LABORATORIO DE URGENCIAS

Trombocitemia Esencial

Ayalew Teffer, MD; Naseema Gangat, MD; Giusepe G. Loscoco, MD; Paola Guglielmelli, MD, PhD;
Natasha Szuber, MD; Animesh Pardanani, MD, PhD; Tiziano Barbui, MD; Prof. Alessandro Maria Vannucchi, M
       Full Professor of Hematology, University of Florence. Director, Hematology Department
        Head, Center for Research and Innovation in Myeloproliferative Neoplasms (CRIMM)
        Università degli Studi di Firenze, AOU Careggi, Dipartimento di Medicina Sperimentale.

JAMA. Published online January  2025.- Review-doi:10.1001/jama.2024.25349

La trombocitosis con un recuento de plaquetas de 450 × 109/L o mayor es un criterio diagnóstico principal de trombocitemia esencial según lo define la Clasificación de Consenso Internacional de Neoplasias Mieloides y Leucemias Agudas y los criterios de la Organización Mundial de la Salud.1,2
En un estudio poblacional de pacientes suecos con neoplasias mieloproliferativas, la incidencia anual estandarizada por edad de trombocitemia esencial fue de 1,6 por 100 000 personas3; Esta tasa de incidencia fue similar a la reportada para adultos estadounidenses (1,55 por 100 000 personas).4,5
La mayoría de los casos de trombocitosis (85 %-90 %)6,7 y trombocitosis extrema (recuento de plaquetas ≥1000 × 109/L)8 son secundarios a estados inflamatorios como artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico, esplenectomía previa, infecciones como neumonía, sepsis bacteriana y osteomielitis, anemia ferropénica o tumores sólidos como cáncer de pulmón.6,8
La causa más frecuente de trombocitosis primaria es la trombocitemia esencial,6-8 que en la mayoría de los pacientes está asociada con una variante del gen JAK2. Otras neoplasias mieloproliferativas asociadas con la variante del gen JAK2 incluyen policitemia vera, mielofibrosis primaria (PMF) y neoplasia mieloproliferativa no clasificable en pacientes que tienen la variante pero no cumplen con las definiciones de caso de policitemia vera o PMF.1 En un estudio retrospectivo de 1202 pacientes con un recuento de plaquetas de 450 × 109/L o mayor, 150 pacientes (12,5%) tenían trombocitosis primaria, que incluía trombocitemia esencial (71%), policitemia vera (17%), PMF (5%), síndromes de superposición mielodisplásica/mieloproliferativa (3%), leucemia mieloide crónica (2%) y neoplasia mieloproliferativa no clasificable (2%).6
Esta revisión se centra en la epidemiología, la presentación clínica, el tratamiento y el pronóstico de la trombocitemia esencial.

MÉTODOS
Realizamos búsquedas en Medline y Embase a través de La interfaz OVID desde el 1 de enero de 1990 hasta el 25 de marzo de 2024. La búsqueda se limitó a artículos en idioma inglés. Aplicamos la palabra clave trombocitemia esencial; términos apropiados para metaanálisis y filtros de consultas clínicas centrados en la terapia o el pronóstico, lo que arrojó 946 artículos, que se revisaron manualmente. Incluimos 102 artículos, compuestos por 7 ensayos clínicos aleatorizados9-15; 7 ensayos clínicos prospectivos no aleatorizados16-22; 43 estudios observacionales prospectivos o retrospectivos6-8,23-62; 6 metaanálisis y revisiones sistemáticas63-68; 7 artículos de modelos de riesgo y criterios de respuesta al tratamiento69-75; 5 estudios epidemiológicos y de base poblacional3-5,76,77; 7 guías de práctica, documentos de posición o revisiones generales78-84; 18 informes científicos y de fisiopatología85-102; y 2 ​​sistemas de clasificación contemporáneos1,2.

