LABORATORIO DE URGENCIAS

Troponina Cardíaca – Ultra Sensible

Estudio de Grandes Poblaciones de Personas Sanas: ¿Existe Algún Riesgo?

Fred S. Apple

Clinical Chemistry 57:4 537-539 (2017)

Imaginemos un biomarcador capaz de diagnosticar un infarto agudo de miocardio (IAM)3 con una alta sensibilidad clínica y en las 2 horas siguientes al inicio de los síntomas isquémicos.
Imaginemos que el mismo biomarcador puede descartar un IAM con un valor predictivo negativo de casi el 100% utilizando múltiples mediciones tomadas durante un período de 2 a 3 horas.
Imaginemos que el biomarcador también puede estratificar a los pacientes sintomáticos y estables con riesgo de síndrome coronario agudo (SCA), tanto a corto plazo (durante el ingreso) como a largo plazo (entre 6 meses y 2 años), de eventos cardíacos adversos mayores, utilizando las mismas mediciones.
Imaginemos que, más allá del SCA, el biomarcador también puede identificar patologías no isquémicas que han causado daño miocárdico, identificando así a estos individuos como pertenecientes a un grupo de riesgo más alto que los pacientes con SCA.
La historia mejora: no hay necesidad de exagerar. Imaginemos si este biomarcador pudiera utilizarse por sí solo (sin la engorrosa carga de una estrategia con múltiples biomarcadores) como predictor de eventos cardíacos adversos importantes en individuos de la población general.
Entonces, ¿qué es este biomarcador que se utiliza en la práctica clínica? ¿Qué evidencia existe para convencer a los científicos de laboratorio y a los médicos de que deberían dejar todo y agregar esta prueba a su menú de pruebas de laboratorio?
En 1995, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) autorizó el primer ensayo de troponina cardíaca, para la troponina cardíaca T (cTnT), como ayuda en el diagnóstico del infarto de miocardio.
En 1996, la FDA autorizó la cTnI.
A menudo me pregunto por qué este marcador específico cardíaco tardó 20 años en llegar al mercado. Una vez que la FDA autorizó estos marcadores, y el rápido desarrollo y disponibilidad de inmunoensayos tanto para cTnT como para cTnI, los datos sobre su utilidad clínica se acumularon rápidamente en la literatura basada en evidencia (1).
En 1999, la comunidad de química clínica, seguida por la comunidad de cardiología en 2000, recomendó la troponina cardíaca como el biomarcador definitivo para ayudar en el diagnóstico de infarto de miocardio.
En 2007, se estableció la definición universal de infarto de miocardio, que se basaba en un patrón ascendente (o descendente) de troponina cardíaca en pacientes que presentaban síntomas de isquemia y al menos un nivel por encima del valor de referencia del percentil 99. Este fue un período muy breve para cambiar los criterios de diagnóstico para un síndrome tan importante, durante este período nuevos marcadores de troponina cardíaca prácticamente eclipsaron el uso del antiguo marcador enzimático, creatin quinasa MB.
En 2011, tras el consenso universal sobre el uso de la troponina cardíaca como único biomarcador de infarto de miocardio, esta proteína volvió a causar revuelo, esta vez resurgiendo en un formato de ensayo de alta sensibilidad (hs).
Lo que distingue a estos nuevos ensayos hs de sus predecesores es la capacidad de medir concentraciones muy bajas de cTnT y cTnI (1-20 ng/L, muy por debajo del límite de detección de los ensayos sensibles contemporáneos utilizados en la práctica clínica actual) con una excelente imprecisión (CV 10%) en el valor del percentil 99 del ensayo y por debajo de él.
Esta sensibilidad adicional permite que los ensayos de troponina cardíaca hs midan de manera confiable las concentraciones en casi el 100% de los individuos sanos (2). Los ensayos contemporáneos normalmente pueden medir los valores de troponina cardíaca en solo el 10% al 20% de los individuos en la población general, aparentemente sana. Ya no tenemos que imaginar.
Los estudios están comenzando a abordar el papel de la hs-cTnT en la prevención primaria. Una revisión de esta literatura respalda el uso de la troponina cardíaca de alta sensibilidad como una herramienta necesaria para ayudar a los médicos en todas las evaluaciones cardiovasculares. deFillipi et al. del Estudio de Salud Cardiovascular informaron sus hallazgos en 4221 adultos que vivían en la comunidad _65 años de edad sin insuficiencia cardíaca (IC) previa. Encontraron que tanto las concentraciones basales como los cambios en las mediciones seriadas de hs-cTnT se asociaron significativamente con la IC incidente y la muerte cardiovascular durante el período de seguimiento de 11,8 años (3). Una concentración basal de hs-cTnT de 12,94 ng/L tuvo un cociente de riesgo ajustado (HR) de 2,48 para IC y 2,91 para muerte cardiovascular. Un aumento posterior en hs-cTnT de ≥50% se asoció con un mayor riesgo de IC (HR, 1,61) y muerte cardiovascular (HR, 1,68). Se observó una relación gradual entre el aumento de los niveles de hs-cTnT ≥3,0 ng/L y el aumento del riesgo tanto de IC como de muerte cardiovascular, aunque aproximadamente el 83% de las observaciones del estudio estaban muy por debajo del percentil 99 para individuos sanos. Estos datos confirmaron que los niveles elevados de hs-cTnT se asociaban con múltiples factores de riesgo tradicionales. Ni el péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP) ni la proteína C reactiva hs (hs-CRP) contribuyeron significativamente a la evaluación del riesgo.
