LABORATORIO DE URGENCIAS

Tormenta de Citoquinas

Review Article

David C. Fajgenbaum, M.D.  and Carl H. June, M.D. 
           *Department of Medicine Immunotherapies and Parker Institute for Cancer Immunotherapy (C.H.J.),
             *Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia.

N Engl J Med 2020; vol 383 (23):2255-2273

DOI: 10.1056/NEJMra2026131

El término «síndrome de liberación de citoquinas» se acuñó para describir un síndrome similar tras la infusión de muromonab-CD3 (OKT3).³ La tormenta de citoquinas y el síndrome de liberación de citoquinas son síndromes inflamatorios sistémicos potencialmente mortales que implican niveles elevados de citoquinas circulantes e hiperactivación de las células inmunitarias, y que pueden desencadenarse por diversas terapias, patógenos, cánceres, enfermedades autoinmunes y trastornos monogénicos.
Históricamente, la tormenta de citoquinas se conocía como un síndrome similar a la gripe que ocurría tras infecciones sistémicas como la sepsis y tras inmunoterapias como las toxinas de Coley.⁴ La infección por Yersinia pestis (es decir, la peste) ha provocado grandes pandemias (por ejemplo, la Peste Negra) y desencadena que los macrófagos alveolares produzcan cantidades excesivas de citoquinas, lo que da lugar a la tormenta de citoquinas.⁵ Se sospechaba que una respuesta inmunitaria exagerada contribuyó a la letalidad de la pandemia de gripe de 1918-1919. De hecho, un virus H1N1 reconstruido, aislado de la pandemia de 1918, en comparación con cepas de referencia comunes del virus causante de la influenza A, provocó una marcada inflamación pulmonar en ratones.⁶ El reconocimiento de que la respuesta inmunitaria al patógeno, pero no el patógeno en sí, puede contribuir a la disfunción multiorgánica, y que síndromes similares de tormenta de citoquinas podrían ocurrir sin una infección aparente, impulsó la investigación de inmunomoduladores y terapias dirigidas a las citoquinas. Una de las primeras terapias dirigidas para la supresión de la tormenta de citoquinas fue el anticuerpo monoclonal anti-receptor de interleucina-6, tocilizumab, desarrollado en la década de 1990 para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática.
Se han descrito otros trastornos como causas de la tormenta de citoquinas y se han abordado con terapias inmunológicas, como la sepsis, la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria y secundaria (HLH), los trastornos autoinflamatorios y la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).
No existe una definición única y ampliamente aceptada de tormenta de citoquinas o síndrome de liberación de citoquinas, y hay discrepancias sobre cómo estos trastornos difieren de una respuesta inflamatoria apropiada. La definición del Instituto Nacional del Cáncer, basada en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), es demasiado amplia, ya que los criterios para un síndrome inflamatorio también pueden aplicarse a otros estados fisiológicos. La definición de la Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular se basa en criterios que se centran demasiado específicamente en las causas iatrogénicas de la tormenta de citoquinas.⁷ Si bien la tormenta de citoquinas es fácil de identificar en trastornos con niveles elevados de citoquinas en ausencia de patógenos, la línea entre una respuesta normal y una desregulada a una infección grave es difusa, especialmente considerando que ciertas citoquinas pueden ser tanto útiles para controlar una infección como perjudiciales para el huésped. La interdependencia de estos mediadores inflamatorios complica aún más la distinción entre una respuesta normal y una desregulada.
Es importante que el médico reconozca la tormenta de citoquinas, ya que tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas. En esta revisión, proponemos una definición unificada de tormenta de citoquinas; analizamos las características fisiopatológicas, la presentación clínica y el manejo del síndrome; y ofrecemos una visión general de las causas iatrogénicas, inducidas por patógenos, inducidas por neoplasias y monogénicas. Nuestro objetivo es brindar a los médicos un marco conceptual, una definición unificada y herramientas esenciales de estadificación, evaluación y tratamiento para el manejo de la tormenta de citoquinas.