FISIOPATOLOGÍA
Los pacientes con trombocitemia esencial suelen tener variantes de genes con ganancia de función de la quinasa Janus 2 (JAK2) (ID de acceso de GenBank, NM_000218.3), ubicada en el cromosoma 9p2495; calreticulina (CALR) (ID de acceso de GenBank, NM_004342.3), ubicada en el cromosoma 19p13.296; y el receptor de trombopoyetina (oncogén del virus de la leucemia mieloproliferativa [MPL] [ID de acceso de GenBank, NM_002432.4]), ubicado en el cromosoma 1p34.97 Las variantes del gen JAK2, encontradas en el 64% de los pacientes con trombocitemia esencial, dan como resultado la activación persistente de JAK-STAT (transductor de señal y activador de la transcripción 5), evitando la necesidad de ligandos de factores de crecimiento, como la eritropoyetina y la trombopoyetina, que estimulan la mieloproliferación y la producción de megacariocitos. Las variantes del gen CALR, reportadas en el 23% de los pacientes con trombocitemia esencial, imitan a la trombopoyetina, uniéndose a su receptor; Las variantes de MPL, que se encuentran en el 4% de los pacientes con trombocitemia esencial, dan como resultado una activación constitutiva (independiente del ligando) del receptor de trombopoyetina.98
Alrededor del 10% de las personas con trombocitemia esencial no tienen estas variantes genéticas (denominada trombocitemia esencial triple negativa), pero las pruebas más nuevas con mayor sensibilidad a veces pueden detectar nuevas variantes genéticas en estos pacientes.99,100 La presencia de variantes genéticas de JAK2, CALR o MPL se asocia con diferentes presentaciones clínicas.69 Otras variantes genéticas se asocian con una disminución de la supervivencia (p. ej., SF3B1, SRSF2, U2AF1, TP53) y pueden estar presentes simultáneamente con las variantes de JAK2, CALR o MPL.69

PRESENTACIÓN CLÍNICA
Más del 50% de los pacientes con trombocitemia esencial son asintomáticos y se les diagnostica incidentalmente en función de un recuento de plaquetas anormal en una prueba de hemograma completo.
La edad media al momento del diagnóstico fue de 59 años (rango, 18-94 años).23,24
Los síntomas microcirculatorios como: eritromelalgia (dolor en las extremidades distales asociado con eritema y calor), parestesias acras, ardor en los dedos de los pies y de las manos, visión borrosa o migrañas ocurrieron en el 29% de los pacientes.23,24
Los signos de trombocitemia esencial en el momento del diagnóstico incluyeron esplenomegalia palpable (12%), trombosis arterial (14%), trombosis venosa (8%) y hemorragia mayor (4,5%).23,24
Los valores medios de datos de laboratorio al momento del diagnóstico de trombocitemia esencial fueron:
   # Recuento de plaquetas, 738 × 109/L (rango, 450-3460)
   # Nivel de hemoglobina, 14 g/dL (rango, 10-17,6)
   # Recuento de leucocitos, 8,5 × 109/L (rango, 3,2-23).23,24
Entre 1000 pacientes de Mayo Clinic con trombocitemia esencial, 87 (9%) presentaron un nivel de hemoglobina de 15,5 g/dL o mayor, de los cuales 69 (79%) tenían variantes de JAK2.23
Los pacientes con neoplasias mieloproliferativas como la trombocitemia esencial pueden presentar trombosis de la vena esplácnica (portal, mesentérica, esplénica, hepática) o trombosis de la vena cerebral.58,59 En un metanálisis de 32 estudios observacionales, se diagnosticaron neoplasias mieloproliferativas en el 41% de 1062 pacientes con trombosis hepática no maligna incidente (el 25% tenía trombocitemia esencial) y en el 32% de 855 pacientes con trombosis portal no maligna, no cirrótica. trombosis venosa esplácnica (26% tenía trombocitemia esencial).68 En un estudio retrospectivo de 737 pacientes con trombocitemia esencial (edad media, 58 años; rango, 18-90 años),46 se observó una primera trombosis venosa importante en 131 (18%), de los cuales el 27% tenía trombosis antes del diagnóstico de trombocitemia esencial, el 37% en el momento del diagnóstico y el 37% durante el seguimiento después del diagnóstico.46 Se detectó trombosis venosa esplácnica en el 5% de los pacientes con trombocitemia esencial (2/38 antes o en el momento del diagnóstico de trombocitemia esencial) y el 2% tenía trombosis venosa cerebral (15/16 antes o en el momento del diagnóstico de trombocitemia esencial).46 Los pacientes con trombosis venosa esplácnica o cerebral eran más jóvenes que aquellos con otras trombosis venosas: edad media, 40 frente a 67 años para la trombosis venosa esplácnica (P < 0,01) y 39 frente a 67 años para trombosis de vena cerebral (P = 0,02).46

DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de trombocitemia esencial no se puede realizar hasta que se detecten causas secundarias de trombocitosis, que representan más del 85 % de las trombocitosis (recuento de plaquetas ≥450 × 109/L).
Los pacientes con trombocitosis deben ser evaluados para detectar infecciones, tumores sólidos malignos (p. ej., carcinomas de mama o pulmón; linfomas), estado posesplenectomía o asplenia funcional (evidenciada por un aumento de glóbulos rojos nucleados, células diana, cuerpos de Howell-Jolly), deficiencia de hierro y trombocitosis de rebote (p. ej., recuperación del consumo excesivo de alcohol o quimioterapia).
Si la evaluación clínica inicial no sugiere una causa secundaria de trombocitosis, los pacientes deben someterse a un análisis de sangre periférica para detectar variantes de los genes JAK2, CALR, MPL.
Los criterios de diagnóstico formales de la trombocitemia esencial de la Clasificación de Consenso Internacional de Neoplasias Mieloides y Leucemias Agudas y la Organización Mundial de la Salud incluyen 4 criterios principales:
   (1) Trombocitosis (recuento de plaquetas ≥450 × 109/L),
   (2) Examen de médula ósea que muestra proliferación de megacariocitos de formas maduras,
   (3) Exclusión de otras neoplasias mieloides
   (4) una variante conductora en JAK2, CALR y MPL.1 Sin embargo, la presencia de los primeros 3 criterios principales más la ausencia de
        evidencia de trombocitosis secundaria también es suficiente para diagnosticar la trombocitemia esencial.1

ESTRATIFICACIÓN DEL RIESGO DE TROMBOSIS
El tratamiento de los pacientes con trombocitemia esencial se guía principalmente por la estratificación del riesgo de trombosis y tiene como objetivo reducir la incidencia de trombosis. Actualmente no existen terapias para la trombocitemia esencial que prevengan la transformación leucémica o fibrótica o que induzcan una remisión molecular, citogenética o morfológica completa o mejoren la supervivencia.
El sistema de puntuación pronóstica internacional para trombocitemia esencial-trombosis (IPSET-Thrombosis)71 revisado se utiliza para evaluar el riesgo de trombosis e incluye 4 categorías de riesgo:
   (1) Riesgo muy bajo (edad ≤60 años, sin antecedentes de trombosis, tipo salvaje de JAK2),
   (2) Riesgo bajo (edad ≤60 años, sin antecedentes de trombosis, variante del gen JAK2),
   (3) Riesgo intermedio (edad >60 años, sin antecedentes de trombosis, tipo salvaje de JAK2)
   (4) riesgo alto (antecedentes de trombosis o edad >60 años con variante del gen JAK2).71,73,74
En un estudio de 1019 pacientes con trombocitemia esencial, el riesgo de trombosis entre los pacientes fue:
   # En la categoría de riesgo muy bajo fue del 1,05 % por año y solo del 0,44 % por año entre aquellos sin factores de riesgo
      cardiovascular como hipertensión,diabetes, tabaquismo e hiperlipidemia.71
   # En la categoría de bajo riesgo, la tasa de trombosis entre aquellos fue de 1,59 % por año en presencia de la variante del gen JAK2
      solamente y de 2,57 % para aquellos con variantes del gen JAK2 y factores de riesgo cardiovascular.71
   # En la categoría de riesgo intermedio, las tasas de trombosis fueron de 1,44 % a 1,64 % por año en pacientes
   # En la categoría de alto riesgo de 2,36 % a 4,17 % por año71
Un estudio de cohorte23 de 1000 pacientes de la Clínica Mayo con trombocitemia esencial que fueron seguidos durante una mediana de 8,5 años, se documentaron eventos trombóticos arteriales posteriores al diagnóstico en el 13 % (n = 137; 1,6/por 100 personas-año) y la trombosis venosa se produjo en el 7% (n = 70; 0,8/por 100 personas-año).23 La incidencia de trombosis arterial durante el seguimiento fue más alta para aquellos con variantes del gen JAK2 (n = 617 [14%]), seguida de MPL (n = 30 [13%]), CALR (tipo 1, n = 149 [11%]; tipo 2, n = 105 [12%]), y más baja para aquellos con estado triple negativo (n = 84 [6%]).
En una cohorte de 1000 pacientes de Florencia, Italia,24 la tasa general de trombosis arterial después del diagnóstico de trombocitemia esencial fue del 9%, y la trombosis venosa se produjo en el 6%.