En el mismo número de JAMA, de Lemos et al. (4), del Dallas Heart Study, informaron sobre un estudio de cohorte de 3.546 personas de 30 a 65 años de una población multiétnica. Encontraron que la prevalencia de hs-cTnT medible era del 25%, con tasas significativamente diferentes en hombres (37,1%) y mujeres (12,9%), y entre los participantes de ≥40 años (14%) y los de ≥60 años (57,5%). La hs-cTnT elevada se asoció con enfermedad cardíaca estructural, incluida la hipertrofia ventricular izquierda y la disfunción sistólica ventricular izquierda, así como la enfermedad renal crónica. Durante un seguimiento medio de 6,4 años, la mortalidad por todas las causas aumentó del 1,9% al 28,4% en los grupos con niveles crecientes de hs-cTnT, y el 95% de los individuos tenían niveles por debajo del percentil 99 (14 ng/L). Después del ajuste por factores de riesgo tradicionales, hs-CRP y NT-proBNP, la concentración de hs-cTnT siguió estando asociada de forma independiente con la mortalidad por todas las causas (HR, 2,8 en el grupo ≥14 ng/L). Los autores concluyen que la presencia de cTnT medible en concentraciones inferiores a las medibles con los análisis actuales apunta a una mayor carga de riesgo cardiovascular y puede representar un biomarcador de daño cardiovascular en los "órganos terminales". También señalan, como se ha comentado anteriormente, que la sensibilidad diagnóstica añadida de los análisis hs en las primeras fases de la presentación tiene el precio de una especificidad clínica reducida cuando se aplican a pacientes con sospecha de infarto de miocardio.
En el estudio de biomarcadores múltiples más grande hasta la fecha, Blankenberg et al. informaron los resultados de dos cohortes libres de enfermedad [7915 hombres y mujeres de la población FINRISK97 y 2551 hombres del Estudio de Epidemiología Prospectiva de Infarto de Miocardio de Belfast (PRIME)], en el que se evaluaron 30 biomarcadores nuevos de diferentes vías fisiopatológicas (5). Ningún biomarcador mejoró la estimación del riesgo de eventos cardiovasculares incidentes durante un seguimiento de 10 años, cuando se utilizaron valores de referencia después del ajuste por factores de riesgo. El desarrollo de una puntuación de biomarcadores que incluía NT-proBNP, hs-CRP y cTnI contemporánea fue una característica única del estudio, que se agregó al modelo de riesgo convencional al mejorar la estimación del riesgo de 10 años de eventos cardiovasculares (HR, 1,36). Los autores observaron que incluso el uso de un ensayo contemporáneo de cTnI en su puntuación de grupo de biomarcadores múltiples mejoró sustancialmente la capacidad predictiva en comparación con la de otro estudio comunitario que no incluyó la troponina cardíaca.
Finalmente, se han publicado observaciones preliminares de la Encuesta cardíaca de Minnesota, un estudio de vigilancia en curso basado en la población de los factores de riesgo de la enfermedad cardíaca coronaria que ha examinado 7 biomarcadores en un estudio de casos y controles anidado de 137 muertes cardiovasculares y controles emparejados por edad y sexo con 5-12 años de seguimiento (6). Después de ajustar los factores de riesgo tradicionales, los odds ratios (OR) para predecir la mortalidad cardiovascular fueron independientemente significativos para hs-cTnI (ensayo Singulex) (OR, 6,7), NT-proBNP (OR, 5,6) y hs-CRP (OR, 1,8) en esta muestra comunitaria (6).
¿Qué podemos sacar de estos recientes estudios basados ​​en la población, no basados ​​en SCA? Cualquier estudio de múltiples biomarcadores a partir de 2011 que no incluya un ensayo hs-cTnI en su investigación para la predicción de eventos cardiovasculares o muerte debería ser revisado por ser deficiente. La medición de hs-cTnI o hs-cTnT es (y debería serlo hasta que se demuestre lo contrario) el estándar a utilizar entre todos los biomarcadores en pacientes de una población comunitaria con o sin enfermedad coronaria arterial conocida.
Creo que el uso de ensayos hs-cTnI asumirá un lugar como biomarcador en la prevención primaria y eventualmente se convertirá en un factor de riesgo junto con los factores de riesgo convencionales de Framingham como el tabaquismo, la hipertensión y la hiperlipidemia.
hs-cTnI cumple con el papel descripto en la declaración del Instituto de Medicina sobre "esfuerzos para garantizar que los pacientes adecuados reciban el tratamiento adecuado".
hs-cTnI requiere un par de cambios en la mentalidad de los cardiólogos para una mejor interpretación de los resultados. Por un lado, es un marcador específico del miocardio. Por primera vez, se presenta un marcador bioquímico específico de un órgano. Pone de relieve el estado del órgano, principalmente en el ámbito de las alteraciones provocadas por un déficit en el aporte de oxígeno a los miocitos. Por su alta sensibilidad, pone de relieve la mínima alteración en la entrega del oxígeno requerido. Por otro lado, diagnostica el infarto de miocardio con una sensibilidad muy alta, pero no es un marcador específico de infarto de miocardio. Se altera por un montón de razones distintas al infarto, y esto ha dificultado la interpretación de algunos resultados por parte del mundo médico.