Características clínicas y anomalías de laboratorio

La tormenta de citoquinas es un término general que engloba varios trastornos de desregulación inmunitaria caracterizados por síntomas constitucionales, inflamación sistémica y disfunción multiorgánica que, si no se tratan adecuadamente, pueden provocar insuficiencia multiorgánica.
El inicio y la duración de la tormenta de citoquinas varían según la causa y los tratamientos administrados.⁷ Si bien los factores desencadenantes iniciales pueden diferir, las manifestaciones clínicas tardías de la tormenta de citoquinas convergen y, a menudo, se superponen. Casi todos los pacientes con tormenta de citoquinas presentan fiebre, que puede ser elevada en los casos graves.⁸ Además, pueden presentar fatiga, anorexia, cefalea, erupción cutánea, diarrea, artralgia, mialgia y manifestaciones neuropsiquiátricas. Estos síntomas pueden deberse directamente al daño tisular inducido por las citoquinas o a cambios fisiológicos de fase aguda, o bien a respuestas mediadas por células inmunitarias. Los casos pueden progresar rápidamente a coagulación intravascular diseminada con oclusión vascular o hemorragias catastróficas, disnea, hipoxemia, hipotensión, desequilibrio hemostático, choque vasodilatador y muerte. Muchos pacientes presentan síntomas respiratorios, como tos y taquipnea, que pueden progresar a síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), con hipoxemia que puede requerir ventilación mecánica. La combinación de hiperinflamación, coagulopatía y recuento bajo de plaquetas aumenta el riesgo de hemorragia espontánea en pacientes con tormenta de citoquinas.
En casos graves de tormenta de citoquinas, también pueden desarrollarse insuficiencia renal, lesión hepática aguda o colestasis, y una miocardiopatía relacionada con el estrés o similar a la de Takotsubo.⁹ La combinación de disfunción renal, muerte de células endoteliales e hipoalbuminemia de fase aguda puede provocar síndrome de fuga capilar y anasarca, cambios similares a los observados en pacientes con cáncer tratados con altas dosis de interleucina-2.¹⁰ La neurotoxicidad asociada a la inmunoterapia con células T se denomina síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunitarias o encefalopatía asociada al síndrome de liberación de citoquinas.⁷ Los efectos neurotóxicos suelen ser tardíos y se desarrollan varios días después del inicio de la tormenta de citoquinas.
Los hallazgos de laboratorio en la tormenta de citoquinas son variables y están influenciados por la causa subyacente. Los marcadores inespecíficos de inflamación, como la proteína C reactiva (PCR), están universalmente elevados y se correlacionan con la gravedad.11 Muchos pacientes tienen hipertrigliceridemia y varias anomalías en el recuento sanguíneo, como leucocitosis, leucopenia, anemia, trombocitopenia y niveles elevados de ferritina y dímero D. Los cambios en el recuento de células circulantes se deben probablemente a una interacción compleja entre los cambios inducidos por citoquinas en la producción y movilización de células de la médula ósea, la destrucción mediada por el sistema inmunitario y la migración inducida por quimiocinas. Generalmente están presentes elevaciones prominentes en los niveles séricos de citoquinas inflamatorias, como el interferón-γ (o CXCL9 y CXCL10, quimiocinas inducidas por el interferón-γ), la interleucina-6, la interleucina-10 y el receptor alfa soluble de interleucina-2, un marcador de activación de células T. Se han encontrado niveles séricos muy elevados de interleucina-6 en la tormenta de citoquinas inducida por la terapia con células T CAR y en otros trastornos de tormenta de citoquinas.⁸
El abordaje para evaluar a un paciente con tormenta de citoquinas debe lograr los siguientes tres objetivos principales:
   * Identificar el trastorno subyacente (descartando trastornos que puedan simular una tormenta de citoquinas),
   * Determinar la gravedad,
   * Determinar la evolución clínica.
En todos los casos sospechosos de tormenta de citoquinas, se debe realizar una evaluación completa para descartar infecciones, así como una evaluación de laboratorio de la función renal y hepática. Se deben obtener mediciones de biomarcadores inflamatorios de fase aguda, como la PCR y la ferritina, y hemogramas, ya que se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Se debe realizar una gasometría arterial si la evaluación respiratoria lo justifica.
Los perfiles de citoquinas pueden ser útiles para determinar la tendencia a partir de los valores basales, aunque estos hallazgos generalmente no están disponibles con la suficiente rapidez para incluirlos en la evaluación inicial o para guiar las decisiones de tratamiento.
Establecer el trastorno subyacente a la tormenta de citoquinas puede ser un desafío. La tormenta de citoquinas no es un diagnóstico de exclusión y puede abarcar diversos trastornos. Por ejemplo, un paciente puede presentar tanto sepsis como tormenta de citoquinas. Sin embargo, es importante distinguir entre la tormenta de citoquinas de origen iatrogénico, como la terapia con células T CAR, y la debida a una infección sistémica, ya que los tratamientos inmunosupresores podrían ser perjudiciales en pacientes con septicemia.
Lamentablemente, resulta difícil distinguir la tormenta de citoquinas debida a sepsis de la debida a la terapia con células T CAR basándose únicamente en las características clínicas. Los niveles de citoquinas séricas —principalmente interferón-γ— suelen estar más elevados en pacientes con tormenta de citoquinas debida a la terapia con células T CAR que en pacientes con tormenta de citoquinas inducida por sepsis, quienes a menudo presentan niveles más altos de interleucina-1β circulante, procalcitonina y marcadores de daño endotelial.¹² Por lo tanto, la combinación de pruebas para descartar infecciones y medir las citoquinas séricas puede ayudar a identificar la causa de la tormenta de citoquinas. Sin embargo, la terapia con células T CAR y otras causas no infecciosas también pueden presentarse junto con infecciones, y estas pueden desarrollarse durante el curso del tratamiento, por lo que se justifica un seguimiento continuo para detectar infecciones. Entre los trastornos que deben descartarse al considerar una tormenta de citoquinas se incluyen la anafilaxia y las respuestas fisiológicas a infecciones microbianas.
Los sistemas de clasificación utilizados para predecir y evaluar la gravedad de la tormenta de citoquinas difieren según la causa. Los biomarcadores séricos, como la glicoproteína 130 (gp130), el interferón-γ y el antagonista del receptor de interleucina-1 (IL1RA), pueden utilizarse para predecir la gravedad de la tormenta de citoquinas inducida por la terapia con células T CAR,¹³ con una escala de clasificación independiente para evaluar la gravedad actual.⁷ Las escalas HScore y MS se utilizan para clasificar la tormenta de citoquinas asociada a la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), y la escala HLH-2004 guía el tratamiento. Para la clasificación de la tormenta de citoquinas debida a otras causas, se utiliza la sección de trastornos del sistema inmunitario de la CTCAE.

