LABORATORIO DE URGENCIAS

Lesión Renal Aguda en Riñón Envejecido - Hipercalcemia

Abdullah AlZahrani, Richard Sinnert, Joel Gernsheimer
             Department of Internal Medicine, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
               Department of Nephrology, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA
               Huffington Center on Aging, Baylor College of Medicine, Houston, TX, USA

Clin Geriatr Medicine, 2013; 29(1): 275 – 319

HIPERCALCEMIA

La hipercalcemia es un problema muy importante y relativamente frecuente, especialmente en pacientes mayores. Si no se reconoce y trata con prontitud, los pacientes con hipercalcemia pueden presentar una mortalidad y morbilidad significativas.
El nivel normal de calcio sérico es de 8,7 a 10,4 mg/dl (2,12-2,55 mmol/l).
La ​​hipercalcemia leve se presenta cuando los niveles séricos de calcio son de 10,5 a 12 mg/dl (2,55-3,00 mmol/l), y en la hipercalcemia moderada, el nivel sérico de calcio es de 12 a 14 mg/dl (2,55-3,0 mmol/l).
La ​​hipercalcemia grave se define como niveles de calcio superiores a 14 mg/dl (>3,5 mmol/l) 141 y siempre requiere tratamiento de urgencia 142.
Cabe destacar que el nivel de calcio por sí solo no determina la gravedad de los síntomas. Los síntomas graves que requieren tratamiento urgente pueden presentarse incluso con niveles bajos de calcio (12-14 mg/dl) en pacientes geriátricos y en pacientes con niveles de calcio en rápido aumento. 143,144
El término "crisis hipercalcémica" se utiliza para pacientes que requieren tratamiento urgente por sus niveles elevados de calcio.
Al evaluar un nivel anormal de calcio, es importante medir la albúmina del paciente, así como los niveles séricos de calcio, ya que aproximadamente el 40 % del calcio sérico está unido a proteínas, principalmente a la albúmina; el 50 % está en forma ionizada activa; y el 10 % está unido a otros aniones.
Los niveles bajos de albúmina sérica pueden dar niveles séricos de calcio falsamente bajos, y los niveles altos de albúmina sérica pueden dar niveles séricos de calcio falsamente altos. Las siguientes ecuaciones pueden ser muy útiles para corregir el nivel de calcio sérico cuando los niveles de albúmina sérica son anormales:

   Ca corregido (mg/dl)    = Ca total medido + 0,8 x (4,5 - albúmina)
   Ca corregido (mmol/L) = Ca total medido + 0,02 x (40 - albúmina)

Medir directamente los niveles de calcio ionizado, cuando está disponible, puede ser a veces muy útil, especialmente en pacientes mayores con enfermedades agudas que suelen presentar hipoalbuminemia. Esta medición evita errores relacionados con niveles anormales de albúmina. 145
Niveles normales de calcio sérico ionizado oscilan entre 4 y 5,6 mg/dL (1-1,4 mmol/L).

Epidemiología
La hipercalcemia es un problema bastante frecuente.
La hipercalcemia grave representa más del 3 % de los ingresos hospitalarios desde urgencias. Más del 90 % de los casos se deben a hiperparatiroidismo primario o a una neoplasia maligna. 146
En Estados Unidos, 25 de cada 100,000 personas de la población general presentan hiperparatiroidismo primario, que es la causa más frecuente de hipercalcemia leve.147
La incidencia de hiperparatiroidismo primario aumenta con la edad, y en mujeres mayores es de 250 por 100,000.
La hipercalcemia relacionada con neoplasias malignas es la causa más común de crisis hipercalcémica.
Más del 20% de los pacientes con cáncer desarrollan hipercalcemia durante el curso de su enfermedad. 148,149
La tasa de mortalidad de los pacientes con hipercalcemia por neoplasia maligna es muy alta. 148,149
Dado que la incidencia de neoplasias malignas aumenta con la edad, la incidencia de hipercalcemia asociada a neoplasias malignas también aumenta con la edad. En los Países Bajos, la incidencia general de hipercalcemia en mujeres mayores es del 3 %. Existen otras causas de hipercalcemia en pacientes geriátricos, pero son mucho menos frecuentes.
La inmovilización puede causar hipercalcemia, que suele ser leve, pero en raras ocasiones puede causar hipercalcemia grave y también puedeexacerbar la hipercalcemia asociada con el hiperparatiroidismo y la neoplasia maligna. 151
Se ha observado que los medicamentos, especialmente las tiazidas, causan hipercalcemia en pacientes mayores y también empeoran la hipercalcemia asociada a otras causas, en particular el hiperparatiroidismo primario.150–152
Otros medicamentos que pueden causar o exacerbar la hipercalcemia por otras causas en pacientes geriátricos son la vitamina D,153, la vitamina A,154, el ácido retinoico,155,155 el litio,156 el carbonato de calcio (que causa el síndrome de leche y alcalinos) y el tamoxifeno.158
El hiperparatiroidismo y otras enfermedades endocrinas causan hipercalcemia, especialmente el hipertiroidismo.159
Otras enfermedades que se han reportado como causantes de hipercalcemia en pacientes mayores son las enfermedades granulomatosas, en particular la sarcoidosis,160,161 el hiperparatiroidismo secundario y terciario relacionado con la enfermedad renal y la enfermedad de Paget. 152

