LABORATORIO DE URGENCIAS

Avances en Desarrollo de Nanomedicinas para Stroke y Otras Enfermedades

Xing Tian, Taojian Fan, Wentian Zhao, Ghulam Abbas, Bo Han, Ke Zhang, Nan Li, Ning Liu, Weiyuan Liang, Hao Huang, Wen Chen Bing Wang Zhongjian Xie 

                                       
Bioactive Materials (2021); vol.6; issue 9; 2854 -69

El desarrollo de la nanotecnología podría superar algunos de los problemas relacionados con el desarrollo de fármacos tradicionales.
En esta revisión, nos centramos en las posibles aplicaciones de la nanotecnología en el ictus.
Ofrecemos una revisión exhaustiva sobre la aplicación de nanomateriales para el tratamiento del ictus y otras enfermedades.
Resumimos los nanomateriales relevantes y sus correspondientes estrategias de carga de fármacos o métodos de modificación como herramientas para el desarrollo de nuevas terapias.

1.Liposomas
Los liposomas son células esféricas sintéticas compuestas por bicapas lipídicas anfifílicas individuales, que se han utilizado ampliamente como sistemas de administración de fármacos para mejorar la seguridad y la eficacia de moléculas terapéuticas, como fármacos, ácidos nucleicos, vacunas y proteínas.
La aplicación de los liposomas en el tratamiento del ictus ha sido ampliamente estudiada debido a su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y permanecer en el torrente sanguíneo durante un tiempo relativamente largo. Como resultado, pueden administrar suficientes fármacos terapéuticos al tejido cerebral.
Imaizumi et al. estudiaron el papel de los liposomas como precursores en el tratamiento del ictus isquémico focal. Con una vida media corta y la incapacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, la superóxido dismutasa (SOD), un depurador de radicales libres, se administra por la vena yugular en forma de liposoma encapsulado.
Un estudio con un modelo animal mostró un aumento de los niveles de SOD y una disminución del volumen del infarto.
Además, el tiempo de circulación de los liposomas puede prolongarse mediante la modificación de su superficie con polietilenglicol (PEG). Se ha medido la acumulación de liposomas pegilados en el cerebro isquémico, atribuida a la alteración de la barrera hematoencefálica (BHE), una mayor infiltración vesicular y una larga acumulación en el sitio de la isquemia. La evidencia muestra que, en un modelo de rata con oclusión de la arteria cerebral media (OACM), una sola inyección de liposomas de polietilenglicol que contienen el fármaco antiepiléptico F506 a una dosis baja puede reducir significativamente el volumen del infarto y mejorar la función motora.
Otros estudios demostraron que los liposomas sin polietilenglicol con diferentes cargas superficiales lograron un depósito cerebral temprano tras la inyección cervical intratraqueal. La acumulación de estos liposomas en el cerebro tras la inyección intraarterial es mayor que la de las vesículas catiónicas o catiónicas neutras, lo que puede deberse a la interacción electrostática entre los liposomas catiónicos y la superficie celular con carga negativa. Además, la absorción de nanopartículas se ve potenciada por la absorción de la eliminación intercelular.
Otro método para mejorar aún más el transporte de fármacos a través de la barrera hematoencefálica (BHE) consiste en unir ligandos específicos a la superficie de los liposomas y dirigirse a las proteínas de superficie expresadas en la BHE.
Esta estrategia puede aumentar la captación de liposomas por las células BEC mediante el transporte celular mediado por receptores, lo que resulta en mayores concentraciones del fármaco que alcanzan las zonas isquémicas. Se ha informado que los liposomas que contienen el neuroprotector (ZL006) podrían ser una estrategia terapéutica de doble diana para el ictus isquémico. La HSP72 (proteína de choque térmico 72) se utiliza como proteína diana, expresada específicamente en la zona isquémica alrededor del infarto. Un liposoma pegilado con citosina como transportador, combinado con el anticuerpo HSP72, puede agregarse selectivamente en la zona isquémica tras una oclusión de la arteria cerebral media y aumentar el efecto beneficioso de los fármacos. Al introducir otros fármacos neuroprotectores, como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular), en liposomas y dirigirse inmunológicamente a la región isquémica, se observaron los mismos resultados prometedores. Los liposomas pudieron alcanzar eficazmente la zona de la lesión cerebral y reducir significativamente el volumen del infarto y los déficits neurológicos. La superficie de los liposomas se modificó con un ligando peptídico derivado del receptor de transferrina (T7), que mejora la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) y un péptido localizador de ictus (SHp), que actúa sobre las zonas isquémicas. Como resultado, los liposomas T7&SHp-P-L/ZL006 redujeron el déficit neurológico, el tamaño del infarto y los cambios histopatológicos en el modelo de rata con OACM.
