LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

Lipoproteínas de Baja Densidad Causan Enfermedad Cardiovascular Aterosclerótica

Consenso del Panel de la Sociedad Europea de Aterosclerosis

Jan Bore´n, M. John Chapman, Ronald M. Krauss, Chris J. Packard , Jacob F. Bentzon, Christoph J. Binder, Mat J. Daemen, Linda  Demer, Robert A. Hegele, Stephen J. Nicholls,Børge G. Nordestgaard, Gerald F.Watts, Eric Bruckert, Sergio Fazio, Brian A. Ference, Ian Graham23, Jay  Horton, Ulf Landmesser, Ulrich Laufs, Luis Masana, Gerard Pasterkamp, Frederick Raal, Kausik K. Ray, Heribert Schunkert, Marja-Riitta Taskinen, Bart van de Sluis, OlovWiklund, Lale Tokgozoglu, Alberico L. Catapano and Henry N. Ginsberg

European Heart Journal (2020) 41, 2313–2330/ doi:10.1093/eurheartj/ehz962

 

 

La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) comienza temprano, incluso en la niñez.1,2
Las imágenes no invasivas en el estudio PESA (Progresión de la aterosclerosis subclínica temprana) revelaron que el 71% y el 43% de los hombres y mujeres de mediana edad, respectivamente, tienen evidencia de aterosclerosis subclínica.3 Una amplia evidencia de estudios epidemiológicos, genéticos y de intervención clínica ha demostrado indiscutiblemente que la lipoproteína de baja densidad (LDL) es causal en este proceso, como se resume en la primera Declaración de consenso sobre este tema.4 ¿Cuáles son, sin embargo, los mecanismos biológicos clave que subyacen al papel central de la LDL en la patofisiología compleja de la ECVA, un proceso patológico crónico y multifacético que dura toda la vida y que finalmente culmina en un evento aterotrombótico?
Esta segunda Declaración de consenso sobre la causalidad de las LDL analiza la biología establecida y emergente de la ECVA a nivel molecular, celular y tisular, con énfasis en la integración de los mecanismos fisiopatológicos centrales. Los componentes clave de este enfoque integrador incluyen la consideración de los factores que modulan la aterogenicidad de las LDL en la pared arterial y los efectos posteriores que ejercen las partículas de LDL sobre el proceso aterogénico dentro del tejido arterial.
Aunque se reconoce inequívocamente que las LDL son la principal fuerza impulsora del desarrollo de la ECVA y sus principales secuelas clínicas,4,5 están surgiendo pruebas del papel causal de otras lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB) en la ECVA. Sin embargo, la consideración detallada de los diversos mecanismos por los cuales estas lipoproteínas, incluidas las lipoproteínas ricas en triglicéridos (TG) (TGRL) y sus remanentes [a menudo denominadas lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)], y la lipoproteína(a) [Lp(a)], contribuyen no solo a la fisiopatología subyacente de la ASCVD sino también potencialmente a los eventos aterotrombóticos, está más allá del enfoque de esta evaluación.6–14
Los componentes fisiopatológicos y genéticos de la ASCVD no se comprenden por completo. Tenemos un conocimiento incompleto, por ejemplo, de los factores que controlan la penetración y retención íntima de LDL, y las posteriores respuestas inmunoinflamatorias de la pared arterial a la deposición y modificación de LDL. La progresión de la enfermedad también se ve afectada por factores genéticos y epigenéticos que influyen en la susceptibilidad de la pared arterial a la formación y progresión de la placa. Datos recientes indican que estos diversos aspectos fisiopatológicos son clave para facilitar una mejor estratificación del riesgo de los pacientes y optimizar la intervención para prevenir la progresión de la aterosclerosis. Además, más allá de la progresión de la aterosclerosis, hay preguntas relacionadas con los mecanismos de regresión y estabilización de la placa inducidos después de una marcada reducción del colesterol LDL (LDL-C) por agentes hipolipemiantes.15 Finalmente, la posible implicación de la lipoproteína de alta densidad (HDL) y su proteína principal, apoAI, como un posible modulador de la aterogenicidad de LDL sigue sin resolverse.20 Por lo tanto, era responsabilidad de este Panel de Consenso identificar y destacar las piezas faltantes de este complejo rompecabezas como áreas objetivo para la investigación clínica y básica futura, y potencialmente para desarrollo de terapias innovadoras para disminuir la creciente carga clínica de la ASCVD.

