LABORATORIO DE URGENCIAS

Modelo Cerebral de la Adicción

Dan L. Longo, M.D.

N Engl J Med 2018; 374:363-371,  
                                                          

Esta investigación ha comenzado a mostrar cómo y por qué el uso voluntario y temprano de drogas puede interactuar con factores ambientales y genéticos para dar lugar a la adicción en algunas personas pero no en otras.

ETAPAS DE LA ADICCIÓN
Para propósitos heurísticos, hemos dividido la adicción en tres etapas que se repiten:

• Atracones e intoxicación
• Abstinencia y afecto negativo
• Preocupación y anticipación (o deseo) (10)

Cada etapa se asocia con la activación de circuitos neurobiológicos específicos y con características clínicas y de comportamiento consecuentes

ETAPAS DEL CICLO DE ADICCIÓN

I.Los atracones e intoxicación
Todas las drogas adictivas conocidas activan regiones de recompensa en el cerebro causando un fuerte aumento en la liberación de dopamina.(11-13) A nivel del receptor, estos aumentos provocan una señal de recompensa que desencadena el aprendizaje asociativo o condicionamiento. En este tipo de aprendizaje pavloviano, las repetidas experiencias de recompensa son asociadas con los estímulos ambientales que las preceden.
Con la exposición repetida a la misma recompensa, las células dejan de disparar dopamina en respuesta a la propia recompensa y, en lugar de ello, disparan una respuesta anticipada a los estímulos condicionados (referidos como "señales") que en un sentido pueden predecir el suministro de la recompensa.(14) Este proceso implica los mismos mecanismos moleculares que fortalecen las conexiones sinápticas durante la formación del aprendizaje y la memoria. De esta manera, los estímulos ambientales que están vinculados en varias ocasiones con el uso de drogas - incluyendo entornos en los que se ha tomado una droga, personas con las que se ha tomado, y el estado mental de una persona antes de que fuera tomada - pueden llegar a provocar una respuesta condicionada con oleadas rápidas de liberación de dopamina que desencadenan ansia por la droga(20) que motivan conductas de búsqueda de drogas, y conducen a los "atracones" pesados de la droga.(21-23) Estas respuestas condicionadas se vuelven profundamente arraigadas y pueden desencadenar antojos (ansia) fuertes de una sustancia mucho tiempo después de que su uso se haya detenido (por ejemplo, debido a la encarcelación o al tratamiento) e incluso frente a las sanciones contra su uso.
Como ocurre con otros tipos de aprendizaje por motivación, cuanto mayor es el atributo de motivación asociado con una recompensa (por ejemplo un medicamento), mayor será el esfuerzo que una persona esté dispuesta a ejercer y mayores serán las consecuencias negativas que él o ella estarán dispuestos a soportar con el fin de obtenerlo.(24,25) Sin embargo, mientras que las células de dopamina dejan de disparar el consumo después de repetidas "recompensas naturales" (por ejemplo, la comida o el sexo) saciando el impulso para proseguir, las drogas adictivas pueden eludir la saciedad natural y continúan aumentando directamente los niveles de dopamina,(11,26) un factor que ayuda a explicar por qué los comportamientos compulsivos son más propensos a surgir cuando la gente usa drogas que cuando persiguen una recompensa natural.

