LABORATORIO DE URGENCIAS

Miastenia Gravis

Ashithkumar Beloor Suresh; Ria Monica D. Asuncion.
  * Thomas Jefferson University, Philadelphia
  * University of Santo Tomas, Medicine and Surgery

Up Date to: August, 2023.

National Library of Medicine – 2024

Esta actividad revisa la evaluación y el manejo de la miastenia gravis, así como el papel del equipo interprofesional en el manejo de pacientes con esta afección.
La miastenia gravis es un trastorno autoinmune que afecta la unión neuromuscular. Se manifiesta como una debilidad muscular generalizada que puede afectar los músculos respiratorios y provocar una crisis miasténica, que constituye una emergencia médica. La miastenia gravis (MG) es el trastorno más común que afecta la unión neuromuscular (UNM) de los músculos esqueléticos. La presentación clásica es una debilidad fluctuante, más prominente por la tarde. Suele afectar los músculos de los ojos, la garganta y las extremidades.
La reducción de transmisión de impulsos eléctricos a través de la unión neuromuscular, debido a la formación de autoanticuerpos contra las proteínas específicas de la membrana post-sináptica, causa debilidad muscular.
Diversas afecciones pueden precipitar la MG, como infecciones, inmunizaciones, cirugías y fármacos.
La miastenia gravis causa un número significativo de complicaciones. Estos incluyen la crisis miasténica, una parálisis respiratoria aguda que requiere cuidados intensivos, así como eventos adversos debido al tratamiento farmacológico a largo plazo, como infecciones oportunistas y neoplasias linfoproliferativas.
Una comprensión completa de los mecanismos fisiopatológicos, las manifestaciones clínicas, las estrategias de tratamiento y las complicaciones de la miastenia gravis es necesaria para una mejor atención y mejores resultados del paciente.

Etiología
La miastenia gravis, al igual que otros trastornos autoinmunes, se presenta en individuos genéticamente susceptibles. Los factores desencadenantes incluyen afecciones como infecciones, inmunización, cirugías y fármacos.
Las proteínas comúnmente implicadas en la UNM, contra las cuales se producen autoanticuerpos, incluyen:
   * Los receptores nicotínicos de acetilcolina (n-AChR)
   * La quinasa específica del músculo (MuSK)
   * La proteína 4 relacionada con las lipoproteínas (LPR4). El complejo proteico Agrina–LRP4–MuSK es
     esencial para la formación y el mantenimiento de la UNM, incluyendo la distribución y agrupación de los  
     AChR.[1] Aproximadamente el 10% de los pacientes con MG presentan un timoma, el cual está
     implicado en la producción de autoanticuerpos.[2]

Clasificación de la Miastenia Gravis
Dependiendo de las características clínicas y del tipo de anticuerpos involucrados, la MG se puede clasificar en varios subgrupos. Cada grupo responde de forma diferente al tratamiento y, por lo tanto, tiene valor pronóstico:[3]
   * MG de inicio temprano: Edad de inicio menor de 50 años con hiperplasia tímica
   * MG de inicio tardío: Edad de inicio mayor de 50 años con atrofia tímica
   * MG asociada a timoma
   * MG con anticuerpos anti-MuSK
   * MG ocular: Síntomas solo en los músculos perioculares
   * MG sin anticuerpos detectables contra AChR y MuSK

Epidemiología
La miastenia gravis tiene una prevalencia de 20/100.000 habitantes en EE. UU.
Presenta un predominio femenino en menores de 40 años y masculino en mayores de 50.
La MG infantil es poco común en las poblaciones occidentales, pero es prevalente en países asiáticos, afectando a alrededor del 50% de los pacientes menores de 15 años. Suelen presentarse con síntomas de debilidad muscular extraocular.[4][5]