TRATAMIENTO
Las pautas formales para el manejo de pacientes con trombocitemia esencial incluyen las de la National Comprehensive Cancer Network78 y los comités de European LeukemiaNet79. Los pacientes con trombocitemia esencial deben recibir tratamiento para los factores de riesgo cardiovascular (p. ej., hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, tabaquismo) porque estas afecciones aumentan sustancialmente el riesgo de trombosis. La terapia con aspirina o terapias citorreductoras como la hidroxiurea reducen las complicaciones trombóticas y alivian síntomas como dolores de cabeza o dolor en las manos o los pies. Sin embargo, los expertos en el tratamiento de la trombocitemia esencial tienen diferentes opiniones con respecto al balance riesgo-beneficio del tratamiento con aspirina o agentes antiplaquetarios similares, principalmente debido a la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados que comparen la aspirina con placebo y a la inconsistencia de los estudios de estudios observacionales.66
A.Tratamiento de pacientes con bajo riesgo de trombosis
La terapia con aspirina una vez al día generalmente se recomienda para la mayoría de los pacientes con trombocitemia esencial para reducir el riesgo de trombosis arterial y posiblemente venosa. Sin embargo, la terapia con aspirina podría no ser necesaria para pacientes con riesgo muy bajo sin factores de riesgo cardiovascular o que son triple negativos (es decir, sin expresión de variantes de JAK2, CALR o MPL).23,24,60,61
En estudio retrospectivo de 300 pacientes de bajo riesgo con trombocitemia esencial (menores de 60 años sin trombosis previa),60 198 recibieron terapia antiplaquetaria (aspirina en dosis baja [100 mg/d] en 185 personas), mientras que 102 recibieron observación solamente. En general, no hubo diferencia en los eventos trombóticos arteriales y venosos totales para aquellos que tomaron aspirina (21,2/1000 pacientes-año frente a 17,7 pacientes-año para la observación; P = 0,60). Sin embargo, no tomar aspirina se asoció con un mayor riesgo de trombosis arterial entre los pacientes con factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo, hipertensión, diabetes e hiperlipidemia (índice de incidencia, 2,5 [IC del 95 %, 1,02-6,1]; riesgo sin aspirina, 9,4/1000 pacientes-año).
La falta de uso de aspirina también se asoció con un mayor riesgo de trombosis venosa entre los pacientes con una variante del gen JAK2 (índice de incidencia, 4,0 [IC del 95 %, 1,2-12,9]; riesgo sin aspirina, 8,2/1000 pacientes-año). En un estudio de registro de 1000 pacientes con trombocitemia esencial, que incluía individuos menores de 60 años sin antecedentes de trombosis, la terapia inicial con aspirina (81 mg/d) se asoció con un menor riesgo general de trombosis arterial (0,7 frente a 1,7/100 pacientes-año; P < 0,01).23
Sin embargo, la terapia inicial con aspirina no se asoció con un menor riesgo de trombosis venosa (0,97/100 pacientes-año sin aspirina frente a 0,4/100 pacientes-año con aspirina; P = 0,10). Aunque no se ha comparado la aspirina con placebo para la prevención de los síntomas en pacientes con trombocitemia esencial, un ensayo aleatorizado comparó a 242 pacientes asignados a aspirina (100 mg/d) una vez al día (n = 120) frente a dos veces al día (n = 122) durante 20 meses.14
Antes de la aleatorización, todos los pacientes habían estado tomando aspirina en dosis bajas una vez al día y más de la mitad estaban siendo tratados con un medicamento citorreductor, incluyendo hidroxiurea o anagrelida. En comparación con los pacientes asignados a aspirina una vez al día, los asignados al azar a aspirina dos veces al día experimentaron un dolor menos intenso en las manos (19% frente al 25%; P < 0,01) y los pies (20% frente al 27%; P < 0,01) y tenían más probabilidades de no tener síntomas asociados con la trombocitemia esencial (17,3% frente al 14,3%; P = 0,05). El número de eventos trombóticos importantes fue demasiado bajo para permitir comparaciones estadísticas válidas entre los grupos de tratamiento con aspirina una vez al día (3 eventos) y dos veces al día (1 evento). Es importante destacar que el sangrado importante y los síntomas gastrointestinales no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. La dosificación de aspirina dos veces al día puede considerarse en ciertos pacientes con alto riesgo de trombosis o en presencia de síntomas de trombocitemia esencial como parestesias acras, sensación de ardor en los dedos de los pies y de las manos, visión borrosa o dolores de cabeza a pesar del tratamiento con aspirina una vez al día.
El riesgo general de sangrado en pacientes con trombocitemia esencial con bajo riesgo de trombosis que reciben tratamiento con aspirina en dosis bajas puede ser similar al de aquellos que no reciben tratamiento con aspirina. En un estudio observacional de 433 pacientes con trombocitemia esencial menores de 60 años y sin antecedentes de trombosis, la tasa general de sangrado mayor fue similar para aquellos que tomaban aspirina en dosis bajas (81-100 mg/d) frente a los que no tomaban aspirina (tasa de incidencia, 9,9 por 1000 personas-año para aquellos que tomaban aspirina en dosis bajas y 4,6 eventos por 1000 personas-año para aquellos que no tomaban aspirina; P = 0,20).61 La frecuencia de eventos de sangrado en pacientes con una variante del gen JAK2 no se modificó por el tratamiento con aspirina en dosis bajas. Sin embargo, entre los individuos con variantes del gen CALR, aquellos que recibieron aspirina tuvieron más eventos hemorrágicos que aquellos que no recibieron tratamiento con aspirina (12,9 eventos hemorrágicos por 1000 personas-año para aquellos que recibieron aspirina frente a 1,8 por 1000 pacientes-año para aquellos que no recibieron aspirina; P = 0,03).61
Para los pacientes en cualquier categoría de riesgo trombótico que tienen síntomas de trombocitemia esencial a pesar del tratamiento con aspirina, se puede agregar hidroxiurea u otro agente citorreductor como interferón pegilado y ajustar la dosis para lograr el recuento de plaquetas objetivo en el que se alivian los síntomas. En pacientes con trombocitemia esencial con bajo riesgo de trombosis, la presencia de trombocitosis extrema, definida como un recuento de plaquetas mayor a 1000 × 109/L, no se asocia con un mayor riesgo de trombosis y no requiere el uso de terapia citorreductora.44,46
B.Tratamiento de pacientes con riesgo intermedio o alto de trombosis
El sistema de estratificación IPSET-Thrombosis revisado clasifica a los individuos con una trombosis previa o mayores de 60 años con la variante JAK2 como de alto riesgo de trombosis posterior71; Estos pacientes pueden beneficiarse de la terapia citorreductora para reducir el riesgo de trombosis.71 En un ensayo aleatorizado, 114 pacientes con trombocitemia esencial de alto riesgo (46% con antecedentes de trombosis y 85% mayores de 60 años), con recuento de plaquetas de menos de 1500 × 109/L, fueron asignados para recibir hidroxiurea (n = 56) o ninguna terapia citorreductora (n = 58) y se les hizo un seguimiento durante 27 meses.15
La dosis de hidroxiurea se ajustó para mantener el recuento de plaquetas por debajo de 600 × 109/L. El tratamiento adicional se distribuyó de manera uniforme entre los 2 grupos de tratamiento e incluyó aspirina (300 mg/día [44%]) o ticlopidina (500 mg/día [25%]), según la presencia de antecedentes de trombosis o síntomas microcirculatorios como: parestesias acras, sensación de ardor en los dedos de los pies y de las manos, visión borrosa o dolores de cabeza. En este estudio, 16 pacientes (14%) experimentaron complicaciones trombóticas, incluida tromboflebitis superficial, y la tasa fue significativamente mayor en el grupo que no recibió terapia citorreductora (24% frente a 3,6%; P < 0,01).
Por lo tanto, la terapia con hidroxiurea a menudo se sugiere para la prevención secundaria de la trombosis recurrente en pacientes con trombocitemia esencial (Figura 1). Por el contrario, los pacientes mayores de 60 años con riesgo intermedio de trombosis pueden no beneficiarse de la terapia citorreductora, especialmente en ausencia de factores de riesgo cardiovascular.71,72
De manera similar, el valor terapéutico de la hidroxiurea parece ser limitado en pacientes con trombocitemia esencial de bajo riesgo sin trombocitosis extrema.44 En un ensayo clínico aleatorizado (382 pacientes de 40 a 59 años) que comparó la hidroxiurea más aspirina frente a la aspirina sola en pacientes sin antecedentes de trombos o trombocitosis extrema (recuento de plaquetas ≥1500 × 109/L), en una mediana de seguimiento de 73 meses, no hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la incidencia compuesta de trombos arteriales o venosos, hemorragia grave o muerte por causas vasculares (11 eventos en cada grupo)12
La hidroxiurea puede causar efectos adversos, incluidas úlceras mucocutáneas dolorosas (5%-10%), decoloraciones de las uñas (10%-30%), síntomas gastrointestinales como náuseas o dolor abdominal superior (5%-10%), fatiga extrema (5%-10%), lesiones cutáneas recurrentes (10%-30%), cánceres de piel no melanoma (<5%), mielosupresión incluyendo anemia (50%-70%) y reacciones alérgicas (<5%).
Los medicamentos citorreductores de segunda línea para pacientes con trombocitemia esencial son el interferón alfa pegilado9,17,18,22,65 y el busulfán37-40. Para los pacientes que no pueden tomar aspirina dos veces al día y no toleran o son resistentes a la terapia citorreductora, algunos expertos pueden recomendar la anticoagulación sistémica para la profilaxis de la tromboembolia venosa con antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes de acción directa (ACOD). Sin embargo, actualmente no hay datos de ensayos clínicos sobre el uso de anticoagulantes orales en estos pacientes. proporciona información adicional sobre las pautas de tratamiento publicadas por la European LeukemiaNet79 y las pautas de práctica clínica en oncología de la National Comprehensive Cancer Network.78
C.Tratamiento de pacientes con trombosis
Los pacientes con trombocitemia esencial que desarrollan trombosis venosa suelen recibir un tratamiento similar al de los individuos con trombosis venosa sin trombocitemia esencial.80 Una vez que se confirma el diagnóstico de trombosis venosa profunda/embolia pulmonar, se debe instituir una anticoagulación sistémica con DOAC o heparina de bajo peso molecular (LMWH).81 Para la trombosis arterial, se recomiendan medicamentos antiplaquetarios, como la aspirina, para aquellos sin contraindicaciones como sangrado mucocutáneo frecuente y úlceras gástricas. Actualmente no hay evidencia disponible del uso de terapia antiplaquetaria dual con aspirina y otro agente antiplaquetario (como clopidogrel, dipiridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular recurrente o ataque isquémico transitorio en personas con trombocitemia esencial.67
Aunque no se han publicado ensayos clínicos prospectivos que evalúen el beneficio general de la anticoagulación sistémica o la citorreducción en pacientes con trombosis, la mayoría de los pacientes con trombocitemia esencial que tienen trombosis venosa cerebral o esplácnica son tratados con HBPM durante 1 a 3 meses, seguido de anticoagulación a largo plazo con antagonistas de la vitamina K o DOAC por un período indefinido a menos que desarrollen una condición o comorbilidad que modifique el balance riesgo-beneficio.46