En general, los liposomas presentan una buena capacidad de carga de fármacos, capacidad de protección farmacológica y una alta biocompatibilidad. Sin embargo, su uso en el tratamiento del ictus presenta la desventaja de su baja biosíntesis. Diversos estudios han demostrado que la biosíntesis cerebral de los liposomas puede mejorarse conjugando PEG, modificando la carga superficial o conjugando ligandos específicos, lo que potencia el efecto terapéutico.

2.Nanopartículas
Las nanopartículas poliméricas biodegradables se han estudiado como plataformas de administración de fármacos debido a su alta biocompatibilidad y sus buenos perfiles de liberación sostenida. Existen ensayos clínicos con nanopartículas poliméricas como adyuvantes anticancerígenos y antimicrobianos orales. El ácido poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) es uno de los más utilizados para crear nanopartículas para el tratamiento del ictus.
Mdzinarishvili et al. utilizaron nanopartículas de PLGA-b-PEG recubiertas de glutatión para administrar hormonas tiroideas (T3) y promover la neuroprotección en el cerebro isquémico. El efecto neuroprotector de la T3 fue significativamente menor en comparación con la T3 en las formulaciones de PLGA-PEG. Si bien las nanopartículas poliméricas son opciones prometedoras para la administración dirigida de fármacos, presentan limitaciones, como su alto coste y su compleja fabricación.
Las nanopartículas poliméricas pueden transportar reactivos hidrófilos e internalizar fármacos en las células mediante endocitosis.
En un estudio, se encapsularon nanopartículas de PLGA en stents expandibles con balón mediante un colorante hidrófilo, isotiocianato de fluoresceína (FITC). Al coincubar músculo liso coronario con FITC, se observó la transmisión efectiva de nanopartículas poliméricas encapsuladas por FITC. Recientemente se diseñaron micelas de polímeros catiónicos con capacidad para el marcaje de células madre neurales. Se ha demostrado que estas micelas presentan alta eficiencia, seguridad y fiabilidad en el rastreo de células madre in vivo mediante resonancia magnética. En otros estudios, se han desarrollado polimerosomas para formar nanopartículas poliméricas para su aplicación en el análisis de imágenes de resonancia magnética de células madre terapéuticas en pacientes con ictus. Además de los polimerosomas, las nanoesferas son un componente clave de las nanopartículas debido a su gran superficie y propiedades neuroprotectoras. Las nanoesferas cargadas con Z-DEVD-FMK mostraron una reducción significativa de la lesión nerviosa, la actividad de la caspasa-3 y una reducción del volumen del infarto, lo que podría ser útil en el tratamiento del ictus.
Las nanopartículas poseen excelentes propiedades de administración de fármacos, lo que puede mejorar la eficiencia de la focalización del fármaco y ser útil para la liberación controlada de fármacos.
Diversos tipos de nanopartículas se han utilizado como transportadores de fármacos para cruzar la barrera hematoencefálica (BHE), ya que pueden evitar la fagocitosis del sistema reticuloendotelial y aumentar la concentración de fármacos en el cerebro.

3.Nanopartículas Metálicas
Esto también puede mostrar un gran potencial para el tratamiento y la detección de enfermedades cerebrales. La forma y el tamaño de las nanopartículas metálicas son uniformes y fáciles de controlar durante la síntesis, lo que les permitiría cumplir con los requisitos de control de calidad para su aplicación clínica. Gracias a sus características únicas de resonancia plasmónica superficial (RPS), las nanopartículas metálicas no solo tienen una capacidad fototérmica mejorada, sino que también ofrecen un excelente rendimiento de imagen y detección. Dado que algunas nanopartículas metálicas son magnéticas, pueden utilizarse para hipertermia magnética, focalización magnética e imágenes por resonancia magnética (IRM).