Características fisiopatológicas de la tormenta de citoquinas

La inflamación implica un conjunto de mecanismos biológicos que evolucionaron en los organismos multicelulares para contener patógenos invasores y resolver lesiones mediante la activación de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Se espera que el sistema inmunitario reconozca a los invasores extraños, responda proporcionalmente a la carga patógena y luego restablezca la homeostasis. Esta respuesta requiere un equilibrio entre la producción suficiente de citocinas para eliminar el patógeno y la prevención de una respuesta hiperinflamatoria en la que un exceso de citocinas cause daños colaterales clínicamente significativos.
Las citocinas desempeñan un papel clave en la coordinación de las células efectoras antimicrobianas y en la provisión de señales reguladoras que dirigen, amplifican y resuelven la respuesta inmunitaria.Las citocinas tienen vidas medias cortas, lo que normalmente impide que tengan efectos fuera del tejido linfoide y los sitios de inflamación. Aunque generalmente se considera patológica, la producción sostenida de citocinas que conduce a niveles circulantes elevados puede ser necesaria para controlar adecuadamente algunas infecciones diseminadas. A niveles elevados, las citocinas pueden tener efectos sistémicos y causar daños colaterales a sistemas orgánicos vitales.
La hiperactivación inmunitaria en la tormenta de citocinas puede ocurrir como resultado de un desencadenamiento inapropiado o de la detección de peligro, con una respuesta iniciada en ausencia de un patógeno (por ejemplo, en trastornos genéticos que implican una activación inapropiada del inflamasoma o la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática). una amplitud de respuesta inapropiada o ineficaz, que implica una activación excesiva de células inmunitarias efectoras (p. ej., en la tormenta de citoquinas debida a la terapia con células T CAR), una carga patógena abrumadora (p. ej., en la sepsis) o infecciones no controladas y activación inmunitaria prolongada (p. ej., en la HLH asociada al virus de Epstein-Barr [VEB]); o la incapacidad de resolver la respuesta inmunitaria y volver a la homeostasis (p. ej., en la HLH primaria). En cada uno de estos estados, hay un fallo de los mecanismos de retroalimentación negativa que tienen como objetivo prevenir la hiperinflamación y la sobreproducción de citoquinas inflamatorias y mediadores solubles. La producción excesiva de citoquinas conduce a la hiperinflamación y a la insuficiencia multiorgánica. Los tipos de células reguladoras, los receptores señuelo para citoquinas proinflamatorias como IL1RA y las citoquinas antiinflamatorias como la interleucina-10 son importantes para antagonizar las poblaciones de células inflamatorias y prevenir la hiperactividad inmunitaria.
Dada la falta de una definición unificada para la tormenta de citoquinas¹⁴ y la controversia sobre la distinción entre tormenta de citoquinas y respuesta inflamatoria fisiológica, proponemos los siguientes tres criterios para identificar la tormenta de citoquinas: niveles elevados de citoquinas circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos agudos y disfunción orgánica secundaria (a menudo renal, hepática o pulmonar) debido a una inflamación que excede la que podría atribuirse a una respuesta normal a un patógeno (si este está presente), o cualquier disfunción orgánica inducida por citoquinas (si no hay patógeno presente). La mejoría en los resultados con la neutralización de citoquinas o agentes antiinflamatorios respalda aún más el papel patológico del exceso de citoquinas y la clasificación de la afección como tormenta de citoquinas. Sin embargo, la falta de respuesta al tratamiento no descarta necesariamente la tormenta de citoquinas, ya que es probable que las afecciones subyacentes influyan, que otra citoquina sea la causante de la enfermedad o que el momento del tratamiento haya sido inadecuado.
En resumen, la tormenta de citoquinas implica una respuesta inmunitaria que causa daño colateral, que puede ser mayor que el beneficio inmediato de la respuesta inmunitaria. Por lo tanto, una respuesta inflamatoria exuberante ante una gran carga patógena podría ser apropiada para controlar la infección si no se produce una disfunción orgánica secundaria excesiva. En cambio, niveles igualmente elevados de citocinas en la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) asociada al cáncer o en la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática se considerarían un estado patológico de tormenta de citocinas, ya que no interviene ningún patógeno que requiera una respuesta inmunitaria y los pacientes se benefician del tratamiento con neutralización de citocinas y otros agentes antiinflamatorios.
Los niveles circulantes de citocinas pueden ser difíciles de medir debido a su corta vida media, a que los niveles circulantes pueden no reflejar con precisión los niveles tisulares locales y a que las mediciones pueden no ser fáciles de obtener a nivel mundial. No proponemos un umbral específico para las elevaciones de los niveles de citocinas por encima del rango normal, ni recomendamos paneles de citocinas específicos ni enumeramos citocinas particulares cuyos niveles deban estar elevados, dada la falta de evidencia disponible. Sin embargo, creemos que esta es un área importante para la investigación futura y que podría beneficiarse de una evaluación sistemática por parte de un consorcio multidisciplinario.

Tipos de células involucradas en la tormenta de citocinas

Las células del sistema inmunitario innato constituyen la primera línea de defensa contra los patógenos. Los neutrófilos, monocitos y macrófagos reconocen los patógenos, producen citocinas y los fagocitan, junto con otras células. Existen muchas otras células inmunitarias innatas, como las células dendríticas, las células T gamma-delta y las células asesinas naturales (NK).¹⁵ Las células inmunitarias innatas utilizan receptores de reconocimiento de patrones, que no son específicos para ningún antígeno en particular, para reconocer y responder a una amplia variedad de invasores microbianos mediante la producción de citocinas que activan las células del sistema inmunitario adaptativo.
Las células innatas más frecuentemente implicadas en la patogénesis de la tormenta de citocinas incluyen los neutrófilos, los macrófagos y las células NK. Los neutrófilos pueden producir trampas extracelulares de neutrófilos, una red de fibras que contribuye a la formación de trombos y amplifica la producción de citocinas durante la tormenta de citocinas. Los macrófagos, células residentes en los tejidos que a menudo derivan de monocitos circulantes, no se dividen; tienen diversas funciones, desde la eliminación de células senescentes mediante fagocitosis, hasta la reparación tisular y la inmunorregulación, pasando por la presentación de antígenos. En muchas formas de tormenta de citoquinas, los macrófagos se activan y secretan cantidades excesivas de citoquinas, lo que finalmente causa daño tisular grave que puede conducir a insuficiencia orgánica. A menudo se observan macrófagos hemofagocíticos en muestras de biopsia de médula ósea de pacientes con tormenta de citoquinas. El interferón-γ puede inducir hemofagocitosis por los macrófagos, y esto puede contribuir a las citopenias que se observan comúnmente en pacientes con tormenta de citoquinas.16 La función citolítica de las células NK está disminuida en algunas formas de tormenta de citoquinas, lo que puede conducir a una estimulación antigénica prolongada y dificultad para resolver la inflamación.17 El exceso de interleucina-6 puede mediar el deterioro de la función de las células NK al disminuir la producción de perforina y granzima.
El sistema inmunitario adaptativo está compuesto por células B y células T. Las células T se diferencian en varios subconjuntos con distintas funciones de células efectoras potencialmente involucradas en la tormenta de citoquinas. Las células T auxiliares de tipo 1 (Th1) y los linfocitos T citotóxicos (CTL) son los principales responsables de la defensa del huésped contra las infecciones virales. Las células Th1 regulan el reclutamiento de macrófagos, mientras que las células T auxiliares de tipo 2 (Th2) reclutan eosinófilos y basófilos, las células T auxiliares de tipo 9 (Th9) reclutan mastocitos y las células T auxiliares de tipo 17 (Th17) reclutan neutrófilos.18 Una respuesta inflamatoria exagerada de tipo Th1 ocurre a menudo durante la tormenta de citoquinas. Las células Th1 producen grandes cantidades de interferón-γ, inducen reacciones de hipersensibilidad retardada, activan los macrófagos y son esenciales para la defensa contra patógenos intracelulares.19 Las causas iatrogénicas de la tormenta de citoquinas que implican una activación excesiva de las células T, como la terapia con células T CAR y anticuerpos anti-CD28, señalan la capacidad de las células T activadas para iniciar la tormenta de citoquinas. La eliminación deficiente de células infectadas o células tumorales mediada por gránulos por parte de los CTL es un aspecto clave de algunas formas de tormenta de citoquinas.20 Los datos de modelos de ratón de HLH y pacientes con tormenta de citoquinas indican que la incapacidad de los CTL para eliminar eficientemente conduce a una activación prolongada de las células T, desencadenando una cascada de daño tisular inflamatorio.21-23 Las células Th17 tienen un papel importante en la defensa del huésped, particularmente en la protección antifúngica, y la función anormal de las células Th17 puede conducir a la autoinmunidad.24 Un modelo experimental del síndrome de activación de macrófagos (una forma de HLH secundaria) proporciona evidencia de que las células Th17 pueden ser impulsoras de una tormenta de citoquinas que es independiente del interferón-γ.25 Las células B no se asocian frecuentemente con la patogénesis de la tormenta de citoquinas. Sin embargo, la eficacia de la depleción de linfocitos B en el tratamiento de algunos trastornos de tormenta de citoquinas, como la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al virus del herpes humano 8 (HHV-8), sugiere que estas células son capaces de iniciar o propagar la tormenta de citoquinas, especialmente cuando están infectadas por virus.