Fisiopatología
La hipercalcemia se produce cuando la cantidad de calcio que entra al organismo a través del intestino delgado supera la cantidad de calcio que se excreta por el riñón y se deposita en los huesos.
La hipercalcemia puede ocurrir cuando se absorbe un exceso de calcio a través del intestino, cuando hay un aumento de la resorción ósea o cuando la excreción de calcio a través del riñón disminuye. La acción conjunta de más de uno de estos mecanismos puede causar hipercalcemia.
Los niveles séricos de calcio están regulados por la acción de tres hormonas: la hormona paratiroidea (PTH), la 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol) y la calcitonina. Existe una retroalimentación entre estas hormonas que normalmente mantiene los niveles séricos de calcio dentro del rango normal. La hipercalcemia se produce cuando este sistema regulador se ve desbordado por un exceso de PTH; la secreción por el tumor de una proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), que tiene los mismos efectos que la PTH; Un exceso de calcitriol, que aumenta principalmente la absorción de calcio en el tracto gastrointestinal; un aumento de la resorción ósea local; una disminución de la excreción renal de calcio; o una mayor cantidad de calcio ingerido y absorbido en el tracto gastrointestinal.
En pacientes mayores, la capacidad de responder a un exceso de calcio y mantener la homeostasis es mucho menor que en pacientes más jóvenes, y la incidencia de las dos enfermedades más comunes que causan hipercalcemia, es decir, hiperparatiroidismo y neoplasia maligna, es mayor.^148,150,162
No es sorprendente que hipercalcemia grave sea mucho más frecuente en pacientes mayores.

Razones del aumento de la hipercalcemia grave en pacientes mayores
    *Mayor incidencia de neoplasias malignas
    *Mayor ingesta de fármacos que aumentan el calcio
    *Disminución del aclaramiento renal de calcio
    *Mayor absorción de calcio en el tracto gastrointestinal
    *Mayor incidencia de hiperparatiroidismo
    *Inmovilidad
    *Mayor incidencia de deshidratación debido a comorbilidades
    *Mayor resorción ósea

Estrategias de manejo diagnóstico y terapéutico
La mayoría de los casos de hiperparatiroidismo primario en pacientes geriátricos se deben a adenomas paratiroideos, y la mayoría de estos pacientes solo presentan elevaciones leves de sus niveles séricos de calcio y son relativamente asintomáticos. Sin embargo, algunos de estos pacientes mayores eventualmente desarrollan síntomas y, por lo tanto, requieren un seguimiento estrecho.162
El hiperparatiroidismo aumenta los niveles séricos de calcio al incrementar la producción de calcitriol, lo que incrementa la absorción gastrointestinal. Un exceso de PTH también aumenta la absorción de calcio en los túbulos renales distales y la resorción ósea, aunque este efecto se ve contrarrestado por el depósito óseo excesivo de calcio debido a la acción de la calcitonina, que también se opone a la acción de la PTH en el riñón. Asimismo, algunos adenomas paratiroideos pueden disminuir su secreción de PTH en respuesta a la hipercalcemia.¹⁶²
Esta respuesta podría explicar por qué no suelen encontrarse niveles muy elevados de calcio (>14 mg/dl, >3,5 mmol/l) en el hiperparatiroidismo primario aislado. Cuando se detecta hipercalcemia grave en un paciente con hiperparatiroidismo primario, debe considerarse la posibilidad de que exista algún factor que exacerbe los efectos del hiperparatiroidismo, como la ingestión de tiazidas, carbonato de calcio, exceso de vitamina D o inmovilización.
La hipercalcemia asociada a neoplasias malignas suele ser más grave que la debida al hiperparatiroidismo primario. La hipercalcemia asociada con malignidad es causada con mayor frecuencia por mieloma múltiple, cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón metastásico, y se debe al aumento de la actividad osteoclástica local en el hueso afectado. 163
La invasión metastásica del hueso por tumores sólidos, linfomas y leucemias causa hipercalcemia al aumentar la actividad osteoclástica local. Los tumores sólidos no metastásicos suelen causar hipercalcemia por la secreción de PTHrP. 164
Los linfomas también pueden causar hipercalcemia por el aumento de los niveles de calcitriol producido por los macrófagos. Ghazi informó el caso de un paciente mayor con linfoma causado tanto por la secreción tumoral de PTHrP como por calcitriol. 165
El hipertiroidismo causa hipercalcemia, generalmente leve, al aumentar la resorción ósea. 150,159
Las enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis, pueden causar hipercalcemia al aumentar el nivel de calcitriol y, por lo tanto, aumentar la absorción de calcio en el intestino delgado.161 Las tiazidas aumentan los niveles séricos de calcio al disminuir la excreción urinaria de calcio. El litio aumenta los niveles de calcio al aumentar el punto de ajuste de PTH.166
La vitamina A causa hipercalcemia al aumentar la resorción ósea.152

