LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

Lipoproteína(a) e Inflamación - Riesgo de Enfermedad Arterial Coronaria y Estenosis de Válvula Aórtica

Niekbachsh Mohammadnia, MD; Linke LI, MSc; Daniel Ezzat, MSc; et al
     *Department of Cardiology, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
      *Program in Medical and Genetics, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts
      *Cardiovascular Research and Center for Genomic Medicine, Massachusetts General Hospital, Boston
      *Faculty of Medicine, KU Leuven, Leuven, Belgium
      *Heart and Vascular Institute, Mass General Brigham, Boston, Massachusetts
      *Department of Internal Medicine, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
      *Dutch Network for Cardiovascular Research (WCN), Utrecht, the Netherlands
      *Department of Cardiology, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, the Netherlands

JAMA Cardiol (Online: June, 2026);11;(8):727-735. 
            doi:10.1001/jamacardio.2026.1852

 

La lipoproteína(a) [Lp(a)] es un factor de riesgo genéticamente determinado para la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y la estenosis de la válvula aórtica (EA).¹ Las guías actuales consideran los niveles de Lp(a) de 125 nmol/L o superiores (aproximadamente ≥50 mg/dL) como un umbral para un mayor riesgo cardiovascular.¹ Los efectos fisiopatológicos de la Lp(a) están relacionados con sus propiedades proinflamatorias, como lo demuestra el aumento de la inflamación de la pared vascular en las imágenes y un fenotipo de monocitos proinflamatorios con mayor capacidad de producción de citocinas en individuos con concentraciones elevadas de Lp(a).²,³
A pesar de la asociación bien documentada de la Lp(a) con la enfermedad cardiovascular, existe una heterogeneidad clínica sustancial en el riesgo cardiovascular entre los individuos con niveles elevados de Lp(a). Se ha planteado la hipótesis de que la inflamación puede modificar el riesgo asociado a Lp(a), contribuyendo así a esta heterogeneidad clínica.4-7 La posibilidad de modificación del efecto por la inflamación se ha estudiado principalmente en el contexto de la enfermedad arterial coronaria (EAC) utilizando la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) como biomarcador de inflamación de bajo grado, con resultados mixtos.4-7 Si bien algunas de estas discrepancias pueden atribuirse a diferencias en las poblaciones de estudio (por ejemplo, prevención primaria frente a secundaria) o raza, el papel de la hsCRP en el riesgo asociado a Lp(a) sigue siendo incierto.8 Además, hasta la fecha, solo 2 estudios6,9 han examinado la interacción entre la hsCRP y el riesgo de EA asociado a Lp(a), sin mostrar evidencia de modificación significativa del efecto. Sin embargo, la hsCRP es un marcador distal de la vía del inflamasoma de la proteína 3 que contiene dominios NOD, LRR y pirina (NLRP3), la cual desempeña un papel fundamental tanto en la aterosclerosis como en la EA.¹⁰ Las citocinas activadas a través de la vía del inflamasoma NLRP3 incluyen la interleucina 1β (IL-1β), la IL-18 y la IL-6, que actúa en una etapa posterior. Se ha demostrado que los genotipos de IL-1 potencian el riesgo asociado a Lp(a), lo que respalda la premisa de que la vía del inflamasoma NLRP3 puede modificar el riesgo relacionado con Lp(a) en la CAD.11 La IL-6 es una citocina pleiotrópica que es fundamental para la transición entre la inmunidad innata y adaptativa.12 Además, los estudios de aleatorización mendeliana sugieren un posible papel de la IL-6 en el desarrollo de la CAD.13,14 Hemos informado previamente que la IL-6, pero no la hsCRP, modifica el riesgo asociado a Lp(a) en una cohorte de prevención secundaria, lo que sugiere que la IL-6 puede ser un modificador más específico del riesgo relacionado con Lp(a).15 Sin embargo, la IL-6 no se mide de forma rutinaria en la práctica clínica. En contraste, el índice neutrófilos/linfocitos (NLR) está ampliamente disponible, es fácilmente interpretable por los clínicos y se ha asociado con un mayor riesgo cardiovascular, principalmente en poblaciones de prevención secundaria.16 Cabe destacar que el NLR se reduce con terapias dirigidas a la vía del inflamasoma NLRP3, incluyendo canakinumab (un antagonista de IL-1β) y ziltivekimab (un antagonista del ligando de IL-6).6,17
En este estudio, probamos la hipótesis de que los biomarcadores inflamatorios modifican el riesgo de enfermedad coronaria y aterosclerosis asociado a Lp(a).