Transporte de lipoproteínas de baja densidad a través del endotelio

Las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B de hasta _70 nm de diámetro [es decir, restos de quilomicrones, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y restos de VLDL, IDL, LDL y Lp(a)] pueden atravesar el endotelio 21–29 La lipoproteína de baja densidad, como la lipoproteína aterogénica más abundante en el plasma, es el transportador clave de colesterol a la pared arterial. Muchos factores de riesgo modulan la propensión de las LDL y otras lipoproteínas aterogénicas a atravesar el endotelio y entrar en la íntima arterial.30 A pesar de la relevancia del transporte endotelial de LDL durante la aterogénesis, sin embargo, los mecanismos moleculares
que controlan este proceso aún no se comprenden por completo.31
Un considerable cuerpo de evidencia en los últimos años 32 ha desafiado el concepto de que el movimiento de LDL ocurre por filtración pasiva (es decir, en función del tamaño de partícula y la concentración) a través de un endotelio comprometido de alta permeabilidad.33 Los estudios han demostrado que el trasporte de LDL ocurre a través de una vía vesicular, que involucra caveolas 34-36, receptor depurador B1 (SR-B1) 37, quinasa similar al receptor de activina 1 (ALK1),38 y el receptor de LDL.32
Sin embargo, aunque el receptor de LDL parece mediar el transporte de LDL a través de la barrera hematoencefálica 39, la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 La degradación del receptor de LDL dirigida por (PCSK9) no tiene efecto sobre la transcitosis de LDL 40; por lo tanto, el transporte de LDL a través del endotelio en la circulación sistémica parece ser independiente del receptor de LDL.32 De hecho, nueva evidencia muestra que la transcitosis de LDL a través de monocapas de células endoteliales requiere la interacción de SR-B1 con una proteína citoplasmática.40 Más específicamente,
LDL induce un marcado aumento en el acoplamiento de SR-B1 (a través de un dominio de cola citoplasmática de ocho aminoácidos) al factor de intercambio de nucleótidos de guanina dedicador de la citocinesis 4 (DOCK4); Tanto SR-B1 como DOCK4 son necesarios para el transporte de LDL.41
Curiosamente, la expresión de SR-B1 y DOCK4 es mayor en arterias ateroscleróticas humanas que en las arterias normales.41
Los estrógenos inhiben significativamente la transcitosis de LDL al regular negativamente el SR-BI endotelial.42 Esta regulación negativa depende del receptor de estrógeno acoplado a la proteína G y explica por qué los niveles fisiológicos de estrógeno reducen la transcitosis de LDL en las células endoteliales arteriales de origen masculino pero no femenino. Estos hallazgos ofrecen una explicación de por qué las mujeres tienen un menor riesgo que los hombres de ASCVD antes pero no después de la menopausia.43,44
La transcitosis de LDL a través de las células endoteliales también puede aumentar, por ejemplo, por la activación del inflamasoma del dominio que contiene pirina 3 del receptor similar a NOD (NLRP3),45 el complejo citosólico multiproteico que activa la expresión de la familia de citocinas de la interleucina-1 (IL-1), o por hiperglucemia.46 Por el contrario, la corrección rápida de la hipercolesterolemia en ratones mejoró la barrera endotelial a las LDL.47 Los mecanismos que subyacen a las mayores tasas de transcitosis de LDL durante la hipercolesterolemia siguen sin estar claros; una mejor comprensión ofrece potencial para terapias dirigidas a eventos tempranos en la aterosclerosis.48

Factores que afectan la retención de lipoproteínas de baja densidad en la pared arterial

