LABORATORIO DE URGENCIAS

Farmacocinética de Antibióticos en Pacientes con Obesidad

Revisión Sistemática y Directrices de Consenso para Ajustar Dosis

Anne-Grete Martson, Katie Barber, Ryan Crass, Maya Hites, Charlotte,Kloft, Joseph Kuti, Elisabet Nielsen, Manjunath Pai, Markus Zeitlinger, Jason Roberts, Thomas Tangdé
                    Anti-Infectives Study Group of the European Society of Clinical Microbiology.
                    The International Society of Anti-Infective Pharmacology.
                    The Society of Infectious Diseases Pharmacist

Lancet Infect Dis. 2025 May 15:S1473-3099(25)00155-0.

La dosificación adecuada de antibióticos para alcanzar concentraciones farmacológicas terapéuticas y no tóxicas es clave para garantizar resultados óptimos para los pacientes.1,2
Aunque las estrategias de adaptación de dosis están bien establecidas para algunos grupos de pacientes (p. ej., pacientes críticos o pacientes con insuficiencia renal),3 existe una guía inadecuada para el grupo cada vez más prevalente de pacientes con obesidad (IMC ≥30 kg/m²) u obesidad grave (IMC ≥40 kg/m²). En 2022, la OMS estimó que el 43% de la población adulta mundial tenía sobrepeso (IMC ≥25 kg/m²) y el 16% tenía obesidad, cuya prevalencia se ha duplicado desde 1990.4 5,6 La obesidad puede alterar la farmacocinética de los antibióticos debido a cambios fisiológicos (p. ej., composición corporal y disfunción orgánica) que resultan en una mayor o menor exposición al fármaco en el plasma o en el sitio de la infección Por ejemplo, pueden ocurrir cambios sustanciales en el volumen de distribución debido al aumento de la grasa y la masa muscular, y las concentraciones tisulares del fármaco podrían disminuir por una perfusión periférica reducida. La depuración farmacológica puede aumentar, lo que suele ocurrir en personas con obesidad que por lo demás están sanas, o disminuir como resultado de una nefropatía o enfermedad hepática relacionada con la obesidad. Sin embargo, la magnitud de estos cambios farmacocinéticos difiere entre las clases de antibióticos en función de las características de las moléculas (p. ej., tamaño molecular e hidrofilicidad).
Esta diferencia determina qué métrica de peso es la más adecuada para ajustar la dosis. Estudios farmacocinéticos previos encontraron que el peso corporal total, el peso corporal ideal (basado en la altura y el sexo) o el peso corporal ajustado (normalmente definido como el peso corporal ideal + una fracción de la diferencia de peso entre el peso corporal total y el ideal) fueron los más útiles para diferentes antibióticos.7 Las implicaciones clínicas de las alteraciones farmacocinéticas que ocurren en pacientes con obesidad dependen de las características del paciente y del patógeno (por ejemplo, si el paciente está gravemente enfermo o estable, si el patógeno es muy o menos susceptible, el sitio de la infección y la función de los órganos de eliminación).8,9
En esta revisión sistemática, resumimos la literatura disponible sobre las alteraciones farmacocinéticas en pacientes con obesidad de los antibióticos que se usan comúnmente en pacientes hospitalizados, analizamos las implicaciones clínicas de estos hallazgos y proporcionamos una guía de consenso para la adaptación de la dosis.

MÉTODOS
Grupo de expertos y alcance de la revisión Se convocó a un grupo de trabajo de expertos en farmacocinética y farmacodinamia de antibióticos, que incluyó a miembros asignados por el Grupo de Estudio de Farmacocinética y Farmacodinamia de Antiinfecciosos de la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, la Sociedad Internacional de Farmacología Antiinfecciosa y la Sociedad de Farmacéuticos de Enfermedades Infecciosas. El grupo se centró en estudios farmacocinéticos en pacientes adultos hospitalizados (≥18 años) con obesidad (IMC >30 kg/m²) u obesidad grave (IMC >40 kg/m²). El grupo acordó una lista de antibióticos administrados por vía intravenosa que se utilizan en los hospitales (apéndice p 1). El alcance de la revisión fue definido por el marco PICO: pacientes adultos hospitalizados que reciben uno de los antibióticos seleccionados (población); administración de fármacos en pacientes con obesidad u obesidad grave (intervención); administración de fármacos en pacientes sin obesidad (control); y diferencias en las variables farmacocinéticas, en la probabilidad de alcanzar objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos relevantes, o en los resultados clínicos en pacientes con obesidad versus pacientes sin obesidad (resultado). Estrategia de búsqueda y criterios de selección.
Esta revisión sistemática se realizó de acuerdo con las directrices PRISMA y se registró en PROSPERO (CRD42021257051).10 Se identificaron estudios relevantes mediante una búsqueda en las bases de datos PubMed, Embase y CENTRAL realizada por dos bibliotecarios profesionales de la Universidad de Uppsala, Suecia. Se definieron términos de búsqueda para los fármacos seleccionados para recopilar la literatura relevante sobre la farmacocinética de los antibióticos seleccionados en pacientes con obesidad (apéndice, págs. 2-4). No se aplicaron restricciones de idioma ni año de publicación. El grupo decidió que los artículos relevantes que no se identificaron en la búsqueda inicial podrían agregarse si se encontraban en las listas de referencias de los artículos de texto completo recuperados, y que se podría contactar a los autores de los artículos identificados para obtener la información faltante. La búsqueda final, realizada el 16 de enero de 2025, incluyó artículos publicados desde el inicio de la base de datos hasta el 30 de diciembre de 2023. Cada estudio fue examinado inicialmente por sus títulos y resúmenes por dos miembros del grupo de trabajo. Se seleccionaron los artículos originales que probablemente proporcionaran datos sobre la farmacocinética de los antibióticos en relación con el peso corporal en pacientes con obesidad. También se incluyeron estudios con voluntarios sanos (es decir, personas sin afecciones médicas conocidas), pero estos estudios se consideraron menos relevantes cuando se disponía de datos de pacientes para el mismo fármaco. Todos los diseños de estudio fueron elegibles. Se excluyeron las actas de congresos y los artículos de revisión. Las publicaciones con relevancia incierta (juicio contradictorio de los dos autores que evaluaron independientemente el artículo completo) fueron revisadas por una tercera persona (A-GM o TT) para determinar si el artículo debía incluirse. En la evaluación del texto completo, se explicaron los motivos de exclusión en un documento compartido en línea.
