meningitis criptocócica es actualmente la causa más común de meningitis crónica en personas inmunodeprimidas y en personas con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con agammaglobulinemia y los que reciben inmunoterapia depletora de células B son susceptibles de padecer meningitis crónica por enterovirus. Los glucocorticoides contaminados utilizados para la inyección epidural causaron un brote de meningitis fúngica crónica en 2012 en Estados Unidos.12,13 Consultar a los departamentos de salud pública locales puede ser útil para entender los brotes inexplicables de meningitis crónica. Los pacientes con antecedentes de tratamiento neuroquirúrgico, colocación de una derivación ventrículo-peritoneal, cirugía ótica o diabetes están predispuestos a causas tanto bacterianas como fúngicas de meningitis crónica. Una lista exhaustiva de todas las causas sería demasiado larga para enumerarla aquí.


Los avances en el diagnóstico por imagen de la cabeza han permitido detectar la leptomeningitis (que afecta a la piamadre, la aracnoides y el espacio subaracnoideo lleno de LCR) y la paquimeningitis (que afecta a la duramadre), así como distinguir entre ambas.14 Las imágenes craneales y espinales también son necesarias para identificar las infecciones focales y parameníngeas que causan una reacción meníngea crónica estéril.
Una tomografía computarizada (TC) de la cabeza puede utilizarse para descartar una masa que pueda estar causando una meningitis estéril. También puede utilizarse para la detección de hidrocefalia y efecto de masa antes de realizar la punción lumbar, y aunque la TC realizada con este fin puede mostrar un realce de las meninges y proporcionar tranquilidad en cuanto a la seguridad de la punción lumbar, no es útil para establecer la causa de la meningitis crónica.
La resonancia magnética (RM) de la cabeza con material de contraste puede ser normal en la meningitis crónica o puede mostrar hiperintensidad en los surcos cerebrales y en las cisternas basales en la imagen de recuperación de inversión atenuada por fluidos ponderada en T2. Tras la administración de un medio de contraste, las imágenes muestran con frecuencia un realce anormal de los espacios subaracnoideos basales y de las membranas leptomeníngeas (Fig. 1). La hiperintensidad en los surcos cerebrales puede verse en las imágenes ponderadas por difusión, pero no es específica de la meningitis infecciosa. El realce en la duramadre refleja la paquimeningitis y dirige la atención a las infecciones que afectan a la duramadre, como los trastornos granulomatosos y la paquimeningitis IgG4.14 El realce suave y difuso de las membranas durales, sin realce leptomeníngeo, puede indicar hipotensión intracraneal debido a una fuga espontánea de LCR o puede haber sido inducido por una punción lumbar reciente y a veces se confunde con las características de imagen de la meningitis crónica.15,16 La neuroimagen con RM de la cabeza también se utiliza para seleccionar un sitio para la biopsia cerebral, si es necesario para el diagnóstico de la meningitis crónica.