II.Abstinencia y afecto negativo
Un resultado importante de los procesos fisiológicos condicionados involucrados en la adicción a las drogas es que las recompensas saludables normales y naturales pierden su antigua potencia motivacional. En una persona con adicción, los sistemas de recompensa y motivación se transforman reorientándose -a través del condicionamiento- a centrarse en la respuesta más potente de la dopamina producida por la droga y sus señales. El escenario de la persona con adicción se restringe a una de las señales y desencadena el consumo de drogas. Sin embargo, esta es sólo una de las formas en que la adicción cambia la motivación y el comportamiento.
Durante muchos años se creyó que con el tiempo las personas con adicción podrían ser más sensibles a los efectos gratificantes de las drogas y que este aumento de la sensibilidad se reflejaría  en los niveles más altos de dopamina en los circuitos cerebrales del proceso de recompensa (incluyendo el núcleo accumbens y el estriado dorsal) que los niveles en las personas que nunca han tenido una adicción a las drogas. Aunque esta teoría parecía tener sentido (plausibilidad), la investigación ha demostrado que es incorrecta.
De hecho, estudios clínicos y preclínicos han demostrado que el consumo de drogas provoca aumentos mucho menores en los niveles de dopamina en presencia de la adicción (tanto en animales como en seres humanos) que en su ausencia (es decir, en personas que nunca han usado drogas).(22,23 , 27,28) Esta versión atenuada de dopamina hace al sistema de recompensa del cerebro mucho menos sensible a la estimulación y por tanto a las recompensas(29-31) no relacionadas con las drogas y, como resultado, las personas con adicción ya no experimentan el mismo grado de euforia con una sustancia que el que tuvieron cuando empezaron a usarlo. Es por esta misma razón que las personas con adicción a menudo se convierten en menos motivadas por los estímulos cotidianos (por ejemplo, las relaciones y actividades) que habían encontrado previamente motivadoras y gratificantes. De nuevo, es importante tener en cuenta que estos cambios se convierten en profundamente arraigados y que no se pueden revertir de inmediato a través de la simple terminación del consumo de drogas (por ejemplo, la desintoxicación).
Además de reconfigurar el sistema de recompensa del cerebro, la exposición repetida a los efectos reforzadores de la dopamina de la mayoría de las drogas lleva a adaptaciones en los circuitos de la amígdala extendidos al prosencéfalo basal. Estas adaptaciones dan como resultado aumentos en la reactividad de una persona para destacar y dar lugar a la aparición de emociones negativas.(32,33) Este sistema "anti-recompensa" está alimentado por los neurotransmisores involucrados en la respuesta al estrés, como el factor liberador de corticotropina y la dinorfina, que ordinariamente ayudan a mantener la homeostasis. Sin embargo, en el cerebro adicto, el sistema anti-recompensa se vuelve hiperactivo, dando lugar a la fase altamente disfórica de la adicción a las drogas que se produce cuando los efectos directos de la droga desaparecen o la sustancia se suspende.(34)
Por lo tanto, además de la atracción directa y condicionada a las "recompensas" del consumo de drogas, hay una correspondencia intensa que los empuja mediante la motivación para escapar de las molestias asociadas con los efectos secundarios de su uso. Como resultado de estos cambios, la persona sufre transiciones de adicción a tomar drogas simplemente para sentir placer, a "drogarse" para obtener un alivio transitorio de disforia.
Las personas con adicción a menudo no pueden entender por qué se siguen tomando la sustancia cuando ya no les parece agradable. Muchos afirman que continúan para escapar de la angustia que sienten cuando no están en estado de embriaguez. Por desgracia, aunque los efectos de acción corta del aumento de los niveles de dopamina provocada por la administración de las drogas alivian temporalmente esta angustia, el resultado de los atracones repetidos es profundizar la disforia durante la retirada, lo que produce un círculo vicioso.

III.Preocupación y Anticipación
Los cambios que se producen en los circuitos de recompensa y emocionales del cerebro están acompañados por cambios en la función de las regiones corticales prefrontales, que están involucradas en los procesos de ejecutivos. En concreto, la baja regulación de la señalización de la dopamina que embota la sensibilidad de los circuitos de recompensa al placer también se produce en las regiones cerebrales prefrontales y en sus circuitos asociados, perjudicando seriamente los procesos ejecutivos, entre las que destacan(36):

• Capacidad de autorregulación
• Toma de decisiones
• Flexibilidad en el la selección y el inicio de la acción
• Atribución de relevancia (la asignación de valor relativo)
• Seguimiento de error

La modulación de los circuitos de recompensa y emocionales de las regiones prefrontales se interrumpe adicionalmente por cambios neuroplásticos en la señalización glutamaérgica.(37) En las personas con adicción, la señalización alterada de la dopamina y el glutamato en las regiones prefrontales del cerebro debilita su capacidad de resistir los impulsos fuertes o de dar seguimiento a las decisiones de abandonar el consumo. Estos efectos explican por qué las personas con adicción pueden ser sinceros en su deseo e intención de dejar de usar una sustancia y, sin embargo, al mismo tiempo ser impulsivos e incapaces de seguir adelante con su decisión.
Por lo tanto, la señalización alterada en los circuitos de regulación prefrontal, junto con los cambios en los circuitos involucrados en la recompensa y en la respuesta emocional, crean un desequilibrio que es crucial tanto para el desarrollo gradual del comportamiento compulsivo en el estado de la enfermedad en adictos como en la incapacidad asociada de reducir voluntariamente el consumo de drogas teniendo un comportamiento reiterado a pesar de las consecuencias potencialmente catastróficas.

