LABORATORIO DE URGENCIAS

Cholesterol, Triglycerides and Risk of Hemorrhagic Stroke

                                                                                           Rist P, Buring J, Rexrode K 

                                                                                         Neurology 2019;92(19):2286-94

Introduction
Strategies to induce lipid-lowering are widely used in the prevention of cardiovascular disease. There is interest in knowing if low values, particularly those of total cholesterol (TC), cholesterol associated with high-density lipoproteins (HDLc) and low-density lipoproteins (LDLc), together with triglycerides (TG), increase the risk of hemorrhagic stroke (ACVH).
In this prospective cohort study, carried out in women, the association between the levels of TC, HDLc, LDLc and TG and the risk associated with this brain pathology was evaluated.

Methods
The Women's Health Study (WHS) was a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial of the effect of low-dose aspirin and vitamin E for the primary prevention of cardiovascular disease and cancer in 39,876 US health professionals from female sex, 45 years of age or older, which ended in March 2004, although the observational follow-up of the participants who so wished continued until the date of publication of this work by completing questionnaires twice during the first year and then with an annual frequency, to evaluate the endpoints.
Prior to randomized assignment to treatment, the lipid profile was determined in women who agreed to provide a fasting venous blood sample. Through the information collected in the questionnaires, the participants who had suffered a cerebrovascular accident (CVA) were asked for authorization to obtain their medical history. These were reviewed by an Evaluation Criteria Committee, defining non-fatal cases as those associated with a sudden or rapid onset focal neurological deficit with an underlying vascular mechanism and lasting > 24 hours and, in cases of death, all information was requested. medical information available for confirmation of the event.
The Committee classified the events considered as confirmed as ischemic, hemorrhagic, or unknown aetiology, and strokes were subsequently classified as intracerebral hemorrhage (ICH), subarachnoid hemorrhage (SAH), or intraventricular hemorrhage, with a high degree of agreement among experts. For the analysis, only the first confirmed ACVH case was taken into account.

Statistic analysis
Of 28,345 blood samples, 27,937 could be analyzed and the authors created categories for LDLc, HDLc, and TC according to Adult Treatment Panel III standards, while TG values ​​were divided into quartiles.
The Cox proportional hazards model was used to calculate the hazard ratio (HR), a relative risk (RR) measure, and the 95% confidence interval (95% CI) for new stroke cases.
The RR adjusted for age and for multiple covariates, including age, body mass index, premenopause or menopause, alcohol use, history of diabetes or hypertension, physical activity, lipid-lowering therapy, and randomized assignment to treatment, was calculated.

Results
During a mean follow-up of 19.3 years, 137 strokes were confirmed: 85 ICH cases, 43 SAH diagnoses, 3 intraventricular hemorrhages, the same number due to a procedure, and 3 combined SAH and ICH events, showing a U-shaped relationship. between cholesterol level and stroke risk.
Based on multivariate-adjusted analysis, a 2.17-fold risk of stroke was determined in women with LDLc < 70 mg/dL compared with the reference group of participants whose LDLc was between 100 and 129.9 mg/dL. (95% CI: 1.05 to 4.48), while in those whose values ​​were > 160 mg/dl an increase was detected that was not significant (RR = 1.53; 95% CI: 0.92 to 2.52).
No significant increased risk was found in women with LDLc between 70 and 99.9 mg/dl (RR = 1.25; 95% CI: 0.76 to 2.04) or in those with values ​​between 130 and 159.9 mg/dl (RR = 1.14 ; 95% CI: 0.72 to 1.80).
Depending on the type of stroke, the risk of ICH and SAH was higher in the participants with LDLc < 70 mg/dl, although in the latter diagnosis the increase was not significant.
According to the TG values ​​divided into quartiles, the participants grouped in the lowest quartile, that is, with values ​​≤ 74 mg/d fasting and < 85 mg/dl without prior fasting, a significant increase in risk was detected. ACVH compared with those in the highest quartile (>156 mg/dL fasting and >188 mg/dL non-fasting), calculating a RR = 2 (95% CI: 1.18 to 3.39) after multivariate adjustment; no significant increases were found in the remaining quartiles formed. Likewise, lower TG values ​​were associated with a significant risk of SAH but not of ICH.
The authors built a model that included all categories into which LDLc values ​​were divided (<70, 70 to 99.9, 100 to 129.9, 130 to 159.9, and >160 mg/dL) and all quartiles based on TG determination. .
After LDLc control, women in the lowest quartile of their TG concentration had an increased risk of stroke (RR = 2.14; 95% CI: 1.24 to 3.70) compared with the highest quartile.
After control by TG, an increased risk was observed in participants with LDLc < 70 mg/l and > 160 mg/dl (RR = 2.04; 95% CI: 0.98, to 4.23 and RR = 1.75; 95% CI : 1.05 to 2.92, respectively), compared to the LDLc value between 100 and 129.9 mg/dl.
The associations detected were similar in all analyzes performed after excluding 3 cases due to heart attack or procedure and 17 receiving anticoagulant therapy at the time of the event, while in analyzes performed in 27,044 women not receiving lipid-lowering agents Initially, similar results to the main analysis were observed, although in this case the increased risk in women with LDLc < 70 m/dL was not significant, and no significant associations were found between the non-HDL cholesterol quartiles and the risk of stroke.
In the analysis performed on the basis of TC and HDLc values, no associations with stroke risk were observed, since the RR was 1.24 (95% CI: 0.77 to 2.01) for women with HDLc values ​​< 40 mg/dl and 1.34 (95% CI: 0.91 to 1.98) for values ​​> 60 mg/dl compared to those between 40 and 59.9 mg/dl, and 1.09 (95% CI: 0.73 to 1.61) for whose TC was <200 mg/dl compared to participants with figures between 200 and 239.9 mg/dl, after adjustment for multiple variables.