MÉTODOS

Diseño del studio
Entre marzo de 2006 y octubre de 2010, más de 500 000 individuos del Reino Unido de entre 40 y 69 años se inscribieron en el Biobanco del Reino Unido. Todos los individuos con datos disponibles de Lp(a), hsCRP, NLR y al menos una medición de Olink para IL-1β, IL-18 e IL-6 se incluyeron en el presente análisis. Se excluyeron los individuos con enfermedad coronaria o aterosclerosis prevalente al inicio del estudio. Este estudio se realizó bajo la solicitud número 7089 del Biobanco del Reino Unido. El Comité de Ética de Investigación Multicéntrica del Noroeste otorgó la aprobación ética al Biobanco del Reino Unido. El comité de revisión institucional del Hospital General de Massachusetts Brigham aprobó el uso de estos datos para análisis secundarios. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Este estudio se informó de acuerdo con las directrices STROBE (Fortalecimiento de la Notificación de Estudios Observacionales en Epidemiología).

Exposiciones
Las cuatro exposiciones coprimarias del estudio fueron las interacciones entre Lp(a) e IL-1β, IL-18, IL-6 y NLR. En este análisis, Lp(a) se modeló dicotomizada a 125 nmol/L, que es el umbral recomendado internacionalmente para un mayor riesgo.1
Las mediciones proteómicas de IL-1β, IL-18 e IL-6 se determinaron previamente en más de 50 000 participantes como parte del Proyecto de Proteómica Farmacéutica del Biobanco del Reino Unido utilizando el Olink Explore 3072 (Thermo Fisher Scientific).18 Este ensayo proporciona mediciones relativas (expresión proteica normalizada) en escala logarítmica base 2. El NLR se calculó como el recuento de neutrófilos dividido por el recuento de linfocitos. Dado que la falta de modificación del efecto de la Lp(a) por la hsCRP ya se había notificado en el Biobanco del Reino Unido, se incluyeron análisis de la hsCRP como exposición secundaria para fines comparativos.19

Resultados
El resultado primario fue la incidencia de enfermedad coronaria (EC), definida mediante la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas de Salud Relacionados, Décima Revisión (CIE-10), la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) y los códigos de la Clasificación de Intervenciones y Procedimientos de la Oficina de Censos y Encuestas de Población (OCPE) correspondientes a infarto de miocardio, revascularización coronaria, cardiopatía isquémica crónica y miocardiopatía isquémica. El resultado secundario fue la incidencia de estenosis aórtica (EA), definida mediante códigos de diagnóstico para estenosis de la válvula aórtica y estenosis de la válvula aórtica con insuficiencia. Un análisis de sensibilidad también evaluó el infarto de miocardio como resultado independiente. 

Análisis estadístico
Las variables con más del 2 % de datos faltantes (IL-1β, IL-18, IL-6, presión arterial sistólica y colesterol de lipoproteínas de alta densidad [HDL]) se imputaron mediante imputación múltiple por ecuaciones encadenadas (Métodos electrónicos en el Suplemento 1).20
Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el riesgo entre los niveles de biomarcadores en cuartiles y el tiempo hasta el primer evento de resultado, expresado como razones de riesgo (HR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95 %. Para el análisis primario que evaluó los efectos modificadores de las citocinas inflamatorias sobre el riesgo asociado a Lp(a), se agregó un término de interacción Lp(a) por biomarcador al modelo utilizando Lp(a) dicotomizada en 125 nmol/L. Los biomarcadores inflamatorios se agregaron como variables continuas en el modelo, pero las HR se muestran por cuartil para facilitar su interpretación. Todos los modelos se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal (IMC, calculado como peso en kilogramos dividido por altura en metros al cuadrado), niveles de creatinina, consumo de alcohol, colesterol total, colesterol HDL, terapia para reducir los lípidos, medicación para la presión arterial, presión arterial sistólica, tabaquismo (alguna vez vs. nunca), índice de privación de Townsend, diabetes tipo 2 y raza autoinformada (blanca vs. no blanca).21
El Biobanco del Reino Unido es predominantemente blanco, por lo que se utilizó una comparación racial binaria ya que los tamaños de muestra para los subgrupos individuales de minorías raciales y étnicas eran demasiado pequeños. Los análisis de sensibilidad incluyeron lo siguiente: modelar Lp(a) por duplicación como una variable continua (transformada log2 + 1); tener en cuenta la muerte no cardiovascular como un riesgo competitivo utilizando modelos
Fine-Gray utilizando el paquete cmprsk; análisis de casos completos; análisis estratificados por sexo; y análisis restringidos a individuos de ascendencia genética europea. Dado que se analizaron 4 efectos de interacción para el resultado principal, el valor p bilateral se estableció en un α de 0,0125 (es decir, 0,05/4 comparaciones) para el análisis principal, con el fin de tener en cuenta las comparaciones múltiples.22 Los análisis secundarios deben considerarse exploratorios, dado el riesgo de error de tipo I. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando R versión 4.1.0 (R Foundation).