Futuros estudios definirán el papel óptimo en la detección de adultos jóvenes, para la evaluación del riesgo de eventos futuros, la posible intervención temprana y las terapias para mejorar los resultados a corto y largo plazo.

Referencias

1. Thygesen K, Mair J, Katus H, Plebani M, Venge P, Collinson P, et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care. Eur Heart J 2010;31:2197-204.
2. Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: It's time to keep a scorecard [Opinion]. Clin Chem 2009;55:1303- 6.
3. deFilippi CR, de Lemos JA, Christenson RH, Gottdiener JS, Kop WJ, Zhan M, Seliger SL. Association of serial measurement of cardiac troponin T using a sensitive assay with incident heart failure and cardiovascular mortality in older adults. JAMA2010;304:2494 -502.
4. de Lemos JA, Drazner MH, Omland T, Ayers CR, Khera A, Rohatgi A, et al. Association of troponin T detected with a highly sensitive assay and cardiac structure and mortality risk in the general population. JAMA 2010;304:2503-12.
5. Blankenberg S, Zeller T, Saarela O, Havulinna AS, Kee F, Tunstall-Pedoe H, et al. Contributions of 30 biomarkers to 10-year cardiovascular risk estimation in 2 population cohorts: the MONICA, Risk Genetics, Archiving, and Monograph (MORGAM) Biomarker Project. Circulation 2010;121:2388 -97.
6. Apple FS, Steffen LM, Pearce LA, Murakami MM, Luepker RV. Multiple biomarkers for prediction of cardiovascular death within the Minnesota Heart Survey [Abstract 17337]. Circulation 2010; 122(Suppl):23.