La acumulación subendotelial de LDL en sitios arteriales susceptibles a lesiones se debe principalmente a la retención selectiva de LDL en la íntima y está mediada por la interacción de residuos de aminoácidos con carga positiva específicos (arginina y lisina) en apoB100 con grupos de sulfato y ácido carboxílico con carga negativa de los proteoglicanos de la pared arterial.49 La alteración genética del dominio de unión de proteoglicanos de apoB100 o del dominio de unión de apo B100 de los proteoglicanos de la pared arterial reduce en gran medida la aterogénesis.49,50 Por lo tanto, la aterogenicidad de LDL está vinculada a la capacidad de su fracción apo B100 de interactuar con los proteoglicanos de la pared arterial,50,51 un proceso influenciado por cambios en la composición tanto del núcleo como de la superficie de la partícula de LDL. Por ejemplo, el enriquecimiento de LDL humana con oleato de colesterol mejora la unión de proteoglicanos y la aterogénesis.52 Además, la apoE, la apoC-III y el amiloide sérico A aumentan la afinidad de LDL por los proteoglicanos de la pared arterial.49 ,53–55
Los estudios de autopsia en individuos jóvenes demostraron que las arterias propensas a la aterosclerosis desarrollan hiperplasia íntima, un engrosamiento de la capa íntima debido a la acumulación de células musculares lisas (CML) y proteoglicanos.56,57 Por el contrario, las arterias resistentes a la aterosclerosis forman una hiperplasia íntima mínima o nula.57–59 Se ha demostrado que la inducción quirúrgica del flujo laminar alterado en la arteria carótida común resistente a la aterosclerosis de ratones causa proliferación de la matriz y retención de lipoproteínas,60 lo que indica que la hiperplasia es fundamental para la secuencia de eventos que conducen a la formación de placa. Aunque la propensión a desarrollar aterosclerosis varía notablemente en los diferentes sitios de la vasculatura humana, es notable en las ramas y bifurcaciones donde el endotelio está expuesto a un flujo sanguíneo laminar alterado y a una tensión de corte baja o fluctuante.61
Estas fuerzas mecánicas pueden modular la expresión de genes y proteínas e inducir disfunción endotelial e hiperplasia de la íntima.
La formación de lesiones ateroscleróticas en vasos que presentan hiperplasia de la íntima también ocurre después de una intervención quirúrgica, como lo ejemplifican los cambios vasculares después de una cirugía de bypass de la arteria coronaria.62
Varias de las variantes genéticas fuertemente asociadas con la ECVA en los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) se producen en genes que codifican proteínas de la pared arterial, que regulan la susceptibilidad a la retención de LDL o la respuesta arterial a la acumulación de LDL.63

Heterogeneidad de las partículas de lipoproteínas de baja densidad.

Las partículas de lipoproteínas de baja densidad son complejos pseudomicelares, cuasiesféricos y plurimoleculares. El lipidoma representa el 80% en peso e involucra
>300 especies moleculares distintas de lípidos (Meikle y Chapman, observaciones), mientras que el proteoma está dominado por apoB100 (una molécula por partícula de LDL).64–66
La apoB100, una de las proteínas mamíferas más grandes (_550 kDa), mantiene la integridad estructural de las partículas en el espectro VLDL-LDL y las apolipoproteínas más pequeñas permanecen con la partícula de lipoproteína durante todo su ciclo de vida.