Los datos sobre parámetros farmacocinéticos, consecución de objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos, resultados clínicos y seguridad fueron extraídos por una persona (A-GM) y su precisión fue verificada por al menos otro autor. Evaluación de la calidad y clasificación de la evidencia: Se utilizó la herramienta ClinPK para evaluar la calidad de los estudios.¹¹ Se omitieron los elementos relacionados con títulos, resúmenes y discusiones, ya que no son relevantes para la interpretación de los resultados. El cumplimiento de la lista de verificación (p. ej.,proporción de elementos de la lista de verificación reportados) se clasificó como bajo (75%).
La ​​certeza de la evidencia para cada clase o subclase de antibiótico se clasificó utilizando el sistema GRADE.¹² Definición de logro del objetivo farmacocinético y farmacodinámico: La probabilidad adecuada de logro del objetivo se definió como que más del 90% de los pacientes alcanzaran el objetivo farmacocinético y farmacodinámico en plasma. Debido a la heterogeneidad en la presentación de los datos entre los estudios, los objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos no se pudieron armonizar, pero se informan tal como se presentaron en los estudios originales. El grupo consideró que un 40-100% del tiempo en que la concentración del fármaco libre excedía la concentración inhibitoria mínima (40-100% fT>CMI) de patógenos susceptibles eran objetivos mínimos apropiados para los antibióticos β-lactámicos. Se consideró que un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante 24 h respecto a la relación CMI (AUC0-24h/CMI) de 400 o más era el objetivo más apropiado para la vancomicina.13,14

RESULTADOS
Selección de estudios y resumen de los estudios incluidos. Se recuperaron 6113 artículos en la búsqueda bibliográfica (4654 tras la eliminación de estudios duplicados) y 128 estudios se incluyeron en esta revisión sistemática.
También se presentan las características y las variables farmacocinéticas de los grupos de comparación cuando están disponibles. Ocho estudios informaron sobre resultados de eficacia clínica o seguridad.
Hemos resumido los resultados y la certeza de la evidencia para cada clase de antibiótico.
  * ANTIBIÓTICOS Β-LACTÁMICOS
Un total de 57 estudios con antibióticos β-lactámicos cumplieron con nuestros criterios de inclusión y exclusión (tabla; apéndice, págs. 5-13). La cefazolina fue el fármaco estudiado con mayor frecuencia (16 estudios), administrado como profilaxis antibiótica quirúrgica, seguido de piperacilina-tazobactam (12 estudios) y meropenem (10 estudios), ambos utilizados principalmente para tratar infecciones en pacientes hospitalizados con obesidad.
Penicilinas: En el caso de la amoxicilina, se informó un mayor volumen de distribución y una mayor depuración del fármaco en pacientes con obesidad que en pacientes sin obesidad, lo que resultó en reducciones de aproximadamente el 20 % en la exposición al fármaco.15,16 Sin embargo, la implicación clínica de estos hallazgos no está clara. Un estudio (n = 27, con 24 pacientes incluidos en la parte oral del estudio) evaluó la farmacocinética de amoxicilina-ácido clavulánico en voluntarios sanos con obesidad.17
Los autores concluyeron que la mayoría de los pacientes alcanzarían un objetivo farmacocinético y farmacodinámico del 40 % de fT > CMI contra patógenos susceptibles (CMI de hasta 0,5 mg/L [intravenoso] o 1 mg/L [oral]) con regímenes de dosificación estándar de 1000 mg de amoxicilina y 200 mg de ácido clavulánico (intravenoso) o 1000 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico (oral) cada 8 h, lo que indica que no es necesario un ajuste rutinario de la dosis.17
Para piperacilina-tazobactam, se han reportado aumentos de aproximadamente el 30 % en el volumen de distribución y el aclaramiento del fármaco en pacientes con obesidad en comparación con pacientes sin obesidad.18,19 En un estudio de 14 pacientes con obesidad en estado crítico, la probabilidad adecuada de objetivo Se demostró el logro de la piperacilina (>90% de la población alcanzando el 50% de fT>MIC contra patógenos susceptibles) con una dosis estándar de 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada 8 h administrada como infusión de 4 h, y se sugirió una dosis más alta (6 g de piperacilina y 0,75 g de tazobactam cada 8 h como infusión de 4 h) para alcanzar exposiciones adecuadas a tazobactam.18 De manera similar, otro estudio que incluyó a 16 pacientes hospitalizados con obesidad (de los cuales 7 pacientes fueron tratados en una unidad de cuidados intensivos) mostró una