FACTORES BIOLÓGICOS Y SOCIALES QUE INTERVIENEN EN LA ADICCIÓN

Sólo una minoría de las personas que usan drogas en última instancia pueden convertirse en adictos - al igual que no todo el mundo tiene el mismo riesgo para el desarrollo de otras enfermedades crónicas. La susceptibilidad es diferente porque las personas difieren en su vulnerabilidad a diversos factores genéticos, ambientales y de desarrollo. Muchos factores genéticos, ambientales y sociales contribuyen a la determinación de la susceptibilidad única de una persona para el uso de drogas, para sostener el consumo de drogas, y para someterse a los cambios progresivos en el cerebro que lo caracterizan.(38,39)
Los factores que aumentan la vulnerabilidad a la adicción incluyen:

• Antecedentes familiares (presumiblemente a través de la heredabilidad y las prácticas de crianza de los hijos).  
• Exposición temprana al consumo de drogas (la adolescencia es uno de los períodos de mayor vulnerabilidad).  
• Exposición a entornos de alto riesgo (por lo general los entornos sociales estresantes con mala relación familiar y apoyos sociales, restringidas alternativas de comportamiento, entornos en los que hay fácil acceso a las drogas, las actitudes permisivas hacia el consumo de drogas, y ciertas enfermedades mentales (por ejemplo, los trastornos del estado de ánimo, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, psicosis y trastornos de ansiedad) .(40,41)

Se estima que las características fenotípicas más graves de la adicción se desarrollan en aproximadamente el 10% de las personas expuestas a ellas.(42) Por lo tanto, aunque la exposición a largo plazo a las drogas es una condición necesaria para el desarrollo de la adicción, de ningún modo es una condición suficiente. Sin embargo, para aquellos en los que hay un progreso a la adicción, los cambios neurobiológicos son distintos y profundos.
Una comprensión más completa del modelo de enfermedad cerebral de la adicción puede ayudar a moderar algo del juicio moral unido a las conductas adictivas y promover enfoques más científicos de salud pública orientada a la prevención y al tratamiento.

LAS INTERVENCIONES CONDUCTUALES Y MÉDICAS

Los hallazgos de la investigación neurobiológica muestran que la adicción es una enfermedad que surge poco a poco y que tiene su inicio predominantemente durante un período de riesgo en particular: la adolescencia. La adolescencia es un momento en que el cerebro, aún en desarrollo, es particularmente sensible a los efectos de las drogas, un factor que contribuye a una mayor vulnerabilidad de los adolescentes a la experimentación con drogas y a la adicción. La adolescencia es también un período de aumento de la neuroplasticidad en el que las redes neuronales subdesarrolladas necesarias para el juicio a nivel de adultos (las regiones corticales prefrontales) aún no pueden regular adecuadamente la emoción.
Los estudios también han demostrado que los niños y adolescentes con evidencia de cambios estructurales o funcionales en regiones corticales frontales o con rasgos de búsqueda de la novedad o de impulsividad están en mayor riesgo de padecer un desorden por abuso de sustancias.(43-45)
La identificación de los factores de riesgo individuales y sociales y de los signos de los primeros problemas de consumo de sustancias hacen posible adaptar las estrategias de prevención para el paciente. De acuerdo con la investigación relacionada con el modelo de enfermedad cerebral de la adicción, las intervenciones preventivas deben ser diseñadas para mejorar las habilidades sociales y mejorar la autorregulación. También son importantes la detección temprana y la intervención para la presentación prodrómica de la enfermedad mental y la provisión de oportunidades sociales para el desarrollo educativo y emocional personal.(46-49)
Cuando la prevención ha fallado y se necesita un tratamiento, la investigación basada en el modelo de la enfermedad cerebral de la adicción ha demostrado que el tratamiento médico puede ayudar a restaurar la función saludable en el circuito cerebral afectado y conducir a mejoras en el comportamiento. El sistema de salud ya tiene a su disposición varias intervenciones terapéuticas basadas en la evidencia que podrían mejorar los resultados clínicos en pacientes con trastornos por consumo de sustancias si se aplican correctamente y de forma global. Durante el tratamiento, los medicamentos pueden ayudar en la prevención de recaídas, mientras que el cerebro está sanando y las capacidades emocionales y de toma de decisiones normales están siendo restauradas.
Para los pacientes con trastorno por el uso de opioides, la terapia de mantenimiento con agonistas o agonistas parciales como la metadona o buprenorfina puede ser esencial para ayudar a controlar los síntomas de la abstinencia de opioides.(50) Los antagonistas de los opioides como la naltrexona de liberación prolongada puede ser usada para prevenir la intoxicación por opioides.(51) La naltrexona y el acamprosato han sido eficaces en el tratamiento de los trastornos por consumo de alcohol, y otros medicamentos pueden ayudar en la recuperación de la adicción a la nicotina.(27)
El modelo de enfermedad cerebral de la adicción también ha fomentado el desarrollo de las intervenciones conductuales para ayudar a restablecer el equilibrio en los circuitos del cerebro que ha sido afectada por las sustancias.(52) Por ejemplo, las estrategias para mejorar la relevancia de las recompensas naturales saludables, tales como el contacto social o el ejercicio podría permitirle a esas recompensas competir con las propiedades motivadoras directas y adquiridas de las drogas.
Las estrategias para mitigar la reactividad al estrés y los estados emocionales negativos de una persona podrían ayudar a controlar los impulsos fuertes que engendran, y las estrategias para mejorar la función ejecutiva y la autorregulación podrían ayudar a la recuperación de los pacientes para planificar el futuro con el fin de evitar situaciones en las que son particularmente vulnerables a tomar fármacos.
Por último, las estrategias para ayudar a los pacientes que se recuperan de la adicción a cambiar su círculo de amigos y para evitar señales ambientales asociadas con las drogas puede reducir la probabilidad de que el ansia condicionada dé lugar a una recaída.