El recuento de células del LCR está elevado, casi por definición, en las meningitis crónicas, pero hay excepciones en personas con inmunosupresión grave o en algunas formas de meningitis neoplásica.17,18 Generalmente hay una pleocitosis con predominio de linfocitos debido a la naturaleza crónica del trastorno. Sin embargo, la meningitis tuberculosa y algunas otras infecciones, como la nocardia, la brucela y las infecciones fúngicas, pueden caracterizarse por una meningitis neutrofílica persistente, y ese patrón del LCR es un indicio de su presencia.19 La meningitis neutrofílica crónica también se ha descrito en trastornos autoinmunes como la enfermedad de Still20 y en casos sin una causa identificada. Los eosinófilos pueden indicar una meningitis parasitaria o coccidioidea. La concentración de proteínas en el LCR está casi siempre elevada, pero este hallazgo es inespecífico. La hipoglucorraquia suele acompañar a las causas infecciosas (y a algunas no infecciosas) de la meningitis crónica, como la sarcoidosis y las metástasis meníngeas, pero la concentración de glucosa en el LCR puede ser normal con otras causas.
La toma de muestras de LCR de gran volumen (10 a 20 ml por muestra) puede aumentar la sensibilidad diagnóstica de la meningitis tuberculosa y fúngica. Las pruebas serológicas en sangre y LCR (por ejemplo, el índice de anticuerpos de la enfermedad de Lyme)21 y la tomografía por emisión de positrones para detectar trastornos sistémicos ocultos pueden proporcionar información útil en casos que de otro modo serían oscuros. El ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR para la tuberculosis tiene una sensibilidad estimada de cerca del 95% con el uso de técnicas más recientes.22 La ausencia de una reacción de interferón-γ en sangre contra los antígenos micobacterianos no descarta la tuberculosis como causa de la meningitis. Tres punciones medulares durante varios días para organismos difíciles de cultivar (hongos y Mycobacterium tuberculosis) suelen ser suficientes para descartar estos diagnósticos. Un ensayo de β-D-glucano en el LCR puede ser un complemento útil para identificar infecciones fúngicas por Candida o Exserohilum en pacientes con cultivos negativos o pruebas de antígenos específicos negativas.23,24 Las pruebas de galactomanano en el LCR han sido positivas en algunos casos de meningitis por Aspergillus.25 Para situaciones en las que las decisiones clínicas sobre el inicio o la continuación de la terapia antibiótica se verán afectadas, en algunos laboratorios se puede realizar una PCR para el gen del ARN ribosómico 16S bacteriano (ARNr).26 La secuenciación de un producto amplificado puede identificar el organismo.27 Asimismo, si se considera probable una infección fúngica, en algunos laboratorios se puede realizar una prueba de PCR para el ARNr 18S.28 Dos punciones de gran volumen para estudios citológicos suelen considerarse suficientes para detectar una meningitis neoplásica.29 Cuando se identifica un patógeno oportunista como causa de la meningitis, puede estar justificada una evaluación detallada del estado del VIH y una evaluación adicional del estado inmunitario. Los defectos de la inmunidad celular y las deficiencias de inmunoglobulinas se asocian a la meningitis crónica infecciosa. La cuantificación de las células B y T, con el análisis de los subconjuntos, y la cuantificación de los subconjuntos de inmunoglobulinas pueden ayudar a orientar las decisiones relativas a la elección y duración del tratamiento.


Muchos laboratorios de EE.UU. utilizan actualmente una prueba de PCR de múltiples organismos del LCR, disponible en el mercado, para el diagnóstico de la meningitis y la encefalitis agudas.30 Sin embargo, se considera que estas técnicas son menos útiles para la meningitis crónica. La meningoencefalitis crónica por enterovirus puede ser la excepción, ya que es difícil de identificar sin estas pruebas. Aunque estos paneles de LCR detectan criptococos (C. neoformans y C. gattii), su sensibilidad es del 52%,31 en comparación con una sensibilidad del 90 al 95% con una prueba independiente para el antígeno criptocócico.32 Los nuevos métodos de diagnóstico microbiológico que utilizan la secuenciación metagenómica o de próxima generación no limitan la identificación a organismos específicos, sino que proporcionan información de secuenciación para cualquier ácido nucleico bacteriano, fúngico o viral en el LCR.33 La sensibilidad y especificidad de la secuenciación de nueva generación en la evaluación de la meningitis crónica todavía se está determinando; un estudio en el que participaron siete pacientes con casos desconcertantes de meningitis crónica identificó Taenia solium, VIH, cryptococcus, aspergillus, histoplas[1]ma y candida, aunque no se puede extraer ninguna conclusión sobre la sensibilidad diagnóstica de esta técnica en una población más amplia de pacientes con meningitis crónica.4 En un estudio de secuenciación metagenómica en muestras de LCR obtenidas en la Clínica Mayo a partir de 53 pacientes en los que había incertidumbre sobre el diagnóstico y 27 muestras remitidas ex[1]ternamente durante un periodo de 2 años, la tasa de detección diagnóstica de un organismo fue sólo del 15%, y más de la mitad de las infecciones detectadas se consideraron inconsistentes con la presentación clínica.34 La tecnología requiere complejas capacidades computacionales y, aunque es cara, es potencialmente más barata que el diagnóstico por imagen y la biopsia cerebral. Aunque los obstáculos para el uso de la secuenciación de nueva generación no son insuperables, todavía no se puede recomendar su uso inicial rutinario en la evaluación de la meningitis crónica.