Efectos clínicos de la hipercalcemia
La hipercalcemia causa hiperpolarización de las membranas celulares.
Los pacientes con elevaciones leves de los niveles de calcio (10,5-12 mg/dl) suelen ser asintomáticos. Cuando el nivel sérico de calcio supera este valor (12 mg/dl) pueden verse afectados múltiples sistemas orgánicos y causar una multitud de síntomas. La clásica frase nemotécnica "piedras, huesos, gemidos y quejidos" se refiere al dolor causado por cálculos renales, dolor óseo, gemidos debidos al dolor abdominal, que pueden ser causados ​​por úlcera péptica o pancreatitis, y y gemidos psíquicos debido a la alteración del estado mental, todo lo cual puede observarse con hipercalcemia, especialmente cuando es causada por hiperparatiroidismo primario.152 En pacientes mayores, los síntomas pueden no ser de caracteristicas "clásicas", pueden ser inespecíficos.168
El diagnóstico de hipercalcemia debe considerarse seriamente siempre que un paciente mayor presente alteración del estado mental o síntomas psiquiátricos de nueva aparición y/o síntomas gastrointestinales vagos, especialmente si hay antecedentes de carcinoma. 150
Los síntomas neuromusculares y neuropsiquiátricos incluyen alteración de la concentración, ansiedad, depresión, confusión, alteración del estado mental, fatiga y debilidad muscular. 169
Síntomas más graves (letargo, estupor y coma), pueden ocurrir con niveles muy altos de calcio sérico y son comunes en pacientes geriátricos. 142
Los síntomas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos y estreñimiento), son comunes. Dolor abdominal, úlcera péptica y pancreatitis, son menos comunes.170,171
Manifestaciones renales importantes son la poliuria, la nefrolitiasis y la insuficiencia renal aguda y crónica, que puede ser consecuencia de la nefrocalcinosis.
La hipercalcemia causa un síndrome de diabetes insípida nefrogénica que interfiere con la capacidad de concentrar la orina. 152
La poliuria resultante, junto con los síntomas gastrointestinales de la hipercalcemia, puede causar deshidratación grave. Esta deshidratación y la consiguiente disminución de la TFG provocan una disminución de la excreción de calcio y un empeoramiento de la hipercalcemia y sus síntomas.
De ello se deriva un círculo vicioso de empeoramiento de la deshidratación e hipercalcemia.
El dolor óseo es común en el hiperparatiroidismo y las neoplasias malignas.
La osteoporosis grave y las lesiones quísticas óseas son más comunes en el hiperparatiroidismo primario. 172
La hipercalcemia puede tener efectos cardiovasculares adversos. La hipercalcemia aguda grave causa un intervalo QT corto debido al acortamiento del potencial de acción del corazón. 173
Sin embargo, se han presentado arritmias cardíacas raras en pacientes con hipercalcemia aguda grave, incluyendo fibrilación ventricular, bradicardia y defectos de conducción.174
Además, se ha observado una elevación del segmento ST que simula un infarto agudo de miocardio en pacientes con hipercalcemia aguda grave.175
Efectos crónicos de la hipercalcemia, como calcificación de las válvulas cardíacas, arterias coronarias y fibras miocárdicas; miocardiopatía; Se han descrito hipercalcemia e hipertensión en pacientes con hiperparatiroidismo.176