probabilidad satisfactoria de logro del objetivo para la piperacilina con una dosis de 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada 8 h (infusión de 4 h) contra bacterias susceptibles (MIC de 16 mg/L o menos).19 En pacientes quirúrgicos con obesidad, un estudio informó que los nueve pacientes tenían un 100% de fT>MIC y los autores consideraron la dosis estándar de 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada 8 h (infusión de 4 h) g de tazobactam cada 6 h (infusión de 30 min) como suficiente.20 Otro estudio de 15 pacientes con obesidad mostró una probabilidad adecuada de alcanzar el objetivo con 4 g de piperacilina y 0,5 g de tazobactam cada 8 h (infusión de 4 h) o cada 6 h (infusión de 3 h) con el objetivo farmacocinético y farmacodinámico establecido en 50 % fT>MIC (MIC 16 mg/L o menos).21 Para los pacientes con obesidad grave, el mismo estudio encontró una alta probabilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético y farmacodinámico (98 % fT>MIC) con una dosis diaria de 24 g de piperacilina-tazobactam administrada como una infusión continua.21 Cefalosporinas Un estudio de casos y controles que evaluó la farmacocinética de ceftazidima y cefepima en pacientes críticos con o sin obesidad (12 pacientes en cada grupo) no mostró diferencias importantes entre los grupos y concluyó que la sepsis tuvo un mayor impacto en las exposiciones al fármaco que el peso corporal.22 Otro estudio de En pacientes no críticos se evaluaron las concentraciones séricas del fármaco en 11 pacientes con obesidad que recibieron dosis estándar de cefepima (4 g cada 6 h) y se identificó el aclaramiento renal aumentado (aclaramiento de creatinina superior a 130 ml/min por 1,73 m²) como el principal factor de riesgo de exposiciones subterapéuticas.23 En general, ocho (73%) de Los 11 pacientes tratados con cefepima alcanzaron el objetivo farmacocinético y farmacodinámico preespecificado de 100% fT>MIC, y dos (18%) de los 11 pacientes tratados con cefepima alcanzaron el objetivo de 100% fT > 4 × MIC contra patógenos con valores de MIC de 8 mg/L. Para ceftarolina, un estudio que incluyó a 24 voluntarios sanos con obesidad mostró un mayor volumen de distribución y depuración del fármaco en comparación con ocho voluntarios sanos sin obesidad, lo que resultó en una concentración máxima (Cmax) y un AUC más bajos.24 Sin embargo, no se sugirió un ajuste de dosis basado en el peso corporal, ya que las alteraciones farmacocinéticas observadas no afectaron sustancialmente la probabilidad de las estimaciones de logro del objetivo. De manera similar, un estudio de 11 voluntarios con obesidad y sin otras afecciones de salud concluyó que no se justifica el ajuste de dosis basado en el peso corporal para la cefotaxima, con base en las modestas alteraciones farmacocinéticas observadas en comparación con 12 participantes sin obesidad.25 Varios estudios investigaron la dosificación de cefazolina cuando se prescribe como profilaxis antibiótica quirúrgica, con resultados contradictorios. Algunos estudios mostraron que la distribución de cefazolina en el tejido adiposo subcutáneo se redujo en pacientes con obesidad que se sometieron a cirugía bariátrica o cesárea, aunque la farmacocinética del fármaco en suero no se alteró. Estos hallazgos sugieren que podrían justificarse dosis más altas para infecciones profundas del sitio quirúrgico en pacientes con obesidad.26–28 Otros estudios han concluido que la duración de la cirugía es un factor importante. Por ejemplo, las evaluaciones farmacocinéticas en pacientes con obesidad indicaron que se alcanzan exposiciones suficientes al fármaco hasta 2-4 h después de una dosis única de 2 g o 3 g de cefazolina.29-34 Aunque algunos estudios han concluido que la profilaxis estándar de dosis única es suficiente, otros estudios han abogado por la dosificación repetida en pacientes con obesidad que se someten a cirugía durante más de 2 h o 3 h para aumentar la probabilidad de concentraciones tisulares adecuadas.35-37 Dos estudios evaluaron la farmacocinética de la cefoxitina cuando se usa como profilaxis antibiótica quirúrgica en pacientes con obesidad y mostraron bajas concentraciones tisulares, que podrían ser insuficientes 1 h después de la administración.38,39 En un estudio retrospectivo con cefoxitina y cefotetán para 169 pacientes que pesaban más de 120 kg cada uno, no hubo diferencia en la prevalencia de infecciones posoperatorias del sitio quirúrgico en pacientes con obesidad que recibieron 2 g frente a 3 g de profilaxis de dosis única, lo que sugiere que la dosis más baja es suficiente.