Citocinas

Como se mencionó anteriormente, el reconocimiento de la tormenta de citoquinas como entidad es relativamente reciente. El advenimiento de las tecnologías de clonación molecular condujo al descubrimiento de la amplia gama de citoquinas y quimiocinas involucradas en la tormenta de citoquinas; la constatación de que diversas entidades pueden causarla también contribuyó a su reconocimiento.
La administración de citocinas recombinantes (p. ej., interleucina-1, interleucina-6, interleucina-12, interleucina-18, factor de necrosis tumoral [TNF] e interferón-γ) en modelos animales y para el tratamiento del cáncer en humanos induce efectos tóxicos graves o letalidad, lo que concuerda con el papel central de las citocinas como mediadoras de la hiperinflamación en la tormenta de citocinas.^27-29 Por el contrario, la reducción de los síntomas y la mejora de la función orgánica tras la neutralización de citocinas específicas con anticuerpos monoclonales también revelan que los niveles excesivos de ciertas citocinas desempeñan un papel fundamental en varios trastornos de la tormenta de citocinas.
Una red compleja e interconectada de tipos celulares, vías de señalización y citocinas está implicada en los trastornos de la tormenta de citocinas. El interferón-γ, la interleucina-1, la interleucina-6, el TNF y la interleucina-18 son citocinas clave que suelen presentar niveles elevados en la tormenta de citocinas y se cree que desempeñan funciones inmunopatológicas centrales. El patrón de elevación de citocinas varía según factores como el microbioma, las características genéticas y los trastornos subyacentes.30 Las células inmunitarias específicas que secretan las diversas citocinas no se comprenden completamente y probablemente varíen entre los trastornos de tormenta de citocinas. El interferón-γ es secretado principalmente por linfocitos T activados y células NK, y es un potente activador de macrófagos. Clínicamente, el interferón-γ causa fiebre, escalofríos, dolor de cabeza, mareos y fatiga.31 Emapalumab, un anticuerpo monoclonal que se une al interferón-γ, fue aprobado recientemente para el tratamiento de la tormenta de citocinas en pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH).32 Este agente también puede ser útil en otros trastornos de tormenta de citocinas, como el síndrome de activación macrofágica o la tormenta de citocinas asociada a células T CAR, aunque en este último caso, puede disminuir los efectos antitumorales.
La fiebre, un signo clínico característico de la tormenta de citocinas, puede ser provocada por la interleucina-1, la interleucina-6 o el TNF a través de distintos mecanismos. La interleucina-1 está codificada por dos genes (IL1A e IL1B), los cuales se unen al mismo receptor de interleucina-1, activando una cascada de vías de señalización intracelular, incluyendo el factor nuclear κB (NF-κB). El antagonista del receptor de interleucina-1, anakinra, es eficaz como agente único y en combinación con otros agentes para el tratamiento de algunas formas de tormenta de citoquinas.33,34
Los niveles de interleucina-6, un importante mediador de la respuesta inflamatoria aguda y de las características fisiopatológicas de la tormenta de citoquinas, se encuentran muy elevados en diversos trastornos inmunopatológicos subyacentes35,36 y en modelos murinos de tormenta de citoquinas.37 Tanto el tocilizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor de interleucina-6 (interleucina-6R), como el siltuximab, que neutraliza directamente la interleucina-6, han demostrado ser eficaces en varios trastornos de tormenta de citoquinas, incluyendo la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática y la tormenta de citoquinas inducida por células T CAR.38 La interleucina-6 es una de las citoquinas más complejas, ya que es producida por células inmunitarias y no inmunitarias y actúa sobre ellas en múltiples sistemas orgánicos. Puede señalizar a través de dos vías principales, denominadas señalización cis clásica y señalización trans.38 El receptor de interleucina-6 (interleucina-6R) unido a la membrana no posee dominios de señalización intracelular, sino que señaliza mediante la interacción con la gp130 unida a la membrana. En la señalización cis, la interleucina-6 soluble se une al receptor de interleucina-6 unido a la membrana, formando un complejo interleucina-6-interleucina-6R que se une a la gp130, la cual inicia la señalización a través de su dominio intracelular.
La transducción de señales posterior está mediada por las JAK (cinasas Janus) y STAT3 (transductor de señal y activador de la transcripción 3), así como por las vías Akt-mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) y MAPK-ERK (cinasa de proteína activada por mitógeno-cinasa regulada por señal extracelular). La gp130 unida a la membrana se expresa de forma ubicua, mientras que la expresión del receptor de interleucina-6 unido a la membrana se restringe principalmente a las células inmunitarias. La activación de la señalización cis produce efectos pleiotrópicos en el sistema inmunitario, que pueden contribuir a la tormenta de citoquinas.38 En presencia de altos niveles circulantes de interleucina-6, que pueden estar presentes en la tormenta de citoquinas, la señalización trans se produce a través de la unión de la interleucina-6 a la forma soluble del receptor de interleucina-6, formando un complejo con un dímero de gp130 en potencialmente todas las superficies celulares. La señalización resultante interleucina-6–receptor de interleucina-6 soluble–gp130–JAK-STAT3 se activa entonces en células que no expresan el receptor de interleucina-6 unido a la membrana, como las células endoteliales. Esto da lugar a una hiperinflamación sistémica que implica la secreción de la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), interleucina-8 e interleucina-6, así como un aumento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y una disminución de la expresión de E-cadherina en las células endoteliales, lo que contribuye a la hiperpermeabilidad vascular, la fuga vascular, la hipotensión y la disfunción pulmonar.38
El TNF es una citocina proinflamatoria potente y multifuncional que pertenece a la superfamilia de receptores TNF. Además de inducir fiebre, aumentar la inflamación sistémica y activar respuestas antimicrobianas como la interleucina-6, el TNF puede inducir la apoptosis celular y regular la inmunidad. El TNF y otras citocinas de la superfamilia de receptores TNF son potentes inductores del NF-κB, lo que conduce a la expresión de múltiples genes proinflamatorios. En modelos murinos de choque tóxico, el TNF es la citocina inductora de la tormenta de citocinas inducida por superantígenos.39 La eficacia de las terapias anti-TNF en ciertas afecciones de tormenta de citocinas autoinflamatorias apunta a su potencial papel en el tratamiento de la tormenta de citocinas, pero las limitaciones y los peligros de estas terapias en pacientes con sepsis indican que se necesita más investigación.
La interleucina-18 pertenece a la gran familia de la interleucina-140 que recientemente se ha asociado con trastornos de tormenta de citocinas. La interleucina18 y la interleucina-1β se activan a partir de precursores mediante inflamasomas. El inflamasoma es un sensor citosólico multimolecular que detecta microorganismos patógenos y factores de estrés estériles, y activa la caspasa-1 durante el proceso de piroptosis, lo que, a su vez, provoca que las formas precursoras inactivas de la interleucina-1β y la interleucina-18 se conviertan en formas activas.41,42
Los macrófagos y las células dendríticas son las principales fuentes de interleucina-18 bioactiva, la cual posee numerosos efectos proinflamatorios. Lo más importante es que actúa en sinergia con la interleucina-12 o la interleucina-15 para estimular la secreción de interferón-γ por parte de las células T y las células NK, promoviendo así respuestas inflamatorias de tipo Th1. El receptor de interleucina-18 se expresa constitutivamente en las células NK y se induce tras la activación en la mayoría de las células T. La interleucina-1β y la interleucina-18 también son potentes inductoras de la secreción de interleucina-6 por los macrófagos.43 Los pacientes con tormenta de citoquinas debida al síndrome de activación macrofágica presentan niveles elevados de interleucina-18 en suero,44 y la interleucina-18 es un biomarcador de gravedad que se correlaciona con la hiperferritinemia, los niveles elevados de aminotransferasas y el brote de la enfermedad.45 Los efectos proinflamatorios de la interleucina-18 se mantienen normalmente bajo control mediante la proteína de unión a la interleucina-18 (IL18BP), que impide la unión de la interleucina-18 a su receptor.46 La proporción de interleucina-18 libre respecto a los complejos de interleucina-18-IL18BP unidos en suero es un indicador importante de la gravedad del síndrome de activación macrofágica.44,47.Tadekinig alfa es una IL18BP recombinante que actualmente se encuentra en investigación como tratamiento para la hiperinflamación. Las quimiocinas son una clase de citocinas que contribuyen a diversas funciones de las células inmunitarias, incluyendo el reclutamiento y el tráfico de leucocitos. El tráfico desregulado durante la inflamación puede desempeñar un papel en la hiperinflamación. Numerosas citocinas reguladoras, como la interleucina-10, y antagonistas naturales de citocinas, como la IL1RA, actúan como amortiguadores para limitar los efectos sistémicos no deseados. La interleucina-10 inhibe la producción de TNF, interleucina-1, interleucina-6 e interleucina-12, y reduce la presentación de antígenos. Además, en ratones deficientes en interleucina-10, la infección provoca una tormenta de citocinas.48 Si bien la interleucina-10 y la IL1RA suelen estar elevadas durante la tormenta de citocinas, este hallazgo probablemente refleja una respuesta contrarreguladora secundaria, aunque insuficiente, a las citocinas proinflamatorias.
Anakinra es un agente terapéutico que imita los efectos inmunorreguladores endógenos de la IL1RA.
Las proteínas plasmáticas, como las proteínas del complemento y otros mediadores inflamatorios, pueden contribuir a la patogénesis de la tormenta de citoquinas. Estas proteínas solubles reconocen patógenos, amplifican las respuestas celulares y proporcionan retroalimentación sobre la señalización de las citoquinas. De hecho, las citoquinas pueden potenciar la producción de proteínas del complemento, que a su vez pueden potenciar o inhibir la producción de citoquinas. Por lo tanto, el complemento puede ser muy eficaz para eliminar microbios, pero también puede causar daño colateral si es excesivo.
La hipocomplementemia, resultante del aumento del consumo por complejos inmunes, puede observarse en la tormenta de citoquinas.49 Los inhibidores del complemento se están evaluando para el tratamiento de los trastornos de la tormenta de citoquinas.