La superficie de las nanopartículas metálicas también es fácil de modificar, lo cual es un requisito previo para su aplicación como plataforma de administración de fármacos.
Chertok et al. Se utilizaron con éxito campos magnéticos para dirigir nanopartículas de óxido de hierro con un diámetro hidrodinámico de 110 ± 22 nm a lesiones cerebrales. Las nanopartículas de óxido de hierro presentan un comportamiento superparamagnético, que puede proteger a los materiales de la autoagregación en ausencia de un campo magnético externo. Experimentos in vivo han demostrado que se puede lograr una focalización magnética eficaz colocando la cabeza de una rata entre los polos de un electroimán. Para ello, se utilizaron densidades de campo magnético de 0,4 T para demostrar una mayor acumulación (del 500 %) de nanopartículas de óxido de hierro.
Kong et al. utilizaron un proceso de emulsión modificado para obtener partículas de óxido de hierro con una magnetización significativamente mejorada y un tamaño de partícula uniforme (~100 nm). B1–B5. Tras la implantación del imán de Nd-Fe-B, el hemisferio derecho del cerebro del ratón mostró un enriquecimiento de nanopartículas mucho mayor que la muestra sin tratar (hemisferio izquierdo), lo que indica una focalización magnética eficaz. Experimentos no invasivos adicionales han demostrado que la colocación de imanes fuera de la cabeza del ratón también puede guiar eficazmente la entrada de nanopartículas en el cerebro (una mejora de 25 veces en comparación con el grupo control). Tras la exposición al campo magnético, las nanopartículas penetraron en el espacio periférico y el parénquima desde los capilares. Cabe destacar que las nanopartículas pueden penetrar la barrera hematoencefálica (BHE) bajo un campo magnético sin dañar su integridad.
Las imágenes de microscopía de fuerza atómica muestran que los nanomateriales pueden acumularse eficientemente en las células endoteliales humanas (>800 nm), lo que indica que la translocación mediada por la membrana celular endotelial podría ser el mecanismo implicado en el proceso. Tras alcanzar el cerebro, un campo magnético externo puede controlar eficazmente la liberación de la plataforma de administración de fármacos basada en nanopartículas.
El uso de nanopartículas en el tratamiento del ictus no se limita al sistema de administración de fármacos. Diversos estudios han indicado que algunas nanopartículas metálicas específicas pueden actuar como depuradores de ROS.
Las nanopartículas de platino mostraron un efecto antioxidante al depurar aniones superóxido y peróxido de hidrógeno en un sistema de prueba in vivo.
También se utilizaron nanopartículas de óxido de cerio como eliminadores de ROS para reducir la oxidación y proporcionar neuroprotección a las neuronas de la médula espinal de ratas.
Un estudio reciente indicó que las nanopartículas de óxido de cerio aumentaron la supervivencia de células PC12 indiferenciadas bajo estrés oxidativo. El pretratamiento con nanopartículas de óxido de cerio disminuyó la producción de ROS y la expresión de las proteínas LPO, Bax y caspasa-3. Estos hallazgos sugieren que las nanopartículas de óxido de cerio pueden utilizarse como agente terapéutico contra el estrés oxidativo y la apoptosis.
Tras años de desarrollo, algunas nanopartículas metálicas han alcanzado aplicaciones clínicas. Los agentes de contraste para resonancia magnética basados en óxido de hierro han sido aprobados clínicamente en Europa y Estados Unidos.
También se han publicado ensayos en humanos de terapia fototérmica basada en nanopartículas de oro

4.Nanotubos de Carbono
Los nanotubos de carbono son una clase de nanomateriales compuestos por tubos de láminas de grafito con diámetros nanométricos. Presentan estructuras de una o varias paredes, caracterizadas por extremos abiertos o cerrados con tapas de fulereno. Con estructuras únicas, excelentes propiedades eléctricas, mecánicas, ópticas y térmicas, y una alta superficie específica, los nanotubos de carbono (NTC) tienen una gran aplicación en diversos campos. Sus principales aplicaciones médicas incluyen fármacos, ingeniería de tejidos, biosensores, terapia génica y administración de hormonas y enzimas.