   * CARBAPENÉMICOS
Varios estudios informaron un mayor volumen de distribución de meropenem en pacientes con obesidad, pero valores de concentración mínima similares y una alta probabilidad de alcanzar el objetivo contra patógenos susceptibles, lo que indica que no se requieren ajustes de dosis.18,22,41–45 Sin embargo, un estudio informó exposiciones al fármaco altamente variables y más bajas en el tejido subcutáneo que en el plasma (el AUC en el tejido subcutáneo dividido por el AUC plasmático fue de 0,72) en pacientes con obesidad grave (n = 5).46 Un estudio informó una probabilidad insuficiente de alcanzar el objetivo para ertapenem en diez pacientes con obesidad que recibieron 1 g (infusión de 30 min); Se predijo que el modesto objetivo farmacocinético y farmacodinámico del 40 % fT>MIC (MIC ≤0,25 mg/L) se alcanzaría en aproximadamente el 70 % de los pacientes sometidos a cirugía bariátrica.47 Por el contrario, otros estudios mostraron una probabilidad adecuada de alcanzar el objetivo (40 % fT>MIC, con los puntos de corte de la CMI establecidos en ≤0,25 mg/L en un estudio48 y 1 mg/L en otro49, ambos de pacientes quirúrgicos con obesidad. Un estudio que evaluó la farmacocinética de ertapenem en plasma y tejido óseo en diez pacientes con obesidad indicó que la dosis estándar proporciona concentraciones tisulares suficientes para tratar la osteomielitis causada por Enterobacterales, pero no por Staphylococcus spp.50 En un estudio de 20 pacientes hospitalizados con obesidad, se informó que la dosis estándar de doripenem (500 mg cada 8 h, infusión de 1 h) fue suficiente para alcanzar el 40 % fT>MIC contra patógenos susceptibles (MIC ≤2 mg/L), a pesar de un aumento en volumen de distribución.51
  * AMINOGLUCÓSIDOS
Seis estudios evalúan la gentamicina, dos la tobramicina, dos la gentamicina y la tobramicina, y uno la gentamicina, la tobramicina y la amikacina. Cuatro estudios fueron intervencionistas con un muestreo rico (≥10 puntos temporales) tras una dosis única, y siete estudios fueron no intervencionistas con un muestreo escaso (1-4 puntos temporales) tras la administración de múltiples dosis (es decir, reflejando la atención clínica habitual). Los datos publicados describen de forma consistente una asociación entre el volumen de distribución de los aminoglucósidos y el tamaño corporal, pero la comparación de los resultados se complica por las diferencias entre los estudios en los métodos de análisis farmacocinético y la comparación con el peso normal. Estudios con un rico muestreo farmacocinético encontraron que el volumen de distribución normalizado por peso corporal total fue menor entre voluntarios sanos y pacientes con obesidad (gentamicina 0,19 L/kg y tobramicina 0,20–0,23 L/kg) que entre personas sin obesidad (gentamicina 0,24 L/kg y tobramicina 0,30 L/kg), lo que sugiere una relación menos que lineal entre el peso corporal total y el volumen de distribución.52,53 Sin embargo, el uso del peso corporal ideal resulta sistemáticamente en una sobrecorrección de esta tendencia entre pacientes con obesidad, lo que conduce a valores mayores de volumen de distribución normalizado por peso corporal en pacientes con obesidad (gentamicina 0,23–0,45 L/kg, tobramicina 0,44–0,48 L/kg y amikacina 0,44 L/kg) que en pacientes sin obesidad (gentamicina 0,19–0,25 L/kg, tobramicina 0,26–0,35 L/kg y amikacina 0,26 L/kg).52–57 Métricas alternativas, como el peso corporal ajustado o el peso corporal magro, dan como resultado de medidas corporales que son intermedias al peso corporal ideal y al peso corporal total, y están mejor correlacionadas con el volumen de distribución de aminoglucósidos en todo el rango de tamaños corporales.52,53,57 Sin embargo, el desempeño de estas métricas no es consistente entre los estudios. El peso corporal ajustado se calcula multiplicando la diferencia entre el peso corporal total y el peso corporal ideal por un factor de corrección (α) y sumando al peso corporal ideal: peso corporal ajustado = peso corporal ideal + α × (peso corporal total − peso corporal ideal). El valor de α = 0,4 es el que se usa con más frecuencia, pero ha oscilado entre 0,14 y 0,98 en diferentes estudios.57 Debido a que los aminoglucósidos se han dosificado normalmente para alcanzar una relación Cmáx a CMI definida (Cmáx / CMI), pocas investigaciones han evaluado el impacto del tamaño corporal en la depuración del fármaco. Sin embargo, también se ha demostrado que la relación AUC0–24h a MIC es un índice farmacocinético y farmacodinámico predictivo de eficacia.58 En consonancia con el volumen de distribución, un estudio encontró que el aclaramiento de gentamicina normalizado por peso corporal total (1,02 ml/min por kg frente a 1,31 ml/min por kg), tobramicina (1,11 ml/min por kg frente a 1,43 ml/min por kg) y amikacina (1,07 ml/min por kg frente a 1,37 ml/min por kg) fue menor en 30 pacientes con obesidad grave que en 30 pacientes sin obesidad.54 De manera similar, Smit y colegas encontraron que el aclaramiento de gentamicina se escaló de forma menos que lineal con el peso corporal en 20 pacientes con obesidad.59 Otros estudios encontraron que el tamaño corporal no es un predictor significativo del aclaramiento de aminoglucósidos después de tener en cuenta la función renal.57,60,61 En resumen, el peso corporal ajustado parece equilibrar mejor los riesgos de subexposición y sobreexposición a los aminoglucósidos y es Se recomienda la dosificación en mg/kg. Es razonable utilizar un factor de corrección (α) de 0,4 para calcular el peso corporal ajustado. Las decisiones sobre los intervalos de dosificación o la dosificación para optimizar la relación AUC/CMI deben basarse en la función renal estimada, principal determinante del aclaramiento de aminoglucósidos, y no en el peso corporal.