I.Tormenta de citoquinas iatrogénica

La infusión de células T CAR modificadas para reconocer y eliminar células de linfoma CD19+ puede inducir una tormenta de citoquinas, con niveles suprafisiológicos de interferón-γ e interleucina-6.50. Las células T CAR altamente activadas son claramente las iniciadoras de la tormenta de citoquinas. Aunque algunos estudios sugieren que las citocinas impulsoras son liberadas por las células T CAR, lo que resulta en un bucle de retroalimentación positiva de activación de células T y liberación de citocinas inflamatorias,51 estudios recientes en ratones sugieren que las citocinas y los factores que median la gravedad de la tormenta de citocinas no son producidos por las células T CAR sino por los macrófagos y pueden ser revertidos por el bloqueo de la interleucina-6 y la interleucina-1.52-54 La lisis tumoral probablemente también contribuye a la tormenta de citocinas a través de la inducción de piroptosis en las células diana.55 Dado que el bloqueo de la interleucina-6 es altamente efectivo para revertir los síntomas y la disfunción orgánica en la mayoría de los pacientes, es probable que sea la citocina impulsora de la tormenta de citocinas inducida por la terapia con células T CAR. Los glucocorticoides y la inhibición de la interleucina-1 también pueden ser efectivos en el tratamiento de este tipo de tormenta de citocinas.
La tormenta de citoquinas también se puede observar con otras inmunoterapias que activan las células T, como blinatumomab, un anticuerpo biespecífico que se une a las células T CD19+ y CD3+.56 Al igual que las células T CAR, las células T activadas inician la tormenta de citoquinas, y la activación de los macrófagos propaga la tormenta de citoquinas inducida por blinatumomab, que también responde a la terapia con anticuerpos anti-interleucina-6.36 Las desafortunadas consecuencias de otro tratamiento activador de células T con el superagonista anti-CD28 TGN1412 muestran que la activación rápida de un gran número de células T puede provocar una tormenta de citoquinas grave en cuestión de minutos después de la infusión.57 Sin embargo, la tormenta de citoquinas no se desarrolla en todos los pacientes tratados con células T CAR o blinatumomab, por lo que es probable que otros factores, como la estructura y el diseño del CAR,51 la carga de la enfermedad,58 y el trasfondo genómico del huésped,59 desempeñen un papel.
En un estudio reciente sobre la terapia CAR con células NK, no se reportaron casos de tormenta de citoquinas ni niveles elevados de interleucina-6,60 posiblemente debido a una menor producción de interleucina-6 por las células NK en comparación con las células T y a una interacción diferente con las células mieloides. Otras causas iatrogénicas de tormenta de citoquinas incluyen rituximab,35 terapias génicas, inhibidores de puntos de control inmunitarios, cirugía de bypass cardíaco,61 y trasplante alogénico de células madre, así como agentes de bioterrorismo como la enterotoxina B estafilocócica y Francisella tularensis.