En concentraciones de partículas circulantes de _1 mmol/L, la LDL es el principal transportador de colesterol (2000–2700 moléculas por partícula, de las cuales 1700 están en forma esterificada) en el plasma humano. La lipoproteína de baja densidad también es el principal transportador de vitamina E, carotenoides y ubiquinol, pero un transportador menor de ARN pequeños no codificantes en comparación con HDL, aunque el microARN proaterogénico miR-155 es abundante en LDL.66–68
La lipoproteína de baja densidad comprende un espectro de múltiples subclases de partículas discretas con diferentes características fisicoquímicas, metabólicas y funcionales.64,66,67,69–84,90–98 En personas con niveles normales de lípidos, típicamente se reconocen tres subclases principales: LDL-I grande y flotante (densidad 1,019–1,023 g/mL), LDL-II de tamaño y densidad intermedios (densidad 1,023–1,034 g/mL), LDL-III pequeña y densa (densidad 1,034–1,044 g/mL); y una cuarta subfracción de LDL-IV muy pequeña y densa (densidad 1,044–1,063 g/mL) está presente en individuos con niveles elevados de TG 64,75,81,90,99
El colesterol de lipoproteínas de baja densidad medido rutinariamente en el laboratorio de química clínica es la suma del colesterol en estas subclases y en IDL y Lp(a).100,10

La lipoproteína de baja densidad como impulsor primario de la aterogénesis

Todas las partículas LDL ejercen aterogenicidad en grados variables, que pueden verse influenciados por el proteoma, el lipidoma, la unión de proteoglicanos, la agregabilidad y la susceptibilidad oxidativa.64,96,97 Las acciones aterogénicas de las LDL en el tejido arterial tienen múltiples orígenes. En términos generales, estos incluyen:
   (1) Formación de células espumosas derivadas de macrófagos tras la captación fagocítica de partículas de LDL agregadas, o LDL en las que los componentes lipídicos y/o proteicos han sufrido una modificación covalente, lo que desencadena la captación por los receptores depuradores. La agregación puede ocurrir por mecanismos no enzimáticos o inducidos enzimáticamente. La oxidación de lípidos (fosfolípidos, ésteres de colesterilo, colesterol) o apoB100 puede ocurrir enzimáticamente (p. ej., por mieloperoxidasa) o no enzimáticamente (p. ej., por especies reactivas de oxígeno liberadas por células endoteliales activadas o macrófagos).
   (2) Liberación de lípidos proinflamatorios bioactivos (p. ej., fosfolípidos oxidados) o sus fragmentos (p. ej., aldehídos de cadena corta) posterior a la oxidación, que puede ejercer acciones tanto locales como sistémicas.
   (3) Formación de depósitos lipídicos extracelulares, en particular cristales de colesterol, tras la desnaturalización de partículas.
   (4) Inducción de una respuesta inmunitaria innata, que implica patrones moleculares asociados al daño (DAMP, en particular epítopos específicos de oxidación y cristales de colesterol). Los patrones moleculares asociados al daño promueven el reclutamiento de células inmunoinflamatorias (monocitos-macrófagos, neutrófilos, linfocitos y células dendríticas) que conducen a una inflamación local y potencialmente crónica que puede inducir la muerte celular por apoptosis o necrosis, contribuyendo así a la formación del núcleo necrótico.
   (5) Inducción de una respuesta inmunitaria adaptativa posterior a la modificación covalente de la apoB100 por aldehídos o degradación de la apoB100 con la activación de respuestas de células T específicas de antígeno y anticuerpos.114–118