  * GLICOPÉPTIDOS, LIPOGLICOPÉPTIDOS Y OXAZOLIDINONAS
Veintiséis estudios farmacocinéticos de vancomicina en pacientes con obesidad cumplieron con nuestros criterios de inclusión y exclusión. Solo tres de estos estudios se publicaron después de la actualización de 2020 de la guía de consenso sobre la monitorización farmacológica de vancomicina para infecciones graves por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM).¹³ Los datos disponibles muestran una asociación entre la farmacocinética de vancomicina y el peso corporal en pacientes con obesidad. Un estudio mostró que los pacientes con obesidad presentaron un mayor volumen de distribución (74,4 L) que los pacientes sin obesidad (50,4 L), un aclaramiento farmacológico similar entre ambos grupos y una semivida de eliminación del fármaco más prolongada en pacientes con obesidad (11,8 h) en comparación con los pacientes sin obesidad (8,5 h).⁶² Se han recomendado dosis de carga basadas en el peso para alcanzar rápidamente concentraciones terapéuticas, pero la métrica de peso preferida sigue siendo incierta. Se han reportado volúmenes de distribución de vancomicina que varían de 0,3 a 0,75 l/kg en pacientes con obesidad63, y aunque el volumen de distribución aumenta con el peso corporal, esto no ocurre de manera lineal. Un IMC más alto (en una población de pacientes con obesidad) se ha asociado con concentraciones mínimas elevadas al aplicar una dosis basada en mg/kg de peso corporal total62. Crass y sus colegas informaron que la dosificación basada en el AUC guiada por la monitorización farmacoterapéutica permite una dosis diaria más baja en comparación con la dosificación basada solo en las concentraciones mínimas, y concluyeron que las dosis diarias superiores a 4,5 g generalmente no son necesarias en pacientes con obesidad64. Se identificaron 11 estudios farmacocinéticos de linezolid en pacientes con obesidad (tabla). Los IMC de los pacientes variaron de 30 kg/m² a 81,5 kg/m² y la mayoría de los estudios analizaron la farmacocinética poblacional.65–71 Las limitaciones de los estudios incluyen tamaños de muestra pequeños (n ≤ 15),65,67–69,72–74 pacientes que solo recibieron una dosis única de linezolid,66,68,69,73 estimaciones inciertas del aclaramiento de creatinina y que la comparación de la farmacocinética en pacientes con obesidad se realizó con datos históricos de pacientes sin obesidad.65 Un estudio de 112 pacientes informó una asociación entre un IMC más alto y un mayor aclaramiento de linezolid (p. ej., promedio de 8,24 L/h en pacientes con IMC ≥40 kg/m² frente a 6,24 L/h en pacientes con un IMC de 30–34,9 kg/m²).70 Sin embargo, la mayoría de los datos indican que la farmacocinética de linezolid está influenciada por el peso corporal en mayor medida que IMC.67–69,71,73,74 Estos datos sugieren que los pacientes con obesidad y función renal completa podrían requerir una dosis más alta, pero no hay datos robustos para la recomendación de dosis. Estudios de tedizolid con voluntarios sanos no mostraron cambios en las variables farmacocinéticas después de la administración de 200 mg una vez al día en 18 pacientes con obesidad y nueve pacientes con obesidad grave.75,76 De manera similar, un informe de caso de un paciente con obesidad grave (peso corporal 102 kg, IMC 45 kg/m²) encontró un perfil farmacocinético que fue consistente con pacientes sin obesidad.77 Un informe de caso describió el fracaso clínico de dalbavancina para bacteriemia por SARM en un paciente con obesidad grave,78 pero no incluyó análisis farmacocinético. Se identificaron cuatro estudios farmacocinéticos de daptomicina en pacientes con obesidad (tabla).79–82 Se informó una exposición al fármaco notablemente mayor (aumento de Cmáx y AUC) después de la administración de daptomicina (4–6 mg/kg de peso corporal total) para 13 voluntarios sanos con obesidad que para voluntarios sanos sin obesidad.79 Los datos muestran que el volumen de distribución y el aclaramiento de la daptomicina aumentan con el peso corporal, pero no de manera lineal. Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugirieron que una dosis fija de mantenimiento de 500 mg una vez al día en voluntarios sanos con o sin obesidad resultaría en exposiciones al fármaco similares.80 Un estudio retrospectivo de un solo centro de 101 pacientes no encontró diferencias en la tasa de fracaso clínico o mortalidad a los 90 días en pacientes con obesidad que recibieron una dosis de daptomicina basada en el peso corporal ajustado frente al peso corporal total.
  * QUINOLONAS
Nueve estudios farmacocinéticos de quinolonas (cinco con ciprofloxacino, tres con levofloxacino y uno con moxifloxacino) cumplieron los criterios de inclusión y exclusión (tabla; apéndice, págs. 5-13). Un estudio informó un aumento del volumen de distribución en 17 voluntarios sanos con obesidad, en comparación con 11 voluntarios sanos sin obesidad (269 l frente a 219 l) tras una dosis intravenosa única de 400 mg de ciprofloxacino.83 Sin embargo, el volumen de distribución normalizado al peso corporal total fue menor en pacientes con obesidad; por lo tanto, los autores sugirieron una dosificación basada en el peso corporal ajustado (peso corporal ideal + 45 % del peso corporal excedente).83 Otro estudio no encontró diferencias en la biodisponibilidad, el volumen de distribución ni el aclaramiento farmacológico de ciprofloxacino en 20 pacientes con obesidad grave, en comparación con ocho pacientes sin obesidad.84 Los autores sugirieron que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con obesidad, a menos que se prevea una alteración de la penetración tisular. Doce voluntarios sanos con obesidad que recibieron la misma dosis que 12 controles sin obesidad, emparejados por edad y sexo, en mg/kg de peso corporal total, presentaron concentraciones plasmáticas de Cmáx (9,97 frente a 2,59) y mínimas (0,44 frente a 0,19) más altas de ciprofloxacino, pero concentraciones similares en tejidos blandos.85 Este hallazgo refuerza el principio de que concentraciones más altas en el compartimento central pueden conducir a concentraciones terapéuticas del fármaco en el lugar de la infección. Un estudio informó que la cirugía de bypass gástrico afectó la absorción de ciprofloxacino oral.86 No encontramos estudios que compararan directamente la farmacocinética de moxifloxacino o levofloxacino en pacientes con y sin obesidad. La farmacocinética plasmática de moxifloxacino en 12 pacientes con obesidad grave no difirió de los datos históricos de pacientes sin obesidad, y el volumen de distribución se correlacionó con el peso corporal ideal, el peso corporal magro, la masa magra y la estatura.87 En el caso de levofloxacino, se observó una alta variabilidad en el AUC en 15 pacientes con obesidad,88 y un estudio recomendó guiar la dosificación basándose en el peso corporal ideal y las estimaciones del aclaramiento de creatinina en pacientes con obesidad grave.89 Se ha desaconsejado la dosificación basada en el peso corporal total.90
   * OTROS ANTIBIÓTICOS
Se evaluaron seis estudios que incluían otros antibióticos: dos estudios de fosfomicina, uno de omadaciclina, uno de metronidazol, uno de polimixina B y uno de tigeciclina (tabla; apéndice, págs. 5-13). Un estudio de pacientes que recibieron una dosis única de fosfomicina intravenosa como profilaxis antibiótica quirúrgica mostró un mayor volumen de distribución (24,4 L frente a 19,0 L) y una Cmax menor (468 mg/L frente a 594 mg/L) en 15 pacientes con obesidad u obesidad grave que en 15 pacientes sin obesidad.91 No se encontraron diferencias en el AUC en plasma, pero el AUC en el tejido subcutáneo fue menor (1052 mg × h/L frente a 1929 mg × h/L). Un estudio con tigeciclina no mostró diferencias en la farmacocinética entre ocho pacientes con obesidad y cuatro pacientes sin obesidad.92 Finalmente, un análisis post hoc de datos de dos ensayos de fase 3 con dosis fijas de omadaciclina para infecciones de la piel y tejidos blandos no mostró diferencias en los resultados clínicos en 210 pacientes con obesidad, 221 pacientes con un IMC de 25–29,9 kg/m² o 252 pacientes con un IMC de 18,5–25 kg/m².93 No se presentaron datos farmacocinéticos en el estudio.