Los nanotubos de carbono (CNT) se han utilizado en sistemas no transportadores debido a la posibilidad de funcionalizar sus propiedades físicas y biológicas mediante componentes químicos específicos. Dado que la BHE no puede penetrarse mediante difusión pasiva, la conjugación de compuestos que promueven el transporte activo al cerebro es esencial para las aplicaciones emergentes en nanomedicina.
En las últimas dos décadas, han cobrado gran importancia como sistemas nanotransportadores, considerando la propiedad única de los nanotubos de carbono. Con una alta superficie específica, pueden unir eficazmente diferentes moléculas y sus propiedades pueden manipularse mediante funcionalización con compuestos químicos para mejorar aún más sus propiedades físicas y biológicas.
Debido a las numerosas ventajas mencionadas anteriormente, la aplicación de los nanotubos de carbono en enfermedades cerebrales ha recibido cierta atención. Como requisito previo para la aplicación clínica, se ha descubierto que los nanotubos de carbono multipared marcados con fluorescencia penetran en las monocapas endoteliales cerebrales microvasculares sin toxicidad significativa para las células endoteliales cerebrales. Un grupo de investigación también obtuvo resultados similares mediante el método de marcaje, el microscopio Raman y la imagen del microscopio de luminiscencia multifotónica. La excelente penetración en la barrera hematoencefálica (BHE) distingue a los nanotubos de carbono de los transportadores de fármacos comunes.
You et al. diseñaron nanotubos de carbono de doble diana como plataforma de administración de fármacos contra el glioma ortotópico. En comparación con el oxaliplatino libre, la plataforma de carga de oxaliplatino basada en nanotubos de carbono muestra una permeabilidad significativamente mejorada en la BHE.
Además, un estudio reciente demostró que los nanotubos de carbono pueden utilizarse en andamiajes de nanofibras, lo que puede mejorar significativamente el crecimiento y la diferenciación neuronal, lo que indica una posible aplicación en el campo de la restauración de nervios periféricos.
Tras la modificación, los nanotubos de carbono de pared múltiple (f-MWCNT) se coincubaron con un modelo in vitro de la BHE. Debido a la transcitosis dependiente de la energía, los f-MWCNT penetraron eficazmente en las monocapas celulares. También se ha demostrado que los nanotubos de carbono de pared simple modificados con aminas proporcionan neuroprotección a ratas tras la MCAO y benefician las funciones conductuales. Si bien los nanotubos de carbono ofrecen numerosas ventajas, su uso presenta limitaciones, como su baja solubilidad en agua, baja biodegradabilidad y dispersividad, y el riesgo de estrés oxidativo inducido por fármacos y enfermedades pulmonares.

5. Grafeno
El grafeno es otro nanomaterial recientemente descubierto con propiedades interesantes. Gracias al efecto de confinamiento cuántico que le confiere su espesor ultrafino, el grafeno exhibe un rendimiento novedoso en cuanto a propiedades térmicas y ópticas de electrones, y se utiliza ampliamente en láser, sensores, dispositivos optoelectrónicos, biomedicina y otros campos. El espesor atómico determina su gran superficie específica, lo que lo hace ideal como transportador de fármacos. Además, es muy sensible a la acción de los fotones, por lo que presenta un buen rendimiento en el campo de la liberación controlada de fármacos por luz y la terapia fototérmica, lo que puede mejorar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE). Los electrones π deslocalizados del grafeno son ventajosos para la unión de diversas moléculas de fármacos que contienen anillos aromáticos mediante apilamiento π-π. Como miembro importante de la familia del grafeno, el óxido de grafeno (GO) y el óxido de grafeno reducido (r-GO) presentan un grupo rico en oxígeno en su superficie, lo que garantiza su dispersabilidad en agua y una fácil modificación. Considerando las ventajas mencionadas, los investigadores han utilizado el grafeno como transportador de fármacos para atravesar la barrera hematoencefálica (BHE).