SÍNDROME DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDO
Las personas con trombocitemia esencial pueden desarrollar síndrome de von Willebrand adquirido (AvWS) como resultado de la degradación acelerada del factor de von Willebrand (VWF), probablemente mediada por un aumento in vivo de activación de plaquetas.101,102
En un estudio de 170 pacientes con trombocitemia esencial, 34 (20%) tuvieron hallazgos de laboratorio compatibles con AvWS (p. ej., patrón de multímeros de VWF anormal, proporción reducida de cofactor de ristocetina de VWF a antígeno de VWF, actividad reducida de cofactor de ristocetina de VWF).98 En este estudio, el recuento plaquetario medio fue de 701 × 109/L en pacientes con AvWS frente a 472 × 109/L en aquellos sin AvWS (P < 0,01).62 En general, no se recomienda la detección de AvWS en pacientes con trombocitemia esencial, excepto en aquellos con trombocitosis extrema (recuento plaquetario ≥1000 × 109/L), que se desarrolla en el 16% al 26% de los pacientes23,24 y se asocia con una mayor susceptibilidad al sangrado.82,101 En el caso de los pacientes con trombocitemia esencial,
En aquellos pacientes que presentan una actividad del VWF marcadamente reducida sin evidencia de sangrado, algunos expertos sugieren evitar o posponer el tratamiento con aspirina hasta que la anormalidad del VWF se corrija mediante terapia citorreductora.82,83