DISCUSIÓN
En este artículo, realizamos una búsqueda sistemática en la literatura para obtener datos farmacocinéticos y farmacodinámicos de antibióticos que pudieran traducirse en recomendaciones prácticas para la adaptación de dosis en pacientes con obesidad.
Nuestra primera observación es que la evidencia es escasa y, a menudo, se basa en estudios con poblaciones pequeñas de pacientes y una alta variabilidad interindividual. El cumplimiento de la herramienta ClinPK, desarrollada para guiar la transparencia y precisión en la presentación de informes de estudios farmacocinéticos, fue moderado o alto en todos los estudios. El panel consideró que la certeza de la evidencia, según el enfoque GRADE, era baja para los aminoglucósidos y la vancomicina, y muy baja para el resto de las clases y sustancias antibióticas. Sin embargo, al contextualizar los datos y considerar las características básicas de las moléculas, se pueden extraer algunas conclusiones generales. Los β-lactámicos son antibióticos clave para el tratamiento de las infecciones agudas y están bien estudiados en comparación con otras clases de antibióticos, aunque los datos aún son escasos para la mayoría de las sustancias y pautas de dosificación específicas (apéndice, págs. 5-13). Aunque se ha demostrado que la obesidad altera levemente la farmacocinética de los antibióticos β-lactámicos, generalmente se obtienen exposiciones adecuadas al fármaco contra bacterias susceptibles con la dosis estándar, y no existe evidencia sólida que respalde el ajuste de dosis basado únicamente en la obesidad. Concluimos que la dosis estándar es suficiente en la mayoría de los casos y que la aplicación uniforme de dosis superiores a las estándar en pacientes con obesidad conllevaría el riesgo de sobreexposición. En la evaluación de los datos, consideramos que un 40-100 % de fT > CMI es un objetivo farmacocinético y farmacodinámico adecuado para los antibióticos β-lactámicos. Se han sugerido objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos más altos (p. ej., 100 % fT > 4 × CMI) para grupos específicos de pacientes con el fin de maximizar los resultados clínicos y suprimir la aparición de resistencia a los antibióticos,94 y se alcanzaron con menor frecuencia en pacientes con obesidad en una revisión sistemática y metanálisis de 2024.95 Sin embargo, la dosificación más agresiva de β-lactáminas también puede resultar en concentraciones tóxicas del fármaco y efectos secundarios, como neurotoxicidad y nefrotoxicidad.96 En consecuencia, especialmente para pacientes con enfermedades críticas, aclaramiento renal aumentado o infecciones causadas por patógenos menos susceptibles, se debe considerar la administración prolongada o continua y la dosificación individualizada guiada por la monitorización terapéutica del fármaco para optimizar las exposiciones al fármaco.95,97–99
Para otras clases de antibióticos (es decir, aminoglucósidos y glucopéptidos), el impacto de la obesidad en la farmacocinética es más evidente, lo que resulta en recomendaciones de dosis basadas en el peso. Generalmente, se recomienda el peso corporal ajustado para los aminoglucósidos, pero no se ha establecido la métrica de peso corporal más apropiada para guiar la dosificación de vancomicina. Dado que la relación entre el peso corporal y las variables farmacocinéticas no suele ser lineal, podría justificarse la aplicación de una dosis de carga máxima o reducida predefinida en mg/kg (en lugar de mg/kg de peso corporal total), en particular en pacientes con obesidad grave para evitar exposiciones innecesariamente altas y tóxicas a fármacos. Para los aminoglucósidos y la vancomicina, se recomienda encarecidamente la monitorización farmacológica terapéutica y la monitorización del aclaramiento de creatinina para guiar la dosis de mantenimiento.100 Esta revisión sistemática presenta varias limitaciones, como la ausencia de evidencia subyacente de alta calidad. Para recopilar la mayor cantidad posible de datos relevantes, no restringimos los artículos por año de publicación. Por lo tanto, las poblaciones de pacientes, los enfoques para estimar la función renal, los regímenes de dosificación, los métodos para la determinación de la concentración del fármaco, los objetivos farmacocinéticos y farmacodinámicos, y los análisis difirieron entre los estudios. Las diferencias en los modos de administración entre los estudios dificultaron la comparación de los resultados, especialmente para los antibióticos dependientes del tiempo. En consecuencia, no fue posible realizar un metanálisis y las recomendaciones para el ajuste de dosis se basan principalmente en la opinión de expertos. Las directrices prácticas para la implementación de la monitorización terapéutica de fármacos (p. ej., los momentos de muestreo y la interpretación de los resultados) no se incluyeron en el alcance de esta revisión sistemática.¹⁴ Hasta donde sabemos, esta es la revisión más completa sobre el tema y ha sido realizada por un grupo de expertos que representan a varias sociedades internacionales en el campo de la farmacocinética y la farmacodinamia de los antibióticos.