REFERENCIAS

1Results from the 2013 National Survey on Drug Use and Health: summary of national findings. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Center for Behavioral Health Statistics and Quality, 2013.
2The health consequences of smoking - 50 years of progress.Rockville, MD: Department of Health and Human Services, 2014.
3Excessive drinking costs U.S. $223.5 billion. April 17, 2014 (http://www.cdc.gov/features/alcoholconsumption).
4National drug threat assessment, 2011. Washington, DC: Department of Justice, National Drug Intelligence Center, 2011.
5Busch H, Epstein A, Harhay M, et al. The effects of federal parity on substance use disorder treatment. Am J Manag Care 2014;20:76-82
6US Senate working to cut sentences, lower prison population. Voice of America. October 1, 2015 (http://www.voanews.com/content/us-senate-working-to-cut-sentences-to-lower-prison-population/2987683.html).
7Williams T. Police leaders join call to cut prison rosters. New York Times. October 20, 2015:A1.
8Volkow ND, Koob G. Brain disease model of addiction: why is it so controversial? Lancet Psychiatry 2015;2:677-679
9Potenza M. Perspective: behavioural addictions matter. Nature 2015;522:S62-S62
10Koob GF, Volkow ND. Neurocircuitry of addiction. Neuropsychopharmacology 2010;35:217-238
11Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: differential role in behavior and addiction. Behav Brain Res 2002;137:75-114
12Koob GF. Neural mechanisms of drug reinforcement. Ann N Y Acad Sci 1992;654:171-191
13Wise RA. Dopamine and reward: the anhedonia hypothesis 30 years on. Neurotox Res 2008;14:169-183
14Schultz W. Getting formal with dopamine and reward. Neuron 2002;36:241-263
15Kauer JA, Malenka RC. Synaptic plasticity and addiction. Nat Rev Neurosci 2007;8:844-858
16Kourrich S, Calu DJ, Bonci A. Intrinsic plasticity: an emerging player in addiction. Nat Rev Neurosci 2015;16:173-184
17Wolf ME, Ferrario CR. AMPA receptor plasticity in the nucleus accumbens after repeated exposure to cocaine. Neurosci Biobehav Rev 2010;35:185-211
18De Roo M, Klauser P, Garcia PM, Poglia L, Muller D. Spine dynamics and synapse remodeling during LTP and memory processes. Prog Brain Res 2008;169:199-207
19Volkow ND, Morales M. The brain on drugs: from reward to addiction. Cell 2015;162:712-725
20Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum: mechanism of craving in cocaine addiction. J Neurosci 2006;26:6583-6588
21Weiss F. Neurobiology of craving, conditioned reward and relapse. Curr Opin Pharmacol 2005;5:9-19
22Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Decreased striatal dopaminergic responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. Nature 1997;386:830-833
23Zhang Y, Schlussman SD, Rabkin J, Butelman ER, Ho A, Kreek MJ. Chronic escalating cocaine exposure, abstinence/withdrawal, and chronic re-exposure: effects on striatal dopamine and opioid systems in C57BL/6J mice. Neuropharmacology 2013;67:259-266
24Trifilieff P, Feng B, Urizar E, et al. Increasing dopamine D2 receptor expression in the adult nucleus accumbens enhances motivation. Mol Psychiatry 2013;18:1025-1033
25Saddoris MP, Cacciapaglia F, Wightman RM, Carelli RM. Differential dopamine release dynamics in the nucleus accumbens core and shell reveal complementary signals for error prediction and incentive motivation. J Neurosci 2015;35:11572-11582
26Wise RA. Brain reward circuitry: insights from unsensed incentives. Neuron 2002;36:229-240
27Müller CA, Geisel O, Banas R, Heinz A. Current pharmacological treatment approaches for alcohol dependence. Expert Opin Pharmacother 2014;15:471-481
28Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, et al. Stimulant-induced dopamine increases are markedly blunted in active cocaine abusers. Mol Psychiatry 2014;19:1037-1043