EMBARAZO Y HORMONA: RIESGO DE TROMBOSIS Y HEMORRAGIA
Los resultados del embarazo en pacientes con trombocitemia esencial se informan principalmente a partir de estudios retrospectivos. Entre 598 pacientes de 4 estudios observacionales,50-52,54 las tasas de nacidos vivos variaron del 68% al 75%, la pérdida fetal del 25% al ​​32%, la pérdida fetal en el primer trimestre del 16% al 26% y las complicaciones maternas, incluidas hemorragia y preeclampsia, del 8% al 13%. A modo de comparación, las estimaciones basadas en la población de las tasas de aborto espontáneo entre embarazos clínicamente reconocidos varían del 10% al 20%.77 En una cohorte de 200 embarazos que involucraron a 100 mujeres con trombocitemia esencial, la incidencia de pérdida fetal fue significativamente menor entre 135 pacientes que recibieron aspirina antes de la concepción y continuaron durante el embarazo (anteparto), en comparación con aquellas (n = 65) que no recibieron aspirina durante el embarazo (16% frente a 45%; P < 0,01).54 El estudio de la Clínica Mayo también informó una asociación entre la variante del gen CALR y la hemorragia materna importante (13% en aquellas con la variante CALR frente al 4% en aquellas sin la variante CALR; P = 0,05).54 El beneficio potencial del tratamiento con aspirina en dosis baja para prevenir la pérdida del embarazo en el primer trimestre requiere estudios clínicos prospectivos. No se recomienda el uso de hidroxiurea (categoría de riesgo D en el embarazo) ni de anagrelida (categoría de riesgo C en el embarazo) durante el embarazo y la lactancia.
Los datos sobre el tratamiento hormonal basado en estrógenos se derivan de un estudio observacional retrospectivo de 305 mujeres con trombocitemia esencial seguidas durante una mediana de 133 meses.55 En este estudio, las tasas de trombosis fueron similares entre las que tomaban tratamiento hormonal basado en estrógenos orales y las que no lo tomaban en el momento del diagnóstico de trombocitemia esencial (19 % frente a 25 %; P = 0,28); las tasas de trombosis posdiagnóstico también fueron similares entre las pacientes que continuaron la terapia hormonal (31 %) frente a las que la interrumpieron (29 %).55