Más allá de las LDL, las lipoproteínas adicionales que contienen apoB (diámetro <70 nm) pueden exacerbar el proceso aterogénico; Estos incluyen Lp(a) (que está compuesta de apo(a) unida covalentemente a la apoB de LDL y es un transportador principal de fosfolípidos oxidados proinflamatorios y partículas remanentes enriquecidas con colesterol derivadas metabólicamente de TGRL.6,7,11,13,26,119 Mientras que la LDL pobre en TG clásica requiere modificación para una captación eficiente por los macrófagos arteriales, las partículas remanentes son captadas por miembros de la familia del receptor de LDL en su estado nativo.107,120 También hay evidencia de que la hidrólisis de TG mediada por LPL de partículas remanentes entrantes mejora la respuesta inflamatoria de los macrófagos arteriales,121,122 y que la internalización de remanentes induce congestión lisosómica y tráfico alterado de colesterol de lipoproteína dentro de la célula,123 induciendo así estrés del retículo endoplásmico y activación de apoptosis desproporcionada a la carga de colesterol entregada.

El perfil de subfracción de lipoproteínas de baja densidad afecta la aterogenicidad

En condiciones cardiometabólicas definidas, una subclase específica de LDL puede volverse más prominente como impulsora de la aterogénesis. Varias propiedades biológicas de las LDL pequeñas y densas podrían conferir un mayor riesgo de enfermedad coronaria (EC)  Ciertamente, las LDL pequeñas y densas parecen ingresar a la íntima arterial más rápido que las LDL más grandes.111
Sin embargo, las interrelaciones metabólicas significativas de las LDL pequeñas y densas con anormalidades de otras lipoproteínas aterogénicas que contienen apoB, particularmente concentraciones aumentadas de VLDL y lipoproteínas remanentes, han creado desafíos en la evaluación de las contribuciones independientes de las LDL pequeñas y densas a la EC.81 No obstante, en varios estudios de cohorte prospectivos recientes a gran escala,98,124,125 y en el grupo placebo de un ensayo a gran escala con estatinas,126 las concentraciones de LDL pequeñas y densas pero no de LDL grandes predijeron la EC incidente independientemente del colesterol LDL. Los perfiles proteómicos y lipidómicos heterogéneos de las partículas LDL también pueden afectar su actividad fisiopatológica. Por ejemplo, las LDL pequeñas y densas se enriquecen preferentemente en apoC-III y apoB glucosilada en relación con las LDL más grandes.85,112 Además, la subclase de LDL pequeñas y densas incluye una especie de LDL electronegativa asociada con la disfunción endotelial.113 Además, los ésteres de colesterol insaturados en el lipidoma de las LDL pequeñas y densas son marcadamente susceptibles a la formación de hidroperóxido bajo estrés oxidativo.73
Los perfiles de partículas de lipoproteínas de baja densidad también pueden reflejar influencias genéticas específicas en el metabolismo de las LDL que influyen concomitantemente en el riesgo de enfermedad coronaria.98 Un ejemplo notable es una variante de ADN no codificante común en un locus en el cromosoma 1p13 que regula la expresión hepática de sortilina, así como otras proteínas,127 y está fuertemente asociada tanto con los niveles de C-LDL como con el infarto de miocardio incidente.128 El alelo de riesgo principal en este locus se asocia preferentemente con mayores niveles de LDL pequeñas y densas, 127 pero la base mecanicista para Se desconoce esta asociación.
El tiempo de permanencia de las LDL en la circulación puede ser el factor crítico en la relación entre el nivel de subclase de LDL en plasma y el riesgo de aterosclerosis, ya que determina tanto la exposición del tejido arterial a las partículas de LDL como el potencial de las LDL de sufrir modificaciones intravasculares proaterogénicas, como la oxidación. El aumento del tiempo de residencia plasmática puede ser resultado de una deficiencia o disfunción de los receptores de LDL, como en la HF, o de características estructurales o compositivas de las partículas de LDL que afectan su afinidad de unión a los receptores de LDL, como en el caso de las LDL pequeñas y densas.82,83 De hecho, hay evidencia de una tasa catabólica fraccional más baja y un tiempo de residencia plasmática más prolongado para las LDL pequeñas y densas que para las LDL más grandes en la hiperlipidemia combinada.84