CONCLUSIÓN
Se justifican estudios bien diseñados con grupos relevantes de pacientes o voluntarios sanos y un grupo control sin obesidad, preferentemente emparejado por covariables, para proporcionar datos de alta calidad sobre las alteraciones farmacocinéticas en la obesidad y evaluar su importancia clínica.
Debido al pequeño tamaño muestral de la mayoría de los estudios, se recomienda la combinación de datos aprovechando los análisis farmacocinéticos poblacionales.
Al tomar decisiones sobre la dosificación en la obesidad, se debe considerar la gravedad de la enfermedad, la localización de la infección, la susceptibilidad del patógeno y la posible toxicidad de los antibióticos.
En ausencia de datos farmacocinéticos sólidos que permitan ajustar la dosis, la monitorización farmacoterapéutica puede ser útil para orientar la dosificación individualizada.

NOTA: la presentación es parte importante del escrito original. Tablas, Graficos, Suplementos y Bibliografia completa se pueden consultar en la publicación mencionada al comienzo

REFERENCIAS  (145)
1 .Abdul-Aziz MH, Hammond NE, Brett SJ, et al. Prolonged vs intermittent infusions of β-lactam antibiotics in adults with sepsis or septic shock: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2024; 332: 638–48.
2 Pai Mangalore R, Ashok A, Lee SJ, et al. Beta-lactam antibiotic therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2022; 75: 1848–60. 3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med 2021; 47: 1181–247.
4. Murray CJL, Aravkin AY, Zheng P, et al. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet 2020; 396: 1223–49.
5. Hanrahan TP, Lipman J, Roberts JA. Antibiotic dosing in obesity: a BIG challenge. Crit Care 2016; 20: 240.
6. Castro-Balado A, Varela-Rey I, Mejuto B, et al. Updated antimicrobial dosing recommendations for obese patients. Antimicrob Agents Chemother 2024; 68: e0171923.
7. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol 2004; 58: 119–33. Udy AA,
8. Roberts JA, Lipman J. Clinical implications of antibiotic pharmacokinetic principles in the critically ill. Intens. Care Med 2013;39:2070–82.
9. Roberts JA, Abdul-Aziz MH, Lipman J, et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill: challenges and potential solutions. Lancet Infect Dis 2014; 14: 498–509.
10. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health care interventions: explanation and elaboration. J Clin Epidemiol 2009; 62: e1–34.
11. Kanji S, Hayes M, Ling A, et al. Reporting guidelines for clinical pharmacokinetic studies: the ClinPK statement. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 783–95.
12. Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008; 336: 1106–10.
13. Rybak MJ, Le J, Lodise TP, et al. Therapeutic monitoring of vancomycin for serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: a revised consensus guideline and review by the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, the Pediatric Infectious Diseases Society, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2020; 77: 835–64.
14. Abdul-Aziz MH, Alffenaar JC, Bassetti M, et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper. Intensive Care Med 2020; 46: 1127–53.
15 Soares ALPPDP, Montanha MC, Alcantara CDS, et al. Pharmacokinetics of amoxicillin in obese and nonobese subjects. Br J Clin Pharmacol 2021; 87: 3227–33.
16 Rocha MBS, De Nucci G, Lemos FN, et al. Impact of bariatric surgery on the pharmacokinetics parameters of amoxicillin. Obes Surg 2019; 29: 917–27.
17 Mellon G, Hammas K, Burdet C, et al. Population pharmacokinetics and dosing simulations of amoxicillin in obese adults receiving co-amoxiclav. J Antimicrob Chemother 2020; 75: 3611–18. Cheatham SC, Fleming MR, Healy DP, et al. Steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin and tazobactam administered by prolonged infusion in obese patients. Int J Antimicrob Agents 2013; 41: 52–56.
19. Chung EK, Cheatham SC, Fleming MR, Healy DP, Shea KM, Kays MB. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of piperacillin and tazobactam administered by prolonged infusion in obese and nonobese patients. J Clin Pharmacol 2015; 55: 899–908.
20. Sturm AW, Allen N, Rafferty KD, et al. Pharmacokinetic analysis of piperacillin administered with tazobactam in critically ill, morbidly obese surgical patients. Pharmacotherapy 2014; 34: 28–35.
21. Busse D, Simon P, Petroff D, et al. Similar piperacillin/tazobactam target attainment in obese versus nonobese patients despite differences in interstitial tissue fluid pharmacokinetics. Pharmaceutics 2021; 13: 1380.
22. Hites M, Taccone FS, Wolff F, et al. Case-control study of drug monitoring of β-lactams in obese critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 708–15.
23. Hites M, Taccone FS, Wolff F, et al. Broad-spectrum β-lactams in obese non-critically ill patients. Nutr Diabetes 2014; 4: e119.
24 Justo JA, Mayer SM, Pai MP, et al. Pharmacokinetics of ceftaroline in normal body weight and obese (classes I, II, and III) healthy adult subjects. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3956–65.
25 Yost RL, Derendorf H. Disposition of cefotaxime and its desacetyl metabolite in morbidly obese male and female subjects. Ther Drug Monit 1986; 8: 189–94.