29Hägele C, Schlagenhauf F, Rapp M, et al. Dimensional psychiatry: reward dysfunction and depressive mood across psychiatric disorders. Psychopharmacology (Berl) 2015;232:331-341
30Hyatt CJ, Assaf M, Muska CE, et al. Reward-related dorsal striatal activity differences between former and current cocaine dependent individuals during an interactive competitive game. PLoS One 2012;7:e34917-e34917
31Konova AB, Moeller SJ, Tomasi D, et al. Structural and behavioral correlates of abnormal encoding of money value in the sensorimotor striatum in cocaine addiction. Eur J Neurosci 2012;36:2979-2988
32Davis M, Walker DL, Miles L, Grillon C. Phasic vs sustained fear in rats and humans: role of the extended amygdala in fear vs anxiety. Neuropsychopharmacology 2010;35:105-135
33Jennings JH, Sparta DR, Stamatakis AM, et al. Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states. Nature 2013;496:22
34Koob GF, Le Moal M. Plasticity of reward neurocircuitry and the 'dark side' of drug addiction. Nat Neurosci 2005;8:1442-1444
35Kaufling J, Aston-Jones G. Persistent adaptations in afferents to ventral tegmental dopamine neurons after opiate withdrawal. J Neurosci 2015;35:10290-10303
36Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci 2011;12:652-669
37Britt JP, Bonci A. Optogenetic interrogations of the neural circuits underlying addiction. Curr Opin Neurobiol 2013;23:539-545
38Demers CH, Bogdan R, Agrawal A. The genetics, neurogenetics and pharmacogenetics of addiction. Curr Behav Neurosci Rep 2014;1:33-44
39Volkow ND, Muenke M. The genetics of addiction. Hum Genet 2012;131:773-777
40Burnett-Zeigler I, Walton MA, Ilgen M, et al. Prevalence and correlates of mental health problems and treatment among adolescents seen in primary care. J Adolesc Health 2012;50:559-564
41Stanis JJ, Andersen SL. Reducing substance use during adolescence: a translational framework for prevention. Psychopharmacology (Berl) 2014;231:1437-1453
42Warner LA, Kessler RC, Hughes M, Anthony JC, Nelson CB. Prevalence and correlates of drug use and dependence in the United States: results from the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1995;52:219-229
43Castellanos-Ryan N, Rubia K, Conrod PJ. Response inhibition and reward response bias mediate the predictive relationships between impulsivity and sensation seeking and common and unique variance in conduct disorder and substance misuse. Alcohol Clin Exp Res 2011;35:140-155
44Nees F, Tzschoppe J, Patrick CJ, et al. Determinants of early alcohol use in healthy adolescents: the differential contribution of neuroimaging and psychological factors. Neuropsychopharmacology 2012;37:986-995
45Quinn PD, Harden KP. Differential changes in impulsivity and sensation seeking and the escalation of substance use from adolescence to early adulthood. Dev Psychopathol 2013;25:223-239
46Durlak JA, Weissberg RP, Dymnicki AB, Taylor RD, Schellinger KB. The impact of enhancing students' social and emotional learning: a meta-analysis of school-based universal interventions. Child Dev 2011; 82:405-432
47Greenberg MT, Lippold MA. Promoting healthy outcomes among youth with multiple risks: innovative approaches. Annu Rev Public Health 2013;34:253-270
48Sandler I, Wolchik SA, Cruden G, et al. Overview of meta-analyses of the prevention of mental health, substance use, and conduct problems. Annu Rev Clin Psychol 2014;10:243-273
49Kiluk BD, Carroll KM. New developments in behavioral treatments for substance use disorders. Curr Psychiatry Rep 2013;15:420-420
CrossRef | Medline
50Bell J. Pharmacological maintenance treatments of opiate addiction.BrJClin Pharmacol 2014;77:253-263