Discussion
Unlike other previous works, the authors comment that their research included only women, with a predominance of white race, and that it constitutes one of the largest studies carried out to the date of publication on lipid values ​​and the risk of STROKE, detecting an increased risk of STROKE in women with LDLc < 70 mg/dl and a potential increase in those with LDLc ≥ 160 mg/dl, together with an increased risk, specifically SAH with low TG levels, similar data those found in some studies.
The mechanisms by which low levels of these analytes increase the risk of stroke are not fully understood, although it has been proposed that low cholesterol could cause necrosis of the smooth muscle of the median arterial layer and damage to the endothelium. it could be more prone to the formation of microaneurysms, frequently seen in patients with intracerebral hemorrhages.
No association was found between stroke risk and TC values ​​and, similar to a previous meta-analysis, no associations with HDLc values ​​were detected.
The results obtained also suggest that there may be an increased risk in patients with considerably elevated LDLc (≥160 mg/dl) compared to those with figures between 100 and 129.9 mg/dl, although this increase was not significant, information consistent with that determined by a Mendelian randomization analysis suggested that elevated LDLc values ​​may be associated with increased risk of ICH and it is possible that these values ​​may increase the risk of stroke through their atherosclerotic effects, as noted by other papers.
The associations found between the bleeding event and low LDLc or TG values ​​raised concerns about the use of statins and stroke risk, since a meta-analysis of these drugs found a 15% increased risk of stroke. which was not considered significant, although he emphasized that any potential increase in the risk of hemorrhagic stroke would be far outweighed by the reduction in ischemic stroke and other cardiovascular events.
In two other meta-analyses, it was concluded that there was no association between treatment with these agents and the risk of ICH and that, furthermore, the risk of these cerebral hemorrhages was not related to the level of LDLc achieved or to its decrease.

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Colesterol, triglicéridos y riesgo de ACV hemorrágico

                                                                                                 Rist P, Buring J, Rexrode K 

                                                                                               Neurology 2019;92(19):2286-94

Introducción
Las estrategias para provocar la disminución en los lípidos se utilizan ampliamente en la prevención de las enfermedades cardiovasculares. Hay interés en conocer si los valores bajos, en particular los del colesterol total (CT), los del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y de baja densidad (LDLc), junto con los triglicéridos (TG), incrementan el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico (ACVH).
En este estudio prospectivo y de cohortes, efectuado en mujeres, se evaluó la asociación entre los niveles de CT, HDLc, LDLc y TG y el riesgo vinculado a esta patología cerebral. 