26. Pevzner L, Swank M, Krepel C, Wing DA, Chan K, Edmiston CEJ Jr. Effects of maternal obesity on tissue concentrations of prophylactic cefazolin during cesarean delivery. Obstet Gynecol 2011; 117: 877–82.
27. Kram JJF, Greer DM, Cabrera O, Burlage R, Forgie MM, Siddiqui DS. Does current cefazolin dosing achieve adequate tissue and blood concentrations in obese women undergoing cesarean section? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 210: 334–41.
28. Brill MJE, Houwink API, Schmidt S, et al. Reduced subcutaneous tissue distribution of cefazolin in morbidly obese versus non-obese patients determined using clinical microdialysis. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 715–23.
29. Young OM, Shaik IH, Twedt R, et al. Pharmacokinetics of cefazolin prophylaxis in obese gravidae at time of cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 541.e1–7.
30. Hites M, Deprez G, Wolff F, et al. Evaluation of total body weight and body mass index cut-offs for increased cefazolin dose for surgical prophylaxis. Int J Antimicrob Agents 2016; 48: 633–40.
31. van Kralingen S, Taks M, Diepstraten J, et al. Pharmacokinetics and protein binding of cefazolin in morbidly obese patients. Eur J Clin Pharmacol 2011; 67: 985–92.
32. Chen X, Brathwaite CEM, Barkan A, et al. Optimal cefazolin prophylactic dosing for bariatric surgery: no need for higher doses or intraoperative redosing. Obes Surg 2017; 27: 626–29.
33. Palma EC, Meinhardt NG, Stein AT, et al. Efficacious cefazolin prophylactic dose for morbidly obese women undergoing bariatric surgery based on evidence from subcutaneous microdialysis and populational pharmacokinetic modeling. Pharm Res 2018; 35: 116.
34. Ryan RL, Jackson D, Hopkins G, et al. Plasma and interstitial fluid pharmacokinetics of prophylactic cefazolin in elective bariatric surgery patients. Antimicrob Agents Chemother 2022; 66: e0041922.
35. Edmiston CE Jr, Krepel C, Kelly H, et al. Perioperative antibiotic prophylaxis in the gastric bypass patient: do we achieve therapeutic levels? Surgery 2004; 136: 738–47.
36. Eley VA, Christensen R, Ryan R, et al. Prophylactic cefazolin dosing in women with body mass index >35 kg·m-2 undergoing cesarean delivery: a pharmacokinetic study of plasma and interstitial fluid. Anesth Analg 2020; 131: 199–207.
37. Poltak J, Connors C, Wungwattana M, Nicolau D, Mercuro NJ, Liu J. Pharmacokinetics of cefazolin in patients with obesity undergoing surgery requiring cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 2022; 36: 2942–47.
38. Moine P, Mueller SW, Schoen JA, Rothchild KB, Fish DN. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of a weight based dosing regimen of cefoxitin for perioperative surgical prophylaxis in obese and morbidly obese patients. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 5885–93.
39. Toma O, Suntrup P, Stefanescu A, London A, Mutch M, Kharasch E. Pharmacokinetics and tissue penetration of cefoxitin in obesity: implications for risk of surgical site infection. Anesth Analg 2011; 113: 730–37.
40. Banoub M, Curless MS, Smith JM, et al. Higher versus lower dose of cefotetan or cefoxitin for surgical prophylaxis in patients weighing one hundred twenty kilograms or more. Surg Infect (Larchmt) 2018; 19: 504–09.
41. Alobaid AS, Brinkmann A, Frey OR, et al. What is the effect of obesity on piperacillin and meropenem trough concentrations in critically ill patients? J Antimicrob Chemother 2016; 71: 696–702.
42. Simon P, Petroff D, Busse D, et al. Meropenem plasma and interstitial soft tissue concentrations in obese and nonobese patients–a controlled clinical trial. Antibiotics (Basel) 2020; 9: 931.
43. Alobaid AS, Wallis SC, Jarrett P, et al. Effect of obesity on the population pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60: 4577–84.
44. Chung EK, Cheatham SC, Fleming MR, Healy DP, Kays MB. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in nonobese, obese, and morbidly obese patients. J Clin Pharmacol 2017; 57: 356–68.
45. Pai MP, Cojutti P, Pea F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of continuous infusion meropenem in overweight, obese, and morbidly obese patients with stable and unstable kidney function: a step toward dose optimization for the treatment of severe gram negative bacterial infections. Clin Pharmacokinet 2015; 54: 933–41.
46. Wittau M, Scheele J, Kurlbaum M, et al. Population pharmacokinetics and target attainment of meropenem in plasma and tissue of morbidly obese patients after laparoscopic intraperitoneal surgery. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 6241–47. 10
47. Borracci T, Adembri C, Accetta G, et al. Use of the parenteral antibiotic ertapenem as short term prophylaxis in bariatric surgery: a pharmaco-kinetic-pharmacodynamic study in class III obese female patients. Minerva Anestesiol 2014; 80: 1005–11.
48. Housman ST, McWhorter PB, Barie PS, Nicolau DP. Ertapenem concentrations in obese patients undergoing surgery. Surg Infect (Larchmt) 2022; 23: 545–49.
49. Wittau M, Paschke S, Kurlbaum M, et al. Population pharmacokinetics and target attainment of ertapenem in plasma and tissue assessed via microdialysis in morbidly obese patients after laparoscopic visceral. Antimicrob Agents Chemother 2016; 61: e00952-16.
50. Chambers J, Page-Sharp M, Salman S, et al. Ertapenem for osteoarticular infections in obese patients: a pharmacokinetic study of plasma and bone concentrations. Eur J Clin Pharmacol 2019; 75: 511–17.