II.Tormenta de citoquinas inducida por patógenos

La tormenta de citoquinas también puede ser consecuencia de infecciones microbianas naturales. Si bien los datos sobre frecuencias relativas son limitados, las infecciones son probablemente el desencadenante más común de la tormenta de citoquinas. Distinguir entre la producción adecuada de citoquinas para controlar una infección generalizada y la producción excesiva de citoquinas es un desafío.
Las infecciones bacterianas diseminadas que causan sepsis inducen la producción de numerosas citocinas que pueden provocar fiebre, muerte celular, coagulopatías y disfunción multiorgánica.
El daño colateral causado por la respuesta inmunitaria al intentar eliminar el patógeno puede ser más letal que el propio patógeno. Ciertas bacterias, incluidas especies de estreptococos y Staphylococcus aureus, pueden producir superantígenos que unen el complejo mayor de histocompatibilidad y los receptores de células T, lo que conduce a la activación policlonal de las células T, la producción de citocinas y el síndrome de shock tóxico. Los superantígenos son los mitógenos de células T más potentes, y concentraciones de superantígenos bacterianos inferiores a 0,1 pg por mililitro son suficientes para estimular las células T de forma descontrolada, lo que resulta en fiebre, shock y muerte.
En la tormenta de citocinas asociada a la sepsis, no está claro qué tipos de células inmunitarias y citocinas pueden ser responsables de la propagación de la hiperinflamación patológica. Los antibióticos son el pilar del tratamiento. La administración de anticuerpos monoclonales dirigidos a citocinas específicas y el uso de aféresis o dispositivos médicos para eliminar las citocinas de la circulación han arrojado resultados generalmente decepcionantes en los ensayos clínicos.⁶² Si bien el momento de la administración del tratamiento en estos estudios pudo haber contribuido a la falta de beneficio, otros factores del huésped o del patógeno podrían ser importantes, más allá de los niveles elevados de citocinas. Por ejemplo, un nuevo análisis de un ensayo negativo sobre el bloqueo de la interleucina-1β en pacientes con sepsis identificó un subgrupo de pacientes con niveles elevados de ferritina que parecieron beneficiarse del tratamiento.⁶³ Las infecciones virales diseminadas también pueden inducir una intensa tormenta de citocinas. Los pacientes con respuestas hiperinflamatorias a los microbios suelen presentar defectos en la detección de patógenos, los mecanismos efectores y reguladores, o la resolución de la inflamación. Por ejemplo, los pacientes que carecen de perforina funcional, que es fundamental para la resolución de infecciones e inflamación, presentan una producción prolongada de interferón-γ y TNF por parte de las células T CD8+, y en estos pacientes se desarrolla una tormenta de citoquinas asociada a la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) cuando se infectan con el virus de Epstein-Barr (VEB) o el citomegalovirus.64 Los modelos experimentales sugieren que la tormenta de citoquinas se produce en estos pacientes debido a una citólisis defectuosa mediada por perforina que conduce a una interacción prolongada entre los linfocitos y las células presentadoras de antígenos, y a una eliminación defectuosa de las células dendríticas portadoras de antígenos, lo que resulta en la activación y proliferación continua de células T y macrófagos, hemofagocitosis y un bucle autocrino de citoquinas proinflamatorias.21,65–67
Los análisis retrospectivos de datos de personas que fallecieron por coagulopatías y hemofagocitosis durante la pandemia de influenza H1N1 de 2009 revelaron mutaciones germinales previamente asociadas con la tormenta de citoquinas asociada a la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).30 Por lo tanto, el patógeno inicia y la activación de las células T propaga la tormenta de citoquinas en pacientes con susceptibilidad genética. La terapia con ciclosporina y anticuerpos monoclonales anti-receptor de interleucina-6 puede ser eficaz en algunas formas de tormenta de citoquinas asociada a HLH inducidas por virus, lo que indica el papel fundamental de la activación de las células T y la interleucina-6.
Otra forma de tormenta de citoquinas inducida por patógenos es la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV-8. En este trastorno, la infección incontrolada por HHV-8 (también conocido como herpesvirus del sarcoma de Kaposi) conduce a una tormenta de citoquinas impulsada principalmente por la producción excesiva de interleucina-6 humana e interleucina-6 viral por plasmablastos infectados por HHV-8.68 Los pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8 están inmunocomprometidos como resultado de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o una susceptibilidad genética, lo que dificulta el control de la infección por HHV-8, que es una infección común, generalmente asintomática, en la población general.69 Un estudio reciente mostró que el efecto del tocilizumab en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8 fue mínimo y de corta duración, muy probablemente debido a la señalización de la interleucina-6 viral que era independiente del receptor de interleucina-6 neutralizado.70 Al igual que con la HLH asociada al VEB,71 el rituximab es altamente efectivo en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica asociada a HHV-8. La enfermedad de Castleman, debido a que la depleción de células B elimina el reservorio principal del HHV-8,72 puede desencadenar una tormenta de citoquinas. Muchos otros microbios, incluidos otros herpesvirus, como el virus del herpes simple, y otros virus de la gripe, como el H5N1, también pueden provocarla.
El tratamiento dirigido es más complejo en pacientes con infecciones virales que en aquellos con infecciones bacterianas, ya que se dispone de menos agentes antivirales. En ocasiones, se utiliza inmunoglobulina intravenosa y plasma de convalecientes para ayudar a controlar el patógeno y proporcionar una inmunomodulación beneficiosa. En algunas infecciones virales, el tratamiento de los pacientes con citoquinas proinflamatorias en las primeras etapas de la infección puede ayudar a controlar el virus antes de que se produzcan efectos perjudiciales de la respuesta inmunitaria.73