Métodos
El Women’s Health Study (WHS) fue un ensayo clínico controlado con placebo, aleatorizado y a doble ciego sobre el efecto de dosis bajas de aspirina y vitamina E para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular y el cáncer en 39 876 profesionales de la salud estadounidenses de sexo femenino, de 45 años o más, que finalizó en marzo de 2004, aunque el seguimiento observacional de las participantes que así lo desearon continúa hasta la fecha de publicación de este trabajo mediante la compleción de cuestionarios 2 veces durante el primer año y luego con una frecuencia anual, para evaluar los criterios de valoración. 
Antes de la asignación aleatorizada al tratamiento, se determinó el perfil lipídico en las mujeres que aceptaron proporcionar una muestra de sangre venosa en ayunas. Mediante la información recabada en los cuestionarios se les pidió, a las participantes que habían sufrido un accidente cerebrovascular (ACV), la autorización para obtener su historia clínica. Estas fueron revisadas por un Comité de Criterios de Valoración, definiéndose como casos no mortales los asociados con un déficit neurológico focal de comienzo súbito o rápido con un mecanismo vascular subyacente y que duró > 24 horas y, ante casos de fallecimiento, se solicitó toda la información médica disponible para la confirmación del evento.
El Comité clasificó los eventos considerados como confirmados en etiología isquémica, hemorrágica o desconocida y los ACVH fueron posteriormente clasificados como hemorragia intracerebral (HIC), hemorragia subaracnoidea (HSA) o hemorragia intraventricular, con un elevado grado de concordancia entre los expertos. Para el análisis sólo se tuvo en cuenta el primer caso de ACVH confirmado. 

Análisis estadístico
De 28 345 muestras de sangre se pudieron analizar 27 937 y los autores crearon categorías para LDLc, HDLc y CT según las normas del Adult Treatment Panel III, mientras que los valores de TG se dividieron en cuartiles.
Se empleó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el cálculo de la razón de riesgos instantáneos (HR), una medición del riesgo relativo (RR) y el intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para los nuevos casos de ACVH.
Se calculó el RR ajustado por edad y por múltiples covariables, como edad, índice de masa corporal, premenopausia o menopausia, consumo de alcohol, antecedentes de diabetes o hipertensión, actividad física, tratamiento hipolipemiante y asignación aleatorizada al tratamiento. 

Resultados
Durante una media de seguimiento de 19.3 años se confirmaron 137 ACVH: 85 casos de HIC, 43 diagnósticos de HSA, 3 hemorragias intraventriculares, el mismo número debido a un procedimiento y 3 eventos combinados de HSA e HIC, observándose una relación con forma de U entre el valor de colesterol y el riesgo de ACVH.
Según el análisis con ajuste multifactorial, se determinó un riesgo de 2.17 veces de presentar un ACVH en las mujeres con LDLc < 70 mg/dl en comparación con el grupo de referencia conformado por las participantes cuyo LDLc estuvo comprendido entre 100 y 129.9 mg/dl (IC 95%: 1.05 a 4.48), mientras que en aquellas cuyos valores fueron > 160 mg/dl se detectó un incremento que no resultó significativo (RR = 1.53; IC 95%: 0.92 a 2.52).
No se halló un aumento significativo en el riesgo en las mujeres con LDLc entre 70 y 99.9 mg/dl (RR = 1.25; IC 95%: 0.76 a 2.04) ni en aquellas con valores entre 130 y 159.9 mg/dl (RR = 1.14; IC 95%: 0.72 a 1.80).
Según el tipo de ACVH, el riesgo de HIC y de HSA fue más elevado en las participantes con LDLc < 70 mg/dl, aunque en este último diagnóstico el incremento no fue significativo. 
De acuerdo con los valores de TG divididos en cuartiles, las participantes agrupadas en el cuartil más bajo, es decir, con valores ≤ 74 mg/d en ayunas y < 85 mg/dl sin ayuno previo, se detectó un incremento significativo en el riesgo de ACVH en comparación con las que conformaron el cuartil más alto (> 156 mg/dl en ayunas y > 188 mg/dl sin ayuno), al calcularse un RR = 2 (IC 95%: 1.18 a 3.39) luego del ajuste multivariante; no se hallaron incrementos significativos en los restantes cuartiles conformados. Asimismo, los valores más bajos de TG se asociaron con un riesgo significativo de HSA pero no de HIC.
Los autores construyeron un modelo que incluyó todas las categorías en las que se dividieron los valores de LDLc (< 70, 70 a 99.9, 100 a 129.9, 130 a 159.9 y > 160 mg/dl) y todos los cuartiles según la determinación de TG.
Luego del control por LDLc, las mujeres dentro del cuartil más bajo en su concentración de TG presentaron un incremento en el riesgo de ACVH (RR = 2.14; IC 95%: 1.24 a 3.70) en comparación con el cuartil más elevado.
Una vez efectuado el control por TG, se observó un aumento del riesgo en las participantes con LDLc < 70 mg/l y > 160 mg/dl (RR = 2.04; IC 95%: 0.98, a 4.23 y RR = 1.75; IC 95%: 1.05 a 2.92, respectivamente), en comparación con el valor de LDLc de entre 100 y 129.9 mg/dl. 
Las asociaciones detectadas fueron similares en todos los análisis efectuados luego de la exclusión de 3 casos debidos a un infarto o procedimiento y de 17 que recibían tratamiento anticoagulante en el momento del evento, mientras que en los análisis efectuados en 27 044 mujeres que no recibían hipolipemiantes al inicio se observaron resultados similares al análisis principal, aunque en este caso el incremento en el riesgo en las mujeres con LDLc < 70 m/dl no resultó significativo, sin hallarse asociaciones de significación entre los cuartiles de colesterol no HDL y el riesgo de ACVH. 
En el análisis realizado sobre la base de los valores de CT y de HDLc, no se observaron asociaciones con el riesgo de ACVH, ya que el RR fue de 1.24 (IC 95%: 0.77 a 2.01) para las mujeres con valores de HDLc < 40 mg/dl y de 1.34 (IC 95%: 0.91 a 1.98) para los valores > 60 mg/dl en comparación con los comprendidos entre 40 y 59.9 mg/dl, y de 1.09 (IC 95%: 0.73 a 1.61) para quienes su CT fue < 200 mg/dl respecto de las participantes con cifras de entre 200 y 239.9 mg/dl, luego del ajuste por múltiples variables.