Fisiopatología
Los mecanismos fisiopatológicos de la MG dependen del tipo de anticuerpos presentes.
   * En la MG por n-AChR, los anticuerpos son de los subtipos IgG1 e IgG3. Se unen al receptor de n-ACh presente en la membrana postsináptica del músculo esquelético y activan el sistema del complemento, lo que lleva a la formación del complejo de ataque a la membrana (MAC). El MAC provoca la degradación final de los receptores. También pueden actuar bloqueando funcionalmente la unión de la ACh a su receptor o potenciando la endocitosis del receptor de n-ACh unido al anticuerpo.
   * En la MG MusK y la MG LPR4, los anticuerpos son del subtipo IgG4 y no tienen la propiedad de activar el complemento. Se unen al complejo proteico Agrina–LRP4–MuSK en la UNM, cuya función principal es el mantenimiento de la UNM, incluyendo la distribución y agrupación de los receptores de n-ACh. La inhibición del complejo conduce a una reducción del número de receptores de n-ACh.[6][7] La ​​ACh liberada en la terminación nerviosa, a su vez, no puede generar el potencial postsináptico necesario para generar un potencial de acción en el músculo debido a la reducción del número de receptores de n-ACh, lo que provoca síntomas de debilidad muscular. Esta debilidad es más pronunciada con el uso repetido de un grupo muscular, ya que causa el agotamiento de las reservas de ACh en la UNM.

Histopatología
Los hallazgos histopatológicos en la MG difieren según el tipo de anticuerpos presentes. Músculo: En la MG n-AChR, los músculos muestran cambios atróficos significativos, mientras que en la MG MuSK, los cambios atróficos musculares son mínimos y se observan anomalías mitocondriales significativas (características gigantes, inflamadas y degenerativas). Las diferencias sugieren distintos mecanismos fisiopatológicos de los dos subtipos de MG. La atrofia neurogénica parece ser prominente en la MG n-AChR, mientras que las anomalías mitocondriales se observan en la MG MuSK.[8]
   * En la MG n-AChR, el timo muestra hiperplasia epitelial y afectación extraparenquimatosa con áreas de linfocitos T y centros germinales (CG). En la MG MuSK, el timo muestra cambios relacionados con la edad, y los cambios hiperplásicos son muy poco frecuentes. En la MG seronegativa, se observan infiltrados en la mitad de los pacientes.[9] Estos hallazgos de hiperplasia epitelial tímica e infiltrado de linfocitos T sugieren que el timo participa en la producción de autoanticuerpos contra las proteínas musculares.

Historial Clínico y Examen Físico
La característica clínica distintiva de la MG es la debilidad muscular fluctuante, cuya gravedad varía, empeora con la actividad física y mejora con el reposo. Puede verse precipitada por diversos factores, como infecciones, cirugía, inmunización, calor, estrés emocional, embarazo, fármacos (comúnmente aminoglucósidos, fluoroquinolonas, betabloqueantes, bloqueantes neuromusculares) y el empeoramiento de enfermedades crónicas.
En la historia clínica, se debe preguntar a los pacientes sobre el momento de aparición de los síntomas, a qué hora del día suelen presentarse y su mejoría con el reposo. Se debe preguntar sobre signos sutiles como tos después de tragar, aumento del tiempo para terminar de comer, ronquera, fatigabilidad al subir escaleras y errores lentos y frecuentes al escribir o mecanografiar; estos síntomas son más prominentes al final de la jornada o del turno de trabajo.

Los Síntomas Más Comunes Incluyen:
   * Debilidad de los músculos extraoculares: Alrededor del 85 % de los pacientes la presentan inicialmente. Las quejas comunes incluyen diplopía, ptosis o ambas. Estos síntomas pueden progresar y causar MG generalizada, afectando los músculos bulbares, axiales y de las extremidades en el 50% de los pacientes en dos años.[10]
   * Debilidad de los músculos bulbares: Esta puede ser la presentación inicial en el 15% de los pacientes y causa síntomas como dificultad para masticar o atragantamiento frecuente, disfagia, ronquera y disartria.[10] La afectación de los músculos faciales causa un rostro inexpresivo, y la afectación de los músculos del cuello causa un síndrome de cabeza caída.
   * Debilidad de las extremidades: Esta suele afectar más a los músculos proximales que a los distales, siendo las extremidades superiores más afectadas que las inferiores.
   * Crisis miasténica: Se debe a la afectación de los músculos intercostales y el diafragma y constituye una emergencia médica.
No se presentan síntomas autonómicos como palpitaciones, alteraciones intestinales o vesicales en la MG, ya que solo afecta a los receptores colinérgicos nicotínicos.
La exploración física puede revelar una fuerza muscular normal debido al patrón fluctuante de la enfermedad. En estos casos, las contracciones musculares repetidas o sostenidas pueden indicar debilidad. Se observa mejoría tras un período de reposo o la aplicación de hielo (prueba de la bolsa de hielo) en el grupo muscular afectado. Las pupilas, los reflejos tendinosos profundos y la exploración sensorial son normales.
La miastenia gravis (MG) por MuSK presenta características clínicas bastante diferentes a las de la miastenia gravis (MG) por n-AChR. Es más frecuente en mujeres, afecta relativamente a los músculos extraoculares y suele afectar a los músculos bulbares, faciales y del cuello. La crisis miasténica también es frecuente en la miastenia gravis (MG) por MuSK.[11]