Yang et al. sintetizaron óxido de grafeno con un espesor de capa única y un rango de tamaño de 100 a 300 nm mediante el método de Hummers modificado. Puede permanecer suspendido en agua durante varios meses gracias a los grupos oxigenados enriquecidos en su superficie. Se utilizaron péptidos activadores de la transcripción y metoxipolietilenglicol para modificar la superficie del grafeno (GO) y mejorar aún más la estabilidad de la circulación sanguínea y la penetración en la BHE. El GO presenta una significativa absorción de banda ancha en la región del infrarrojo cercano, lo cual resulta beneficioso para la obtención de imágenes fotoacústicas. Experimentos in vivo confirmaron que el GO funcionalizado con fármaco fue capaz de agregarse eficientemente en el cerebro de ratones, mientras que el grupo control (GO puro) fue prácticamente incapaz de penetrar la barrera hematoencefálica. La plataforma de administración de fármacos con GO funcionalizado permite una combinación segura de tratamiento y detección rápida en comparación con fármacos simples. Un estudio de rGO modificado con PEG mostró una toxicidad significativa en astrocitos primarios de rata, mientras que la rGO sin modificar mostró una toxicidad insignificante.
Los astrocitos tratados con PEG-rGO y rGO dieron lugar a imágenes de inmunofluorescencia completamente diferentes. El primero muestra una ausencia total de estructura celular normal, pérdida de contacto entre células y una marcada disminución del número de células, mientras que el segundo presenta solo niveles moderados de retracción del cuerpo celular y del proceso. Se obtuvieron resultados similares en experimentos in vitro con células endoteliales de cerebro de rata como modelo de estudio.
Experimentos in vivo han demostrado que PEG-rGO desencadena una regulación negativa significativa y sostenida de las proteínas asociadas a la barrera hematoencefálica (BHE) en comparación con rGO. Experimentos posteriores confirmaron que PEG-rGO puede inducir mayores niveles de ROS en las células que rGO, lo que podría ser una fuente de toxicidad por PEG-rGO. Cabe destacar que los tamaños de rGO y PEG-rGO utilizados en este trabajo son de 342 ± 23,5 nm y 910 ± 32,7 nm, respectivamente, que son mucho mayores que los comúnmente utilizados en aplicaciones biológicas y podrían explicar las diferencias significativas.
Pocos estudios han sugerido la aplicación de GO en el tratamiento del ictus. Debido a la disminución transitoria de la densidad paracelular de la BHE, rGO puede alcanzar el hipocampo a través de la circulación sanguínea tras la isquemia. La apertura transitoria de la BHE inducida por rGO no mostró efectos perjudiciales significativos. Gracias a la capacidad de rGO para aumentar temporalmente la permeabilidad de la BHE, se puede medir la administración del fármaco al lugar de la lesión. La mejora de la permeabilidad de la BHE tras el uso de rGO indica el gran potencial de los materiales del grupo del grafeno en las enfermedades cerebrales. Un estudio reciente desarrolló una plataforma de liberación de CO sencilla basada en las propiedades de adsorción dependientes del tamaño de los clústeres de carbonilo de rutenio (Ru–monóxido de carbono (CO)) sobre óxido de grafeno (GO) para el tratamiento del ictus, A1-A6. La terapia fototérmica indujo la oxidación de RuII(CO)2 a RuO2 en la superficie del GO, lo que provocó la liberación de CO. Se utilizó un modelo de rata con isquemia fototrombótica cortical (PTI) para demostrar la vasodilatación y el efecto protector del ictus del compuesto RuO2/RuII(CO)2/6Ru–CO–GO. Los resultados sugirieron que el volumen del infarto disminuyó en el grupo tratado con el compuesto RuO2/RuII(CO)2/6Ru–CO–GO.
Los avances son prometedores, pero aún quedan muchos problemas importantes por resolver antes de su aplicación clínica. En primer lugar, la familia de productos de grafeno incluye GO, rGO y nanoláminas de grafeno, que presentan características muy diferentes. No se ha desarrollado un protocolo de estandarización para distinguir y caracterizar las diferentes moléculas.