III.Tormenta de citoquinas monogénica o autoinmune

En raras ocasiones, un patógeno desencadena una tormenta de citoquinas en pacientes con trastornos monogénicos, y en otros casos, la tormenta de citoquinas tiene causas autoinmunes, neoplásicas o idiopáticas. En pacientes con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH), diversas anomalías monogénicas autosómicas recesivas en la citotoxicidad mediada por gránulos provocan una tormenta de citoquinas.
Entre las mutaciones patológicas más comunes se encuentran las que ocurren en PRF1, UNC13D, STXBP1, RAB27A, STX11, SH2D1A, XIAP y NLRC4.23
En pacientes con HLH secundaria, los trastornos virales, autoinmunes o neoplásicos desencadenan la tormenta de citoquinas, y estos pacientes suelen presentar polimorfismos heterocigotos en los mismos genes que se alteran en la HLH primaria.65,74 Los niveles elevados de interferón-γ, TNF, interleucina-1, interleucina-4, interleucina-6, interleucina-8, interleucina-10, CXCL9, CXCL10 e interleucina-18 se asocian frecuentemente con la HLH. La terapia con anticuerpos anti-interferón-γ, como emapalumab, ha sido aprobada recientemente para el tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH), como puente al trasplante alogénico de células madre, que suele ser curativo.
Los efectos beneficiosos de los glucocorticoides, la ciclosporina, los anticuerpos anti-interleucina-1, los inhibidores de JAK1 y JAK2, los anticuerpos anti-interleucina-6 y las quimioterapias citotóxicas en algunos pacientes con HLH primaria o secundaria sugieren que las vías a las que se dirigen estos agentes son clave para la patogénesis. La ciclofosfamida y el etopósido, que son ampliamente citotóxicos pero particularmente eficaces para eliminar las células T CD8+ activadas, suelen ser eficaces en pacientes con HLH primaria, HLH secundaria (incluido el síndrome de activación macrofágica) y modelos correspondientes.75 El etopósido también actúa sobre los macrófagos, incluidos los implicados en la regulación de la inflamación, lo que podría ser perjudicial. Se ha informado de la ablación generalizada de células T y B con alemtuzumab y de la ablación de células T con globulina antitimocítica. Lo más probable es que la ablación funcione mediante la eliminación de las células T CD8+ patógenas, entre otros tipos celulares.76 La inhibición no ablativa de las células T con ciclosporina también puede ser útil.77
Las enfermedades autoinflamatorias se caracterizan por inflamación aparentemente no provocada y tormenta de citoquinas sin signos de infección o autoinmunidad. Los pacientes afectados tienen mutaciones en la línea germinal de genes que regulan el sistema inmunitario innato y la activación del inflamasoma. Varios trastornos genéticos se asocian con una regulación alterada del sistema inmunitario innato, incluyendo la fiebre mediterránea familiar (MEFV), el síndrome periódico asociado al receptor de TNF (TNFRSF1A), la hiperinmunoglobulinemia D con síndrome de fiebre periódica (MVK), el síndrome autoinflamatorio familiar por frío (NLRP3), el síndrome de Muckle-Wells (NLRP3), la enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NLRP3), la deficiencia de ADA2 (CECR1), las inflamasomopatías NLRC4, el trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X tipo 2 (XIAP), el síndrome de Takenouchi-Kosaki (CDC42) y el síndrome de Wiskott-Aldrich (CDC42). Aunque todos los pacientes con estos trastornos tienen fiebres periódicas, solo una parte tiene tormenta de citoquinas. Dados los defectos genéticos primarios y los tratamientos eficaces disponibles, es muy probable que las células innatas sean las principales responsables de la patogénesis, y que el TNF, la interleucina-1, la interleucina-18 o una combinación de estas citocinas impulsen la respuesta. Los pacientes con síndromes de inmunodeficiencia genética, como la enfermedad granulomatosa crónica y la enfermedad por ganancia de función de STAT1, pueden presentar, paradójicamente, una tormenta de citocinas debido a infecciones graves.78. La enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática es otro trastorno de tormenta de citocinas similar a la enfermedad de Castleman multicéntrica asociada al HHV-8, pero se desconoce su causa. Los pacientes con el subtipo TAFRO (trombocitopenia, anasarca, fiebre, fibrosis reticular y organomegalia) tienden a presentar la tormenta de citocinas más grave.79 Aunque se desconoce la causa, la interleucina-6 es la principal responsable de la patogénesis en una gran proporción de pacientes. Como resultado, tocilizumab, que actúa sobre el receptor de interleucina-6, y siltuximab, que actúa directamente sobre la interleucina-6, fueron desarrollados y aprobados por agencias reguladoras en Japón (tocilizumab) y en Estados Unidos y docenas de otros países (siltuximab) para el tratamiento de la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática. Se ha demostrado que tanto siltuximab como tocilizumab resuelven los brotes de la enfermedad y mantienen la remisión en aproximadamente un tercio a la mitad de los pacientes.80 Sin embargo, algunos pacientes con niveles bajos de interleucina-6 circulante responden al bloqueo de la interleucina-6, y algunos pacientes con niveles altos de interleucina-6 sistémica no responden.
Recientemente se identificó y validó un panel de siete proteínas que puede predecir qué pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática tienen más probabilidades de beneficiarse del siltuximab. Los pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática que tienen disfunción orgánica progresiva y que no tienen respuesta a la terapia anti-interleucina-6 a menudo son tratados con quimioterapia citotóxica combinada para eliminar de forma no específica las células hiperinflamatorias.81 Otras citocinas séricas elevadas y vías de señalización celular que podrían considerarse como diana terapéutica incluyen CXCL13, CXCL10 (proteína 10 inducible por interferón [IP-10]), VEGF-A,82 interferón tipo I,83 complejo mTOR 1 (mTORC1),84 y JAK-STAT3. Estos hallazgos han llevado al tratamiento con el inhibidor de mTORC1, sirolimus, en pacientes con enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática que no responden a la terapia anti-interleucina-6.85
La terapia con sirolimus se está evaluando en un ensayo clínico en curso con pacientes con enfermedad activa que aún no presentan una tormenta de citoquinas fulminante (número de ClinicalTrials.gov: NCT03933904).