Clasificación Clínica
La clasificación clínica de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) divide la MG en cinco clases principales según las características clínicas y la gravedad de la enfermedad. Cada clase conlleva un pronóstico o respuesta al tratamiento diferente.[3]
   * Clase I: Implica cualquier debilidad muscular ocular, incluyendo debilidad para cerrar los ojos. Todos los demás grupos musculares son
                  normales.
   * Clase II: Implica debilidad leve de músculos distintos de los oculares. Puede presentarse debilidad muscular ocular de cualquier
                   gravedad.
        - Clase IIa: Implica debilidad predominante de las extremidades, los músculos axiales o ambos. También puede afectar los músculos
                         orofaríngeos en menor medida.
        - Clase IIb: Implica principalmente los músculos orofaríngeos, respiratorios o ambos. Puede afectar los músculos de las extremidades,
                         los músculos axiales o ambos en menor medida.
   * Clase III: Implica moderadamente otros músculos distintos de los oculares. Puede presentarse debilidad muscular ocular de cualquier
                    gravedad.
        - Clase IIIa: Implica predominantemente las extremidades, los músculos axiales o ambos. Los músculos orofaríngeos pueden verse
                           afectados en menor grado.
        - Clase IIIb: Afecta predominantemente los músculos orofaríngeos, respiratorios o ambos. La afectación de las extremidades, los
                           músculos axiales o ambos puede ser menor o igual.
   * Clase IV: Implica debilidad grave de los músculos afectados. Puede presentarse debilidad de los músculos oculares de cualquier
                    gravedad.
        - Clase IVa: Afecta predominantemente los músculos de las extremidades, los músculos axiales o ambos. La afectación de los
                          músculos orofaríngeos puede ser menor.
        - Clase IVb: Afecta predominantemente los músculos orofaríngeos, respiratorios o ambos. La afectación de las extremidades, los
                          músculos axiales o ambos puede ser menor o igual. También incluye a pacientes que requieren sondas de alimentación
                          sin intubación.
   * Clase V: Implica intubación con o sin ventilación mecánica, excepto cuando se utiliza durante el manejo posoperatorio de rutina.