Respuestas provocadas por la lipoproteína de baja densidad retenida en la pared arterial

La retención y posterior acumulación de LDL en la pared arterial desencadena una serie de eventos que inician y propagan el desarrollo de la lesión.21, 50 Debido al microambiente local de la matriz subendotelial, las partículas de LDL son susceptibles a la oxidación por mecanismos enzimáticos y no enzimáticos, lo que conduce a la generación de LDL oxidada (oxLDL) que contiene varias moléculas bioactivas como  los fosfolípidos oxidados.129,130 ​​Las LDL oxidadas, a su vez, inicia una respuesta inflamatoria estéril activando las células endoteliales para regular positivamente las moléculas de adhesión y las quimiocinas que desencadenan el reclutamiento de monocitos, típicamente monocitos Ly6Chi inflamatorios en la pared arterial.131 La importancia de los fosfolípidos oxidados en la respuesta inflamatoria de la pared vascular se ha demostrado a través de la expresión transgénica de un anticuerpo monocatenario neutralizante de fosfolípidos oxidados, que protegió a ratones propensos a la aterosclerosis contra la formación de lesiones.132 Los monocitos recién reclutados se diferencian en macrófagos que pueden promover aún más la oxidación de partículas LDL, que luego son reconocidas e internalizadas por receptores carroñeros específicos dando lugar a células espumosas cargadas de colesterol.133 También se ha demostrado que varias otras modificaciones de LDL retenidas, incluida la degradación o agregación enzimática, promueven su captación por los macrófagos. La macropinocitosis de las LDL nativas también puede contribuir a este proceso.134,135
Se han identificado macrófagos que exhiben diferentes fenotipos, que van desde subtipos inflamatorios clásicos hasta macrófagos antiinflamatorios activados alternativamente, en las lesiones ateroscleróticas.136,137 La polarización de los macrófagos parece depender del microambiente, donde están presentes diferentes inductores proinflamatorios y antiinflamatorios junto con lípidos complejos, células senescentes e hipoxia.137 Por lo tanto, el comportamiento de los macrófagos es un proceso dinámico que se adapta al microambiente, lo que permite que los subconjuntos de macrófagos participen en casi todas las etapas de la aterosclerosis.138
Varios DAMP, generados por la modificación de LDL retenida, inducen la expresión de genes proinflamatorios y protrombóticos en macrófagos al activar receptores de reconocimiento de patrones, como los receptores tipo Toll (TLR). En particular, el reconocimiento de oxLDL por una combinación de TLR4-TLR6 y el receptor depurador CD36 desencadena la expresión dependiente de NFjB de quimiocinas, como CXCL1, lo que da como resultado un mayor reclutamiento de monocitos.139 Este reclutamiento de leucocitos está controlado de manera estricta de una manera específica de la etapa por una amplia gama de quimiocinas y sus receptores.140 En etapas posteriores del desarrollo de la placa, el grupo de macrófagos de la íntima se mantiene en gran medida por autorrenovación, lo que aumenta la carga de células espumosas en la placa. Además, las células musculares lisas pueden absorber lipoproteínas ricas en colesterol para convertirse en células similares a los macrófagos que contribuyen a la cantidad de células espumosas en lesiones avanzadas.141
Una consecuencia importante de la carga lipídica de los macrófagos es la formación de cristales de colesterol, que activan un complejo intracelular, el inflamasoma NLRP3, para promover la producción local de IL-1b e IL-18.142–144 La presencia persistente de DAMP derivados de lípidos en la pared arterial, junto con la expresión continua de citocinas inflamatorias y el reclutamiento de fagocitos (cuyo papel es eliminar los desencadenantes de la inflamación), sostiene esta respuesta inflamatoria. También facilita una comunicación cruzada activa con varias otras células arteriales, incluidos los mastocitos, que a su vez se activan y contribuyen a la progresión de la placa mediante la liberación de mediadores específicos.145
El reclutamiento de células mieloides también se acompaña de la infiltración de células T CD4þ y CD8þ que muestran signos de activación y pueden interactuar con otras células vasculares que presentan moléculas para la presentación de antígenos, como el complejo mayor de histocompatibilidad II.146 Los análisis del repertorio de receptores de células T de las células T que se infiltran en la placa demostraron un origen oligoclonal de estas células T y sugieren la expansión de clones específicos de antígenos. De hecho, se han identificado células T con especificidad para epítopos derivados de apoB, lo que vincula respuestas inmunitarias adaptativas a la retención vascular de LDL 147
Las células Th1 CD4+ secretoras de interferón-gamma (IFNc) promueven la aterogénesis, pero esta respuesta se ve atenuada por las células T reguladoras que expresan el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) e IL-10.148
El papel de las células Th2 y Th17 CD4+ es menos claro, pero las células T citotóxicas CD8+ también parecen promover la aterogénesis.149 Se han informado funciones distintas para diferentes subconjuntos de células B, y aunque solo se encuentran pequeñas cantidades de células B en las lesiones ateroscleróticas, tanto los anticuerpos de inmunoglobulina (Ig)G como los de IgM derivados de dichas células se acumulan.150,151 Muchos de estos anticuerpos tienen especificidad para oxLDL y, de manera dependiente del isotipo, desencadenan la activación del complemento, modulando aún más la respuesta inflamatoria. 152
Por lo tanto, la retención y la posterior modificación de las LDL provoca respuestas inmunitarias humorales y celulares innatas y adaptativas que impulsan la inflamación en la pared arterial. La interrupción de este círculo vicioso mediante la acción de inductores y mediadores puede proporcionar enfoques alternativos para detener la aterogénesis en etapas específicas.
Se ha proporcionado una prueba de concepto para esta estrategia terapéutica en un ensayo de prevención secundaria en el que se trató a los pacientes con una estatina en combinación con el anticuerpo anti-IL-1b canakinumab.154