Terapéutica

La estrategia general de tratamiento para la tormenta de citoquinas incluye cuidados de apoyo para mantener la función de los órganos vitales, el control de la enfermedad subyacente y la eliminación de los desencadenantes de la activación anormal del sistema inmunitario, así como inmunomodulación dirigida o inmunosupresión inespecífica para limitar el daño colateral del sistema inmunitario activado. Como se ha señalado a lo largo de esta revisión, varios fármacos son eficaces en múltiples trastornos que se engloban dentro de la tormenta de citoquinas, y es posible que otros sean eficaces en múltiples afecciones que aún no se han estudiado.
Dado el creciente número de nuevas terapias dirigidas a diversos aspectos del sistema inmunitario y nuestra capacidad para explorar los mecanismos biológicos de la enfermedad, la investigación futura debería centrarse en la identificación de fármacos que puedan utilizarse en trastornos de tormenta de citoquinas y en diagnósticos de precisión para seleccionar los fármacos adecuados para los pacientes adecuados, independientemente de la afección subyacente.108,109 Un estudio que incluyó a pacientes con artritis idiopática juvenil sistémica reveló subgrupos de pacientes con perfiles de citoquinas en los que predominaban la interleucina-6 y la interleucina-18, lo que apunta a enfoques terapéuticos disponibles.110 Asimismo, recientemente se demostró que los biomarcadores predicen eficazmente qué pacientes con enfermedad de Still de inicio en la edad adulta tendrían una respuesta a anakinra o tocilizumab.111 El progreso realizado en oncología de precisión sugiere que se justifican esfuerzos similares en trastornos de tormenta de citoquinas para identificar objetivos terapéuticos específicos y firmas de respuesta a ciertos fármacos que trascienden los límites de la enfermedad. La señalización JAK es una diana interesante en la tormenta de citoquinas, ya que permite atacar simultáneamente múltiples pares citoquina-receptor, un enfoque que podría ser eficaz para diversas enfermedades causadas por diferentes citoquinas. Además, se están evaluando columnas de intercambio plasmático y filtración plasmática para la adsorción de citoquinas en el contexto de los trastornos de la tormenta de citoquinas.
Es importante considerar varios factores en el manejo de la tormenta de citoquinas. La neutralización de una citoquina específica con niveles elevados en la circulación mediante un agente existente (anticuerpos anti-interleucina-6, anti-TNF, anti-interferón-γ o anti-interleucina-1β) no siempre será eficaz, y el bloqueo de una citoquina con niveles circulantes bajos o normales puede ser efectivo si es un componente clave del circuito hiperinflamatorio o si sus niveles están potencialmente elevados en los tejidos. Asimismo, las diversas terapias mencionadas en esta revisión presentan perfiles de riesgo y efectos secundarios distintivos. Todos los agentes dirigidos tienen riesgos específicos para cada diana, y la terapia combinada conlleva mayores riesgos potenciales que la monoterapia. Además, la hiperinflamación patológica en sí misma es una inmunodeficiencia que puede aumentar el riesgo de infecciones en los pacientes, y es muy probable que los agentes inmunosupresores incrementen aún más dicho riesgo. En esta era de perfiles de citoquinas y medicina personalizada, los pacientes deben ser monitorizados y recibir la profilaxis adecuada cuando se les trata empíricamente, y siempre deben realizarse ensayos controlados aleatorizados para evaluar la eficacia y la seguridad.
El avance en la investigación y el tratamiento de la tormenta de citoquinas requerirá la agrupación de muestras para estudios ómicos y la colaboración entre expertos en diversas patologías.
La introducción de un código de la Clasificación Internacional de Enfermedades, 10.ª Revisión, para el síndrome de liberación de citoquinas en 2021 debería facilitar la investigación basada en registros electrónicos de salud sobre su historia natural, patogenia y tratamientos. Una vez que se haya logrado un progreso científico suficiente hacia el tratamiento individualizado de la tormenta de citoquinas guiado por biomarcadores, se necesitarán ensayos fiables, rápidos y accesibles para medir los mediadores solubles de la inflamación en plasma y tejidos.

Resumen

La disfunción orgánica leve y secundaria durante una respuesta inflamatoria es evolutivamente aceptable si permite al huésped superar la infección y sobrevivir. Si la respuesta inflamatoria causa una disfunción orgánica excesiva que pone en riesgo la supervivencia y la capacidad reproductiva del huésped (en ausencia de soporte ventilatorio y diálisis), entonces es patológica.
Existen extensos mecanismos reguladores que modulan la respuesta inmunitaria y previenen la tormenta de citoquinas. Sin embargo, este trastorno puede ocurrir debido a causas iatrogénicas, patógenos, cánceres, autoinmunidad y mecanismos autoinflamatorios. Distinguir entre respuestas inflamatorias protectoras y tormenta de citoquinas patológica tiene importantes implicaciones para el tratamiento y resulta bastante complejo.
No existe una definición unificada de tormenta de citoquinas, y hay mucha controversia sobre cuál debería ser dicha definición y si ciertas afecciones, como la COVID-19, deberían incluirse en el espectro de los trastornos de tormenta de citoquinas.
Proponemos una definición unificada para la tormenta de citoquinas basada en los siguientes criterios: niveles elevados de citoquinas circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos agudos y disfunción orgánica secundaria que va más allá de la que podría atribuirse a una respuesta normal a un patógeno, si este está presente.
Los enfoques terapéuticos dirigidos a la tormenta de citoquinas asociada con la enfermedad de Castleman multicéntrica idiopática, la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) o la terapia con células T CAR han transformado afecciones mortales en estados a menudo reversibles. Dados los avances en el perfilado multiómico y la modulación terapéutica del sistema inmunitario, así como los esfuerzos conjuntos para abordar la tormenta de citoquinas en su conjunto, esperamos observar mejoras continuas en los resultados.

Nota: Este es un extenso resumen general de un artículo publicado. El texto completo, las referencias com[letas, tablas, gráficos, figuras
           y más detalles se pueden encontrar en la revista mencionada al principio.

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