Evaluación
El diagnóstico de MG es principalmente clínico. Las pruebas y procedimientos de laboratorio suelen ayudar al médico a confirmar los hallazgos clínicos.
   * Pruebas serológicas: La prueba de anticuerpos anti-AChR es muy específica y confirma el diagnóstico en pacientes con hallazgos clínicos clásicos. Está presente en cuatro quintas partes de los pacientes con MG generalizada y solo en la mitad de los pacientes con MG ocular pura. El resto de los pacientes, alrededor del 5% al ​​10%, presentará anticuerpos anti-MuSK.
Solo en algunos casos esporádicos, se presentan anticuerpos anti-AChR y anti-MuSK en el mismo paciente. El 3% al 50% de los pacientes restantes seronegativos a cualquiera de estos anticuerpos presentarán anticuerpos anti-LRP4. Los anticuerpos anti-músculo estriado están presentes en el 30% de los pacientes con MG. Son más útiles como marcador serológico de timoma, especialmente en pacientes más jóvenes.[2][9][12] * Otras pruebas de laboratorio: La miastenia gravis suele coexistir con otros trastornos autoinmunes, por lo que se recomienda realizar pruebas de anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoide (FR) y la función tiroidea basal.
   * Pruebas electrofisiológicas: Son relevantes en pacientes seronegativos a las pruebas de anticuerpos. Las pruebas más comunes para la MG son la prueba de estimulación nerviosa repetitiva (ERN) y la electromiografía de fibra única (SFEMG). Ambas pruebas evalúan retrasos en la conducción en la UNM. Se suelen realizar estudios de conducción nerviosa de rutina para determinar el funcionamiento de los nervios y músculos antes de realizar estas pruebas.
   * Prueba de ERN: Se realiza estimulando el nervio a 2-3 Hz. La estimulación nerviosa repetida reduce la acetilcolina (ACh) en la UNM y produce un potencial postsináptico excitatorio (PSPE) bajo. Una disminución del 10 % o más en el PSPE entre el primer y el quinto estímulo es diagnóstica de MG. SFEMG: Registra el potencial de acción (PA) de fibras musculares individuales, lo que permite registrar simultáneamente el PA de dos fibras musculares inervadas por una sola neurona motora. La diferencia en el tiempo de inicio de estos dos potenciales de acción se denomina "jitter". En la MG, el "jitter" aumenta debido a la reducción de la transmisión de la UNM. Esta es la prueba diagnóstica más sensible para la MG.
   * Prueba de edrofonio (Tensilon): El edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de acción corta que aumenta la disponibilidad de ACh en la UNM. Es particularmente útil para la MG ocular, donde no se pueden realizar pruebas electrofisiológicas. Se administra por vía intravenosa y se observa al paciente para detectar la mejoría de los síntomas de ptosis o diplopía. Tiene una sensibilidad del 71 % al 95 % para el diagnóstico de MG.[4]
   * Prueba de la bolsa de hielo: Cuando la prueba de edrofonio está contraindicada, se puede realizar una prueba de la bolsa de hielo. Esta prueba requiere la colocación de una compresa fría sobre el ojo durante 2 a 5 minutos. Posteriormente, se evalúa si hay mejoría en la ptosis. Esta prueba no puede utilizarse para la evaluación de los músculos extraoculares.
   * Imagenes: Se debe realizar una tomografía computarizada (TC) o una resonancia magnética (RM) de tórax en pacientes con diagnóstico de MG para evaluar la presencia de un timoma. En casos de MG ocular pura, se debe realizar una RM de órbitas y cerebro para evaluar si existen lesiones de masa localizadas.

Tratamiento/Manejo
El tratamiento principal de la MG consiste en inhibidores de la enzima colinesterasa y agentes inmunosupresores. En los síntomas resistentes a las modalidades de tratamiento primario o que requieren una resolución rápida (crisis miasténica), se puede utilizar plasmaféresis o inmunoglobulinas intravenosas.
Las estrategias de manejo de la MG se basan en los siguientes cuatro principios:
   * Tratamiento sintomático: Los inhibidores de la acetilcolinesterasa aumentan el nivel de acetilcolinesterasa (ACh) en la unión neuromuscular (UNM) al prevenir su degradación enzimática. Se prefiere el bromuro de piridostigmina a la neostigmina debido a su mayor duración de acción. En pacientes con intolerancia al bromuro que produce efectos gastrointestinales, se puede utilizar cloruro de ambenonio. Los pacientes con MG por MuSK responden mal a estos fármacos y, por lo tanto, pueden requerir dosis más altas.[13]
   * Tratamiento inmunosupresor: Están indicados en pacientes que persisten sintomáticos incluso después del tratamiento con piridostigmina. Los glucocorticoides (prednisona, prednisolona y metilprednisolona) y la azatioprina son los inmunosupresores de primera línea utilizados en el tratamiento de la MG. Los inmunosupresores de segunda línea incluyen ciclosporina, metotrexato, micofenolato, ciclofosfamida y tacrolimus. Estos se utilizan cuando el paciente no responde al tratamiento, presenta alguna contraindicación o intolerancia a los inmunosupresores de primera línea. Recientemente, se han utilizado diversos anticuerpos monoclonales, como rituximab y eculizumab, para tratar la MG resistente a fármacos, pero aún no se han documentado datos de ensayos clínicos sobre su eficacia.[13]
   * Inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) / Plasmaféresis: Se recomiendan durante el período perioperatorio para estabilizar al paciente antes de un procedimiento. También son el tratamiento de elección para la crisis miasténica debido a su rápido inicio de acción y se utilizan en casos resistentes a los inmunosupresores. * Timectomía: Está indicada en los siguientes casos:
      - Cualquier subtipo de MG con evidencia de timoma.
      - MG no timomatosa n-AChR, especialmente en pacientes de 15 a 50 años, realizada entre 1 y 2 años después del inicio de la
        enfermedad.[14]
      - MG no timomatosa seronegativa.
Sin embargo, no se recomienda para la MG no timomatosa MuSK (la patología tímica es poco frecuente) ni para la MG ocular no timomatosa sin generalización secundaria.[2]

Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de la miastenia gravis incluye lo siguiente:
   * El síndrome de Lambert-Eaton es una debilidad fluctuante que mejora con el ejercicio, lo que lo diferencia de la MG. Esto suele deberse a una neoplasia maligna subyacente, más comúnmente cáncer de pulmón de células pequeñas. Afecta a los canales de calcio dependientes de voltaje en la membrana presináptica. * La trombosis del seno cavernoso puede presentarse con hallazgos oculares persistentes, fotofobia, quemosis y cefaleas. Suele tener un inicio brusco, pero puede ser fulminante y sus causas pueden ser sépticas o asépticas.
   * Los gliomas del tronco encefálico son tumores malignos que presentan síntomas bulbares, debilidad, entumecimiento, problemas de equilibrio y convulsiones, según su ubicación y las estructuras afectadas. Los síntomas son persistentes y suelen presentarse con cefaleas y signos de aumento de la presión intracraneal.
   * La esclerosis múltiple puede presentarse con cualquier signo neurológico que fluctúe o persista durante horas, días o semanas, debido a la desmielinización del sistema nervioso central. Esto puede presentarse con debilidad, déficits sensoriales y problemas cognitivos y conductuales. La debilidad puede ser unilateral o bilateral y suele ir acompañada de signos de neurona motora superior, como hiperreflexia, espasticidad y una prueba de Babinski positiva.
   * El botulismo se presenta con ptosis, visión doble, debilidad progresiva y anomalías pupilares, acompañadas de síntomas sistémicos. La ingestión de miel o alimentos contaminados puede estar incluida en la historia clínica del paciente.
   * La enfermedad transmitida por garrapatas se presenta con parálisis ascendente, dificultad respiratoria y disminución de los reflejos debido a una neurotoxina presente en la saliva de las garrapatas. Se observan síntomas constitucionales mínimos. En ocasiones, puede presentarse con oftalmoplejía y síntomas bulbares.
   * La polimiositis y la dermatomiositis causan debilidad muscular proximal y suelen asociarse con dolor. La patología es la inflamación del propio músculo.
   * La oftalmopatía de Graves se presenta con retracción palpebral y ensanchamiento de la fisura palpebral. Estos síntomas son causados ​​por autoanticuerpos dirigidos contra las estructuras oculares.

Pronóstico
La mayoría de los pacientes con MG tienen una esperanza de vida casi normal con las modalidades de tratamiento actuales. Hace cincuenta años, la tasa de mortalidad rondaba el 50% al 80% en las crisis miasténicas, y ahora se ha reducido sustancialmente al 4,47%.[15] La morbilidad se debe a la debilidad muscular intermitente que provoca neumonía por aspiración y a los efectos adversos de los medicamentos.
Diversos hallazgos clínicos y de laboratorio/imagen en la MG también tienen importancia pronóstica. Estudios han demostrado lo siguiente:
   * Riesgo de generalización secundaria: Se asocia con una edad de inicio tardía, títulos elevados de anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (AChR) y la presencia de un timoma. Un estudio reciente predice este riesgo según el tipo de síntomas clínicos al momento de la presentación. La presencia de ptosis y diplopía al inicio presenta una mayor probabilidad de generalización secundaria en comparación con la ptosis o la diplopía solas.[16] Sin embargo, el tratamiento temprano con inmunosupresores como corticosteroides y azatioprina se asocia con un menor riesgo.
   * Riesgo de recaída de MG: La edad de inicio (<40 años), la timectomía temprana y la administración de prednisolona se asocian con un menor riesgo de recaída.[17] Sin embargo, los pacientes con anticuerpos anti-Kv1.4 y enfermedad autoinmune concomitante mostraron una alta tasa de recaída.[16][18]