ATENCIÓN PERIOPERATORIA
Se debe utilizar un enfoque multidisciplinario, que incluya hematología y cirugía, para la atención perioperatoria de las pacientes con trombocitemia esencial para evaluar el riesgo de trombosis y sangrado de un procedimiento quirúrgico planificado. Algunos expertos recomiendan un recuento plaquetario preoperatorio inferior a 450 × 109/L en pacientes de alto riesgo y un objetivo de menos de 600 × 109/L en pacientes de bajo riesgo para reducir el riesgo de trombosis y sangrado; la consecución del recuento plaquetario objetivo en pacientes de bajo riesgo puede requerir un tratamiento breve con hidroxiurea.
Actualmente, no hay evidencia sobre el uso perioperatorio de aspirina o terapia anticoagulante en pacientes con trombocitemia esencial. Por lo tanto, los expertos recomiendan seguir las pautas existentes para las personas sin trombocitemia esencial con respecto a continuar o suspender la aspirina antes de la cirugía y reiniciarla después de la cirugía.42
Una revisión retrospectiva reciente evaluó los resultados entre 66 pacientes con trombocitemia esencial que se sometieron a 121 procedimientos quirúrgicos electivos o urgentes.57 En el momento de la cirugía, el recuento plaquetario medio fue de 365 × 109/L (RIC, 27-1039), y los tratamientos en curso antes de la cirugía incluyeron agentes antiplaquetarios (84%); terapia citorreductora con hidroxiurea, busulfán o anagrelida (87%); y anticoagulación sistémica (10%). Preoperatoriamente, los agentes antiplaquetarios se suspendieron en el 40% de los pacientes, la terapia citorreductora se suspendió en el 11% y la anticoagulación sistémica se suspendió en el 31%.57 Se documentó anticoagulación profiláctica postoperatoria después de 13 procedimientos con HBPM utilizada en la mayoría de los casos, seguida de heparina no fraccionada y, con poca frecuencia, DOAC. Ninguno de los 66 pacientes tuvo sangrado perioperatorio y los riesgos postoperatorios a los 90 días fueron del 1% para trombosis arterial, 1% para trombosis venosa, 4% para hemorragia y 2% para muerte. Los factores de riesgo más importantes para eventos hemorrágicos a 90 días fueron las variantes del gen CALR vs JAK2 (cociente de riesgos instantáneos [HR], 19 [IC del 95 %, 2,1-180]; P < 0,01) y la cirugía urgente vs electiva (HR, 17,5 [IC del 95 %, 1,8-172]; P < 0,01). Los factores de riesgo independientes para un punto final compuesto de complicaciones perioperatorias (trombosis, sangrado y muerte) incluyeron procedimientos urgentes (HR, 11,6 [IC del 95 %, 2,9-46,3]; P < 0,01), procedimientos quirúrgicos mayores (HR, 4,8 [IC del 95 %, 1,3-17,9]; P < 0,01), recuento de plaquetas mayor de 450 × 109/L (P = 0,02) y suspensión perioperatoria de aspirina (HR, 4,1 [IC del 95 %, 1,1-15,3]; P = 0,02).57 Estos hallazgos del estudio sugieren que puede ser razonable continuar la terapia citorreductora y con aspirina durante la mayoría de las cirugías para pacientes con trombocitemia esencial, a menos que se sometan a un procedimiento con alto riesgo de sangrado.