Cómo se relaciona la composición y la arquitectura de la placa con estabilidad?

Nuestro conocimiento de las intrincadas relaciones entre la estabilidad de la placa y los componentes celulares y no celulares del tejido de la placa, junto con su organización espacial, es incompleto. Las células mononucleares lisas locales responden a las agresiones ejercidas por la acumulación progresiva de oxLDL170 proliferando y, en última instancia, cambiando su fenotipo a células similares a fibroblastos y osteocondrogénicas;171 estas últimas producen matriz extracelular, regulan la calcificación y contribuyen (a través de la muerte de las células mononucleares lisas) a la formación de un núcleo necrótico. Esta respuesta de "curación" es la principal fuente de componentes clave de las placas avanzadas, pero es muy heterogénea. Además, los determinantes de esta respuesta son diversos y su interacción con la inflamación impulsada por LDL es poco conocida. Dependiendo de las vías que predominan en el desarrollo de una lesión, los segmentos de una arteria aterosclerótica pueden permanecer inactivos, presentar estenosis crónica o precipitar un trombo agudo potencialmente mortal.
Las lesiones que desarrollan núcleos lipídicos sustanciales, que casi alcanzan la superficie luminal, corren el riesgo de romperse con la posterior formación de un trombo. En este caso, la fina capa de tejido fibroso entre el núcleo lipídico y la sangre se rompe, lo que permite la entrada de sangre y, a menudo, la salida de material del núcleo. Los cristales de colesterol, que pueden verse sobresaliendo a través de la superficie de la placa alrededor de los sitios de ruptura, pueden contribuir a la desintegración final del tejido residual de la capa.172
Las lesiones rotas también suelen ser grandes con angiogénesis intraplaca y, a menudo, tienen poca estenosis previa debido a una remodelación expansiva extensa. La rotura de placa representa la mayoría de los trombos coronarios en la autopsia (73%),173 y en los sobrevivientes de un infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) examinados por tomografía de coherencia óptica (70%),174,175 pero es menos común (43–56%) en lesiones culpables de un infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI).175,176 Las lesiones sin núcleos lipídicos o con capas fibrosas gruesas no corren riesgo de rotura, pero pueden producir un trombo en respuesta a la erosión de la placa. En estos casos, la placa está intacta pero carece de células endoteliales, y los neutrófilos predominan en la interfaz placa-trombo. La lesión subyacente es frecuentemente, pero no siempre, rica en hialuronano, glicosaminoglicano, y células musculares lisas (SMC).173 El mecanismo que conduce a la trombosis intravascular aún no está claro, pero los experimentos con arterias de ratones han demostrado que el hialuronano subendotelial y el flujo sanguíneo alterado hacen que el endotelio sea vulnerable a la denudación y trombosis mediada por neutrófilos.177 También se ha propuesto que el vasoespasmo es el evento iniciador en la erosión de la placa.178
La ruptura requiere una morfología de placa específica (fibroateroma de capa delgada) y es un fuerte estímulo protrombótico, mientras que la erosión complica los tipos de lesiones anteriores y proporciona un estímulo trombogénico más sutil. La progresión de la placa y potencialmente su ruptura están influenciadas por la interacción compleja entre factores biológicos y mecánicos, lo que indica que la composición de la placa es un factor importante en su resistencia al estrés mecánico.179 La erosión favorece una mayor fracción de trombos en pacientes más jóvenes, especialmente mujeres, y en pacientes con aterosclerosis menos severa con pocos fibroateromas de capa fina,173,174 y afecta con mayor frecuencia a las lesiones expuestas a factores protrombóticos locales (flujo sanguíneo alterado cerca de las bifurcaciones) o sistémicos (tabaquismo).56
Las terapias para reducir las lipoproteínas de baja densidad mitigan los mecanismos clave de la ruptura de la placa, es decir, la formación del núcleo lipídico y la inflamación y degeneración de las capas impulsadas por LDL. El tratamiento con estatinas reduce la tasa de eventos pero también cambia la presentación de los síndromes coronarios agudos de STEMI a NSTEMI, lo que indica que la reducción de LDL es menos eficiente para contrarrestar los mecanismos de erosión.176,180 Por lo tanto, la implementación exitosa de la reducción de LDL en pacientes con placas establecidas puede dejar una carga residual de trombosis causada por la erosión de la placa, lo que enfatiza la necesidad de tipos alternativos de prevención que complica los tipos de lesiones anteriores y proporciona un estímulo trombogénico más sutil. La progresión de la placa y potencialmente la ruptura de la placa están influenciadas por la interacción compleja entre factores biológicos y mecánicos, lo que indica que la composición de la placa es un factor importante en su resistencia al estrés mecánico.179 La erosión favorece una fracción más alta de trombos en pacientes más jóvenes, especialmente mujeres, y en pacientes con aterosclerosis menos grave con pocos fibroateromas de capa fina,173,174 y afecta con mayor frecuencia a las lesiones expuestas a factores protrombóticos locales (flujo sanguíneo alterado cerca de las bifurcaciones) o sistémicos (tabaquismo).56
Las terapias de reducción de lipoproteínas de baja densidad mitigan los mecanismos clave de la ruptura de la placa, es decir, la formación del núcleo lipídico y la inflamación y degeneración de las capas impulsadas por LDL. La terapia con estatinas reduce la tasa de eventos, pero también cambia la presentación de síndromes coronarios agudos de STEMI a NSTEMI, lo que indica que la reducción de LDL es menos eficiente para contrarrestar los mecanismos de erosión.176,180 Por lo tanto, la implementación exitosa de la reducción de LDL en pacientes con placas establecidas puede dejar una carga residual de trombosis causada por la erosión de la placa, lo que enfatiza la necesidad de tipos alternativos de prevención y terapia.

 Qué componentes de la placa favorecen una reacción trombótica tras la ruptura?