Complicaciones
La complicación de la miastenia gravis incluye una crisis miasténica, generalmente secundaria a infecciones, estrés o enfermedades agudas.
Las complicaciones del tratamiento incluyen efectos a largo plazo de los esteroides, como osteoporosis, cataratas, hiperglucemia, aumento de peso, hipertensión y necrosis avascular de la cadera. También existe el riesgo de neoplasias malignas linfoproliferativas, así como infecciones oportunistas como infecciones fúngicas sistémicas, tuberculosis y neumonía por Pneumocystis carinii con el tratamiento inmunosupresor crónico.
La crisis colinérgica se presenta debido al exceso de ACh en los receptores nicotínicos y muscarínicos, secundario al uso de inhibidores de la colinesterasa. Los síntomas incluyen calambres, lagrimeo, aumento de la salivación, debilidad muscular, fasciculación muscular, parálisis, diarrea y visión borrosa. Prevención y Educación del Paciente
Es importante enfatizar la importancia de evitar factores desencadenantes como infecciones, esfuerzo excesivo, estrés emocional, empeoramiento de enfermedades crónicas y medicamentos (aminoglucósidos, fluoroquinolonas, betabloqueantes).
Se aconseja a los pacientes que tomen sus medicamentos según las indicaciones y que eviten tomar nuevos medicamentos sin consultar con su médico.
Se debe informar a los pacientes sobre las diversas complicaciones y aconsejarles que busquen atención médica lo antes posible.
También se recomienda el uso de una pulsera de identificación médica que indique que padecen miastenia gravis.
Se deben enfatizar las medidas de promoción de la salud para prevenir infecciones, como el lavado de manos y la vacunación anual contra la gripe.

Mejora de los Resultados del Equipo de Atención Médica
La miastenia gravis, al igual que otros trastornos autoinmunes, se presenta en personas genéticamente susceptibles y no tiene cura específica. Los regímenes de tratamiento actuales tienen como objetivo reducir el nivel de inflamación y mejorar los síntomas del paciente. Requiere una sólida coordinación profesional entre los miembros del equipo interprofesional; esto incluye al médico de atención primaria, el farmacéutico, el enfermero, el fisioterapeuta y un neurólogo para un mejor manejo y resultado centrado en el paciente.
El médico de atención primaria debe educar al paciente sobre los eventos desencadenantes que podrían desencadenar un ataque, las modalidades de tratamiento disponibles y las complicaciones a largo plazo. Se le debe permitir al paciente elegir entre las estrategias de tratamiento disponibles. El tratamiento a largo plazo de la miastenia gravis requiere que se informe al paciente sobre la importancia del cumplimiento del tratamiento farmacológico. Los familiares pueden participar en el cuidado del paciente una vez obtenido el consentimiento.
El farmacéutico educa al paciente sobre los medicamentos que pueden precipitar un ataque, el riesgo de posibles interacciones farmacológicas y la importancia de contactar al equipo médico antes de tomar cualquier medicamento recién recetado.
El enfermero anima a los pacientes a seguir medidas preventivas como el lavado de manos, dejar de fumar y las vacunas apropiadas para su edad. Estas pueden prevenir infecciones que podrían desencadenar un ataque miasténico. En los casos en que el paciente ingresa por una crisis miasténica, la coordinación adecuada entre el especialista en cuidados críticos, la enfermera practicante y el fisioterapeuta respiratorio garantiza una pronta recuperación con mínimas complicaciones. La concienciación sobre el riesgo de recaída y la asociación de la miastenia gravis con otros trastornos autoinmunes reitera la importancia del seguimiento regular.

Referencias

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