Evaluación clínica
Se debe considerar la posibilidad de hipercalcemia grave en cualquier paciente mayor que presente una alteración aguda del estado mental.150
Inicialmente, los médicos utilizan la anamnesis, la exploración física y pruebas de laboratorio para evaluar otras causas de alteración del estado mental en pacientes geriátricos, como infecciones, reacciones adversas a medicamentos, hipoglucemia, hiperglucemia, deshidratación, hiponatremia y eventos neurológicos, cardíacos o pulmonares agudos.177
Cuando reaparece el nivel elevado inicial de calcio sérico, lo que establece el diagnóstico de hipercalcemia, se debe realizar una anamnesis y una exploración física exhaustivas para identificar los efectos clínicos de la hipercalcemia, su gravedad y las pistas sobre sus diversas causas. Estas causas incluyen neoplasias malignas, hiperparatiroidismo, medicamentos (tiazidas, litio, vitamina D, vitamina A, carbonato de calcio, tamoxifeno y teofilina), hipertiroidismo, inmovilización, enfermedad de Paget y enfermedades granulomatosas (sarcoidosis y tuberculosis).
En la exploración física, se deben buscar alteraciones del estado mental, debilidad muscular, signos de deshidratación, calcificaciones corneales, masas cervicales, linfadenopatía y otros signos de malignidad.

Evaluación de laboratorio
Se debe repetir la medición de los niveles séricos de calcio para confirmar el diagnóstico y para monitorizar los efectos del tratamiento. Como se mencionó anteriormente, los niveles séricos de calcio deben corregirse ante cualquier anomalía en los niveles de albúmina sérica del paciente. Varios expertos prefieren monitorizar los niveles de calcio ionizado para evitar este problema.145
Una vez confirmado el diagnóstico de hipercalcemia, se deben realizar pruebas para confirmar su causa. Se deben realizar pruebas para diferenciar entre malignidad e hiperparatiroidismo, las dos causas más comunes de hipercalcemia en los ancianos.
Se deben controlar los niveles de PTH. Los niveles elevados de PTH en presencia de hipercalcemia confirman el diagnóstico de hiperparatiroidismo. Otros indicios de laboratorio que apuntan al manejo diagnóstico y terapéutico del hiperparatiroidismo son los niveles bajos de fosfato sérico y los niveles altos de cloruro sérico.
Es posible que se necesiten estudios de imagen de cabeza y cuello para determinar con mayor precisión la causa exacta del hiperparatiroidismo antes de la cirugía. La secreción de PTHrP por muchos tumores sólidos puede causar hipercalcemia, y sus niveles se pueden medir.
Se deben realizar las pruebas de imagen adecuadas para diagnosticar una sospecha de malignidad.
Se deben solicitar pruebas de función tiroidea si se sospecha que el hipertiroidismo es una posible causa de la hipercalcemia.
La hipercalcemia causada por una sobredosis de suplementos de vitamina D se puede diagnosticar midiendo los niveles de 25-hidroxivitamina D. Las enfermedades granulomatosas, como la sarcoidosis y el linfoma de Hodgkin, pueden causar hipercalcemia al aumentar los niveles de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), 152
Estas entidades suelen presentar niveles séricos elevados de calcio y fosfato.