La ruptura de la capa fibrosa se define como un defecto estructural en la capa fibrosa que separa el núcleo necrótico rico en lípidos de una placa del lumen de la arteria.245 Las características clave de una placa vulnerable son una capa fibrosa delgada, un núcleo necrótico grande, una inflamación pronunciada y una baja densidad de células musculares lisas vasculares. Tanto los factores biomecánicos como los hemodinámicos contribuyen a la ruptura de la placa,247 y la exposición de la sangre a los componentes de la placa inicia la cascada de coagulación, promoviendo la formación de un trombo en el sitio de la ruptura.248
La pregunta es: ¿qué componentes de la placa favorecen esta reacción trombótica?
El desencadenante inicial de la formación de un trombo es la exposición del factor tisular (TF) en la membrana celular de los macrófagos de la placa y/o las células musculares lisas vasculares cargadas de lípidos a los componentes sanguíneos. La captación de colesterol no lipoproteico exógeno y oxLDL por parte de los monocitos, macrófagos y células espumosas humanas regula notablemente la síntesis de TF y la liberación de microvesículas de TF+ 249,250, con fuerte correlación entre el contenido de colesterol intracelular y producción deTF.251
Este colesterol exógeno puede derivar de lipoproteínas aterogénicas retenidas íntimamente después de su degradación por células espumosas derivadas de macrófagos y células espumosas derivadas de células musculares lisas. La expresión de TF también puede ser inducida en células endoteliales por lipoproteína remanente253 La exposición del dominio extracelular de TF a la sangre que fluye inicia la cascada de coagulación,254 y conduce a la formación de trombina; la trombina luego escinde el fibrinógeno en fibrina, con la consiguiente formación de una monocapa de fibrina que cubre la superficie de la placa dañada expuesta. La trombosis evoluciona con un predominio de plaquetas que se activan rápidamente y se reclutan desde la sangre hacia el trombo en crecimiento. Además, la hipercolesterolemia y los lípidos oxidados pueden promover la actividad procoagulante y propagar la cascada de coagulación que se inicia por el TF-VIII.249 Además, se ha establecido que la HF se asocia con una mayor activación plaquetaria y un estado procoagulante subyacente.255 Tanto las formas nativas como oxidadas de LDL pueden preparar a las plaquetas y aumentar la activación plaquetaria en respuesta a varios agonistas, contribuyendo así a un mayor riesgo de aterotrombosis.256,257 Los niveles plasmáticos de marcadores de activación plaquetaria (como el complejo trombina-antitrombina, la P-selectina soluble y el CD40L soluble) o la exposición a la P-selectina en la superficie de las plaquetas también pueden aumentar en pacientes hipercolesterolémicos, y están íntimamente asociados con un aumento del colesterol en la membrana plaquetaria.
El endotelio sano exhibe típicamente fuertes propiedades anticoagulantes, antiplaquetarias y fibrinolíticas que contrarrestan los factores protrombóticos.258 En caso de fisura de la placa (o erosión de la placa), las acciones antitrombóticas locales del endotelio normal se pierden, ya que el endotelio está ausente de la superficie fisurada o erosionada. Un amplificador importante de la reacción trombótica en caso de fisura es la interacción entre las células inflamatorias y las plaquetas,247 que promueve un asa autocrina que estimula la agregación y adhesión plaquetaria y la adhesión y reclutamiento sostenido de neutrófilos.259
Además, tanto la oxLDL como los fosfolípidos oxidados pueden activar las plaquetas.260 Se cree generalmente que la reducción del riesgo cardiovascular observada con la terapia antiplaquetaria es un efecto de la inhibición plaquetaria en caso de ruptura de la placa.261 Sin embargo, las plaquetas también pueden tener una participación directa en la inestabilidad de la placa. 261

Implicaciones para la prevención futura de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica

La amplia evidencia sobre la fisiopatología de la ECVA que se presenta aquí complementa y amplía nuestra revisión anterior sobre la causalidad de las LDL basada en estudios epidemiológicos, de GWAS y de aleatorización mendeliana, así como en ensayos de intervención controlada con agentes farmacológicos dirigidos al receptor de LDL.4 Dicha evidencia, junto con los mecanismos moleculares asociados, tiene claras implicaciones en todo el proceso de prevención de la ECVA (es decir, primordial, primaria, secundaria y terciaria) y es coherente con el concepto central derivado de la genómica de que la carga arterial acumulada de colesterol LDL impulsa el desarrollo y la progresión de la ECVA y sus secuelas clínicas.
Además, la evidencia fisiopatológica apoya las estrategias terapéuticas dirigidas a mantener niveles muy bajos de LDL-C (p. ej., <1 mmol/L o 40 mg/dL) en pacientes con ASCVD establecida con un riesgo muy alto de eventos recurrentes.336 Estos niveles bajos de LDL-C plasmático ahora se pueden lograr con la combinación de estatinas e inhibidores de PCSK9 (con o sin adición de ezetimiba), regímenes terapéuticos que han demostrado seguridad y tolerabilidad.273,337,338 El cuerpo inequívoco de evidencia de causalidad de LDL en ASCVD impactará en futuras recomendaciones internacionales para el manejo de dislipidemias aterogénicas y promotoras de ASCVD y guiará el uso racional de terapias existentes y nuevas.339–342 El éxito de los programas modernos de prevención de ASCVD también dependerá de la práctica de la medicina de precisión y de enfoques centrados en el paciente.343
Finalmente, esta tesis ha resaltado características mecanicistas emergentes de la aterosclerosis que pueden El potencial de estos estudios es la evaluación de nuevos objetivos terapéuticos que son parte integral de la biología de la pared arterial y la estabilidad de la placa.
Entre ellos, destacan la transcitosis endotelial de lipoproteínas aterogénicas, la biología de monocitos/macrófagos y células del músculo liso, la eferocitosis, la inflamación, las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a la retención íntima de lipoproteínas que contienen apoB y la calcificación.
El futuro promete mucho, pero no estará exento de sorpresas.

Nota: Esta información forma parte del documento. Las figuras, los suplementos, el texto y todas las referencias están disponibles en su totalidad en la publicación mencionada al principio.

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