Discusión
A diferencia de otros trabajos previos, los autores comentan que su investigación incluyó solo a mujeres, con predomino de raza blanca, y que se constituye en uno de los trabajos más grandes efectuados hasta la fecha de publicación sobre los valores de lípidos y el riesgo de ACVH, detectándose un aumento del riesgo de ACVH en las mujeres con LDLc < 70 mg/dl y un incremento potencial en aquellas con LDLc ≥ 160 mg/dl, junto con un mayor riesgo, específicamente de HSA con niveles bajos de TG, datos similares a los hallados en algunos estudios. 
Los mecanismos por los cuales los niveles bajos de estos analitos incrementan el riesgo de ACVH no se conocen en su totalidad, aunque se propuso que el nivel bajo de colesterol podría provocar la necrosis del músculo liso de la capa arterial media y que el deterioro del endotelio podría ser más propenso a la formación de microaneurismas, observados con frecuencia en los pacientes con hemorragias intracerebrales. 
No se hallaron vínculos entre el riesgo de ACVH y los valores de CT y, a semejanza de un metanálisis previo, no se detectaron asociaciones con los valores de HDLc.
Los resultados obtenidos también sugieren que puede haber un incremento del riesgo en los pacientes con LDLc considerablemente elevado (≥ 160 mg/dl) respecto de quienes presentan cifras de entre 100 y 129.9 mg/dl, aunque este aumento no resultó significativo, información congruente con la determinada por un análisis de aleatorización mendeliana que sugirió que los valores elevados de LDLc pueden asociarse con un mayor riesgo de HIC y es posible que esos valores puedan aumentar el riesgo de ACVH a través de sus efectos ateroscleróticos, según observaron otros trabajos.
Las vinculaciones halladas entre el evento hemorrágico y los valores bajos de LDLc o de TG provocaron preocupaciones respecto del empleo de estatinas y el riesgo de ACVH, dado que en un metanálisis sobre estos fármacos se determinó un incremento del 15% en el riesgo de ACVH, que no fue considerado significativo, aunque enfatizó que cualquier potencial aumento en el riesgo de eventos cerebrales hemorrágicos sería ampliamente superado por la reducción de ACV isquémicos y de otros eventos cardiovasculares.
En otros dos metanálisis se concluyó que no hubo ninguna asociación entre el tratamiento con estos agentes y el riesgo de HIC y que, además, el riesgo de estas hemorragias cerebrales no se relacionó con el valor de LDLc alcanzado ni con su disminución.