Además, es necesario mejorar la deficiente degradación de la familia del grafeno in vivo. Si bien algunos estudios han demostrado que la mayor parte del grafeno puede metabolizarse a través de la orina, una pequeña pero significativa cantidad de grafeno permanece en los órganos durante más de 270 días.

6.Fósforo Negro
Con una estructura y propiedades únicas, el fósforo negro (BP), concretamente el fosforeno, se está convirtiendo en una molécula importante.
El BP tiene una banda prohibida directa ajustable de banda ancha, lo que garantiza un amplio espectro de absorción de luz intensa. El BP exhibe un alto coeficiente de extinción en la región del infrarrojo cercano, una eficiencia óptima de conversión fototérmica y un atractivo rendimiento cuántico de fluorescencia, por lo que tiene aplicaciones en el campo de la terapia fototérmica, la imagen fotoacústica y la imagen de fluorescencia, entre otros.
Sun et al. utilizaron un método simple de exfoliación en fase líquida para preparar puntos cuánticos de BP (BPQD) con un tamaño promedio de 2,6 ± 1,8 nm, que pueden ser rápidamente eliminados por los riñones para evitar una posible toxicidad a largo plazo. Experimentos celulares han demostrado que los BPQD ultrapequeños tienen efectos fototérmicos efectivos y una gran biocompatibilidad. La modificación con PEG en la superficie de los BPQD mejora la estabilidad y la dispersión en condiciones fisiológicas. Los BPQD recubiertos con PEG se prepararon mediante un método de un solo recipiente utilizando fósforo rojo como materia prima. La intensidad de la señal fotoacústica de los BPQD aumenta linealmente con el aumento de la concentración (en el rango de 0 a 250 mg/mL). Experimentos in vivo también han confirmado la excelente capacidad de los BPQD para la obtención de imágenes fotoacústicas. El BP también muestra una intensa emisión de luz azul, lo que indica su potencial para la obtención de imágenes bioluminiscentes.
Lee et al. obtuvieron BPQD con gran biocompatibilidad y dispersabilidad en agua mediante exfoliación en fase líquida en cloroformo. Los BPQD exhiben su máxima fluorescencia a 437 nm bajo una excitación de 377 nm, lo que podría derivar de las transiciones de banda prohibida en los casos de cloroformo y DMAc, o de la recombinación radiativa de los electrones y huecos confinados en la superficie en el caso de la piridina.
Experimentos posteriores han demostrado que los BPQD presentan un alto rendimiento cuántico (~5%) y características de fluorescencia significativas, así como una toxicidad celular insignificante. Su espesor ultrafino y la singular configuración reticular fruncida permiten el uso de las nanoláminas de BP como plataforma farmacológica.
Tao et al. descubrieron que los BP presentan ratios de carga farmacológica probados del 108%, superiores a los de los materiales tradicionales. Tras la carga de fármacos, moléculas diana y moléculas fluorescentes, las nanoláminas de BP lograron un rendimiento combinado de detección y terapia dirigida, así como la capacidad de liberación de fármacos controlada por luz.
Además de sus excelentes capacidades terapéuticas y de detección, la característica más importante de la BP es su completa biodegradación en condiciones fisiológicas.
La BP puede degradarse a fosfato, un metabolito omnipresente en el organismo. La iluminación y la modificación pueden controlar eficazmente la velocidad de degradación desde una hora hasta un mes, lo que indica el potencial de la BP como la próxima generación de una plataforma inteligente para la carga de fármacos.
Las nanoláminas de BP 2D pueden utilizarse como un nanocaptor robusto para Cu2+ y proteger las células neuronales contra la neurotoxicidad inducida por Cu2+, C1 y C2. Las nanoláminas de BP mostraron una buena permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE) bajo la irradiación del infrarrojo cercano gracias a su efecto fototérmico. Además, las nanoláminas de BP redujeron el contenido intracelular de ROS y aumentaron el potencial de membrana mitocondrial (MMP). Las nanoláminas de BP presentan una excelente biocompatibilidad y estabilidad in vitro e in vivo.