En un paciente con meningitis crónica, deterioro neurológico progresivo y evaluaciones sistémicas y de LCR no concluyentes, se puede considerar la biopsia cerebral y meníngea para establecer el diagnóstico. Hay poca información sobre el rendimiento de la biopsia cerebral en una serie de pacientes con meningitis crónica. En un estudio retrospectivo de 1994, realizado en un solo centro, en el que participaron 37 pacientes que habían sido sometidos a evaluaciones exhaustivas sin llegar a la biopsia, la mitad de los cuales presentaban anomalías de las leptomeninges en la RMN, las muestras de biopsia de regiones cerebrales o meníngeas no realzantes proporcionaron un diagnóstico en sólo el 9% de los pacientes.35 Sin embargo, se obtuvo un diagnóstico en el 80% de los pacientes con biopsia de una región realzante. Una segunda biopsia fue diagnóstica en tres de cuatro casos. Incluso en los casos no diagnósticos, un cambio patológico genérico puede orientar sobre el tratamiento empírico. Las características granulomatosas, más que una anomalía vasculítica, podrían orientar hacia un ensayo de fármacos para el tratamiento del neurosarcoide en lugar de la vasculitis. El granuloma necrotizante podría aconsejar un ensayo de terapia antituberculosa o antifúngica, dependiendo de las circunstancias clínicas. La meningitis crónica elude el diagnóstico, a pesar de las pruebas exhaustivas, en una proporción grande pero incierta de pacientes.


Si no se ha establecido el diagnóstico tras las pruebas no[1]invasivas o incluso tras la biopsia cerebral, la elección del tratamiento empírico suele ser la terapia antituberculosa, la terapia antifúngica o los glucocorticoides. La terapia antibiótica empírica no se recomienda a menos que los antecedentes de exposición u otra información sugieran la presencia de un organismo sensible. En las regiones donde la tuberculosis es prevalente, la terapia antituberculosa empírica se considera razonable si se ha descartado la meningitis criptocócica. El tratamiento antituberculoso no se recomienda empíricamente en todos los casos; a veces se inicia un ensayo de glucocorticoides cuando hay más sospechas de neurosarcoidosis que de tuberculosis. Incluso en un estudio realizado en 1987 en Estados Unidos, en el que participaron 83 pacientes con meningitis crónica, al final se descubrió que el 40% tenía meningitis tuberculosa.36 En algunos casos se recomienda el tratamiento simultáneo con glucocorticoides para la meningitis tuberculosa, pero si no se puede identificar la tuberculosis, los glucocorticoides pueden ser desventajosos porque ocultan la reducción de la respuesta celular del LCR al tratamiento antituberculoso empírico. En las regiones en las que la tuberculosis es poco frecuente, el tratamiento con glucocorticoides únicamente, con una evaluación clínica de seguimiento e imágenes en 4 a 8 semanas, es un enfoque razonable para los casos de meningitis crónica en los que no se puede establecer un diagnóstico a pesar de una evaluación exhaustiva.37


No es posible hacer una declaración general sobre el pronóstico, dada la variedad de trastornos que causan la meningitis crónica. En el futuro, las pruebas de PCR mejoradas y más disponibles, como las que están disponibles para la tuberculosis22 y la secuenciación de próxima[1]generación3 pueden revelar más trastornos meníngeos infecciosos. Los nuevos autoanticuerpos contra antígenos neuronales pueden apuntar a trastornos autoinmunes, como ha ocurrido con la encefalitis meníngea y la astrocitopatía por proteína ácida fibrilar antiglial.38 Pocos estudios han realizado un seguimiento longitudinal de los pacientes para evaluar la evolución de la meningitis crónica. En un estudio publicado en 1994, antes del ad[1]ventamiento de la PCR y la secuenciación de nueva generación, se siguió a 49 pacientes con meningitis crónica, en los que no se pudo establecer el diagnóstico, durante una media de 50 meses.7 El diagnóstico se estableció finalmente en 10 de los pacientes (8 tenían meningitis neoplásica y 2 meningitis por histoplasma), y 33 de los 39 pacientes restantes tuvieron buenos resultados a pesar de la prolongación de la enfermedad. Dos pacientes murieron sin recibir un diagnóstico. El tratamiento antituberculoso empírico, administrado principalmente en pacientes del medio oeste de Estados Unidos, no pareció alterar el curso de la enfermedad. Nuestra impresión fue que el tratamiento con glucocorticoides alivió los síntomas.


La meningitis crónica es una entidad de diagnóstico difícil que difiere de la meningitis aguda en cuanto a las causas y el proceso de diagnóstico, y está asociada a muchos posibles trastornos inflamatorios infecciosos y no infecciosos subyacentes. El tratamiento requiere un seguimiento diligente y persistente[1].
A medida que la secuenciación de nueva generación y otras técnicas se apliquen con criterio, podrán alcanzarse mayores tasas de diagnóstico.




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