PRONÓSTICO
La supervivencia global media desde el momento del diagnóstico de trombocitemia esencial para personas menores de 50 años es de 39 años para las mujeres y de 31 años para los hombres; para las personas diagnosticadas entre los 50 y los 70 años, la supervivencia media es de 21 años para las mujeres y de 20 años para los hombres; y para los mayores de 70 años, la supervivencia media es de 11,2 años para las mujeres y 8,4 años para los hombres.23,24
En 2 grandes series de pacientes con trombocitemia esencial de la Clínica Mayo y la Universidad de Florencia, Italia, las causas de muerte incluyeron enfermedad cardiovascular (25% y 23%, respectivamente), progresión a leucemia mieloide aguda o mielofibrosis (23% y 27%), infección (12% y 5%), hemorragia (10% y 3%), neoplasias malignas distintas de la trombocitemia esencial (5% y 12%) y otras causas (24% y 35%).75
El modelo original de Puntuación Pronóstica Internacional para la Trombocitemia Esencial (IPSET) para la supervivencia general considera 3 factores de riesgo que incluyen edad de 60 años o más, recuento de leucocitos de 11 × 109/L o mayor y trombosis previa.70
El modelo predictivo Triple A (AAA) incluye edad, recuento absoluto de neutrófilos, y recuento absoluto de linfocitos.75
Un tercer modelo de supervivencia incorpora variantes genéticas y se denomina Sistema Internacional de Pronóstico Mejorado por Mutaciones para la Trombocitemia Esencial (MIPSS-ET); este modelo considera 4 variables: edad mayor de 60 años, sexo masculino, recuento de leucocitos 11 × 10(9)/L o mayor, y variantes genéticas adversas que ocurren en el 10% de las personas (SF3B1, SRSF2, U2AF1, TP53).69

LIMITACIONES
La presente revisión tiene varias limitaciones. En primer lugar, no se evaluó formalmente la calidad de la literatura incluida. En segundo lugar, es posible que se hayan omitido artículos relevantes. En tercer lugar, la solidez de las recomendaciones de tratamiento está limitada por la escasez de ensayos clínicos aleatorizados. La mayoría de las recomendaciones de tratamiento se basaron en observaciones de estudios retrospectivos heterogéneos.

CONCLUSIONES
La trombocitemia esencial es una neoplasia mieloproliferativa clonal poco frecuente asociada con un mayor riesgo de trombosis venosa y arterial, hemorragia, mielofibrosis y leucemia mieloide aguda. Según los factores de riesgo individuales de trombosis, las personas con trombocitemia esencial pueden ser tratadas con aspirina en dosis bajas, ya sea sola o en combinación con un fármaco citorreductor como la hidroxiurea.

NOTA
Esta presentación es parte del material publicado. Las tablas, figuras y referencias completas se pueden encontrar en la publicación mencionada al principio.

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