Manejo de la hipercalcemia grave en pacientes mayores
Los pacientes con hipercalcemia grave, definida como niveles de calcio superiores a 14 mg/dl, y los pacientes con alteraciones del estado mental y niveles de calcio superiores a 12 mg/dl, requieren tratamiento agudo en urgencias e ingreso.¹⁴²
Los objetivos del manejo son la reanimación del paciente según sea necesario, la mejora de los síntomas mediante la reducción rápida de los niveles séricos de calcio y el tratamiento de la causa subyacente.
Como siempre, es necesario evaluar y apoyar la vía aérea, la respiración y la circulación según sea necesario. La hipercalcemia grave puede causar coma, lo que podría afectar negativamente la vía aérea y la respiración. La crisis hipercalcémica suele causar hipovolemia grave, lo que requiere una reanimación intensiva con líquidos. La hipercalcemia grave puede ocasionalmente causar arritmias, por lo que estos pacientes deben someterse a monitorización cardíaca.
La manera de reducir rápidamente los niveles de calcio es la hidratación con solución salina normal, bifosfonatos intravenosos y calcitonina parenteral. La hidratación con solución salina normal intravenosa debe ser el tratamiento inicial en urgencias.179
La cantidad y la velocidad de la administración de solución salina intravenosa a un paciente en particular dependen de su estado de volumen inicial, la calcemia y las comorbilidades, como la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal. Los pacientes de edad avanzada tienen menos probabilidades de tolerar la sobrehidratación, por lo que debe monitorizarse estrechamente para detectar signos de sobrecarga de líquidos. En situaciones especiales, la monitorización de la presión venosa central puede ser útil.
El objetivo de la hidratación salina es restablecer el volumen intravascular normal y promover una buena oxigenación urinaria (OUS). En la mayoría de los casos, se recomienda comenzar con una velocidad de 200 a 300 ml/h y luego ajustarla para mantener una oxigenación de orina (O2) de 100 a 150 ml/h, una vez que el paciente esté euvolémico.¹⁸⁰ Si el paciente presenta signos de sobrecarga hídrica, se puede utilizar furosemida. El uso rutinario de infusión salina masiva y furosemida ya no se recomienda.¹⁸¹
Los bifosfonatos, que actúan inhibiendo la resorción ósea por los osteoclastos, se han convertido en un pilar en el tratamiento de la hipercalcemia moderada y grave, especialmente cuando está causada por neoplasias malignas.¹⁸²
El ácido zoledrónico (ZA) intravenoso, 4 mg, administrados durante 15 minutos, y el pamidronato intravenoso, 60 a 90 mg, administrados durante 2 horas, son los bifosfonatos disponibles para el tratamiento de la hipercalcemia grave. Muchos expertos prefieren ZA porque es más potente, se administra más fácilmente y su efecto sobre el calcio sérico dura más que el del pamidronato.183
Ambos medicamentos requieren un ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal. Dado que ambos fármacos tardan de 2 a 4 días en mostrar su efecto máximo, los pacientes con hipercalcemia grave también se tratan con hidratación y calcitonina, que actúan más rápidamente.
La calcitonina de salmón, que actúa aumentando la excreción urinaria de calcio y disminuyendo la resorción ósea, tiene un inicio de acción bastante rápido (4-6 horas), pero su efecto terapéutico solo dura 48 horas. Por lo tanto, se utiliza principalmente para tratar la hipercalcemia grave y así ganar tiempo hasta que surta efecto la acción más sostenida de los bifosfonatos.¹⁸⁴ La calcitonina de salmón se administra en una dosis de 4 UI/kg por vía intramuscular o subcutánea cada 12 horas, en 3 dosis.

Tratamiento de causas específicas y situaciones especiales
Se deben suspender los medicamentos que causan hipercalcemia. Glucocorticoides se utilizan para tratar la hipercalcemia causada por la ingesta excesiva de vitamina D o la sobreproducción de calcitriol que se presenta en pacientes con enfermedades granulomatosas, linfoma de Hodgkin y mieloma múltiple. 152
La prednisona se administra generalmente en una dosis de 40 mg/día.
El cinacalcet, un fármaco calcimimético, se utiliza para tratar la hipercalcemia grave en pacientes con carcinoma paratiroideo y pacientes sometidos a diálisis con hiperparatiroidismo. La dosis inicial es de 30 mg por vía oral una vez al día y se ajusta en 30 mg/día cada 2 a 4 semanas, dependiendo de los niveles de calcio y PTH.
El nitrato de galio y el cisplatino se han utilizado para tratar la hipercalcemia debida a neoplasias malignas refractarias al tratamiento con bifosfonatos. 185,186
Los pacientes con hiperparatiroidismo primario e hipercalcemia grave deben someterse a una cirugía paratiroidea urgente una vez que su condición se haya estabilizado.162,163
La diálisis, especialmente la HD sin calcio en el líquido de diálisis, puede utilizarse para la hipercalcemia grave resistente a otras terapias y en pacientes con sobrecarga de líquidos debido a insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal, en los que no se puede utilizar la hidratación.187

Resumen
La hipercalcemia en pacientes geriátricos es relativamente común y presenta una morbilidad y mortalidad significativas. Las manifestaciones clínicas comunes de la hipercalcemia en pacientes mayores son alteración del estado mental, molestias gastrointestinales, dolor óseo y deshidratación.
Las causas importantes de hipercalcemia a considerar en pacientes mayores son las neoplasias malignas, el hiperparatiroidismo, los medicamentos, las enfermedades granulomatosas y la inmovilización. El manejo de la hipercalcemia grave en pacientes geriátricos debe consistir en hidratación con solución salina normal, bifosfonatos intravenosos y calcitonina, así como en el tratamiento de la causa subyacente.

Nota: Esta presentación forma parte del trabajo presentado. La presentación completa, las tablas, los gráficos y las referencias bibliográficas se pueden encontrar en la publicación mencionada anteriormente.

References

1.
Shane, E. ∙ Dinaz, I.
Hypercalcemia: pathogenesis, clinical manifestations, differential diagnosis, and management