El BP podría considerarse un prometedor sistema de administración de fármacos neuroprotectores. Su biodegradabilidad lo distingue de los nanomateriales inorgánicos tradicionales. Sin embargo, equilibrar la biodegradabilidad y el tiempo de circulación sanguínea sigue siendo un factor clave para lograr un tratamiento eficaz. Además, el BP 2D descubierto en 2014 es tan reciente que algunas de las consecuencias de su exposición a entornos biológicos aún no están claras. Por ejemplo, estudios han demostrado que los aniones de fosfato producidos por la rápida degradación del BP pueden destruir células cancerosas, lo que también genera preocupación sobre los efectos secundarios de los productos de degradación del BP en las células normales.

Conclusión y Perspectivas
La farmacoterapia tradicional para el ictus isquémico presenta limitaciones, ya que los fármacos deben penetrar la barrera hematoencefálica (BHE) para alcanzar la región isquémica y lograr un efecto terapéutico. La BHE es una barrera entre el sistema nervioso y otras partes del cuerpo, que protege al cerebro de estímulos dañinos.
Las nanomedicinas, como los liposomas, las nanopartículas y los hidrogeles, presentan una gran versatilidad en cuanto a morfología y propiedades fisicoquímicas superficiales. Pueden atravesar eficazmente la BHE y administrar fármacos a la lesión, alcanzando zonas de difícil acceso para los fármacos convencionales.
Las nanomedicinas son moléculas importantes para el tratamiento del ictus, gracias a su capacidad para atravesar la BHE, disminuir transitoriamente la densidad paracelular de la BHE y actuar como antioxidantes.
Las nanomedicinas pueden transportarse activamente por transcitosis, mejorando así el transporte a través de la BHE y la permeabilidad de los fármacos.
Dado que las nanomedicinas no existen de forma natural en el cuerpo humano, es fundamental realizar estudios para evaluar su biodistribución y sus efectos toxicológicos tras la administración sistémica. Actualmente, existe poca información sobre los efectos farmacológicos y la interacción de las nanomedicinas con el cerebro humano.
Según la literatura relevante, solo tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III positivos en ictus isquémico agudo se basaron en terapia de reperfusión. Estos ensayos son: el del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS), que valida el efecto clínico del tPA intravenoso (IV) para el ictus isquémico agudo en un plazo de 3 h; el estudio Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism (PROACT II) demostró la eficacia del tPA IV en pacientes seleccionados hasta 4,5 h; y el Estudio Cooperativo Europeo sobre Ictus Agudo (ECASS III) demostró el efecto clínico y de recanalización de la prouroquinasa intraarterial (IA) en el tratamiento de la oclusión de la arteria cerebral media M1 o M2 en un plazo de 6 h tras el ictus.
Por otro lado, dado que el reclutamiento de ECA para el ictus agudo suele ser difícil, es difícil disponer de muestras suficientes para respaldar la realización de ensayos clínicos. Actualmente, debido a desafíos tan importantes, como la ventana terapéutica extremadamente corta y la heterogeneidad del ictus, no se han reportado nanomateriales maduros para el ictus isquémico cerebral agudo. Los estudios en animales y clínicos que investigan los efectos tóxicos de las nanomedicinas en el cerebro son limitados. Según estudios recientes, los nanotubos de carbono presentan toxicidad relacionada en modelos animales, mientras que los liposomas y los hidrogeles tienen efectos negativos limitados.
La neurotoxicidad de las nanomedicinas puede provenir no solo de la estructura central, sino también de la funcionalización de su superficie para su administración activa.
Si bien la funcionalización de la superficie, como la de surfactantes y péptidos, puede promover la administración de fármacos a través de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), también puede aumentar el riesgo de promover el transporte de sustancias tóxicas al cerebro.
Las nanomedicinas se encuentran en una etapa temprana de desarrollo y se necesitan estudios de investigación más profundos para adaptarlas con éxito al tratamiento de la isquemia cerebral.
Se deben realizar más investigaciones para revelar el destino de las nanomedicinas después de su administración al cerebro y los posibles efectos secundarios, con el fin de ofrecer más información sobre la aplicación de las aplicaciones preclínicas a las clínicas.

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