RESULTADOS

Características basales
Tras las exclusiones, se incluyeron 43.512 participantes en el presente análisis.
La edad media (DE) fue de 56,5 (8,2) años; 24.079 participantes (55,3%) eran mujeres; el IMC medio (DE) fue de 27,4 (4,7); y 3.830 participantes (8,8%) recibían tratamiento hipolipemiante. Un total de 36.537 participantes (84,0%) presentaban niveles de Lp(a) inferiores a 125 nmol/L y 6.975 (16,0%) presentaban niveles de Lp(a) de 125 nmol/L o superiores.
Características basales de estos participantes estratificadas según los niveles de Lp(a): inferiores a 125 nmol/L frente a 125 nmol/L o superiores. Aquellos con Lp(a) de 125 nmol o más eran menos frecuentemente hombres (2830 [40,6%] frente a 16603 [45,4%]; P < 0,001), usaban con más frecuencia medicamentos para reducir el colesterol (704 [10,1%] frente a 3126 [8,6%]; P < 0,001) y tenían niveles medios (DE) más altos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (145,2 [34,25] mg/dL frente a 136,7 [33,13] mg/dL [para convertir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad de mg/dL a mmol/L, multiplique por 0,0259]; P < 0,001) y niveles medianos (Q1-Q3) de hsCRP (1,44; 0,70-2,98 mg/L frente a 1,31; 0,65-2,72 mg/L; P < 0,001) (para convertir la PCR de alta sensibilidad de mg/L a mg/dL, divida entre 10).

Biomarcadores
La mediana (Q1-Q3) de la PCR de alta sensibilidad fue de 1,33 (0,77-2,76) mg/L, y la mediana del índice neutrófilos/linfocitos (NLR) fue de 2,14 (1,65-2,78). La Lp(a) mostró una correlación muy débil con todos los biomarcadores inflamatorios.
La correlación más fuerte entre biomarcadores inflamatorios se observó entre la hsCRP y la IL-6 (ρ = 0,54; P < 0,001), seguida de las correlaciones entre la IL-1β y la IL-18 (ρ = 0,30; P < 0,001), la IL-6 y la IL-18 (ρ = 0,23; P < 0,001), la hsCRP y la IL-18 (ρ = 0,23; P < 0,001), y la NLR y la IL-6 (ρ = 0,19; P < 0,001).

Biomarcadores inflamatorios y enfermedad coronaria incidente
Durante un seguimiento medio (Q1-Q3) de 13,5 (12,7-14,3) En un período de 3571 años, 3571 participantes (8,2 %) desarrollaron enfermedad coronaria incidente. Para el resultado primario, los niveles elevados de Lp(a) se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad coronaria incidente (≥125 nmol/L frente a <125 nmol/L: HR, 1,31; IC del 95 %, 1,21-1,43; p < 0,001). El cuartil superior frente al inferior (cuartil 4 frente al cuartil 1) se asoció con la incidencia de CAD para todos los biomarcadores inflamatorios examinados: IL-1β (HR, 1,20; IC del 95 %, 1,09-1,32; P < 0,001), IL-18 (HR, 1,23; IC del 95 %, 1,11-1,37; P < 0,001), IL-6 (HR, 1,58; IC del 95 %, 1,41-1,76; P < 0,001), hsCRP (HR, 1,43; IC del 95 %, 1,28-1,59; P < 0,001) y NLR (HR, 1,29; IC del 95 %, 1,18-1,42; P < 0,001). Al modelar conjuntamente todos los biomarcadores inflamatorios, todos los HR se atenuaron, pero el cuartil superior de todos los biomarcadores, excepto la IL-18, se mantuvo asociado de forma independiente con la CAD, observándose la mayor magnitud de asociación para la IL-6 (cuartil 4 frente al cuartil 1: HR, 1,38; IC del 95 %, 1,22-1,56; P < 0,001). Los análisis de sensibilidad sin datos imputados fueron consistentes con estos hallazgos. Se observó una interacción significativa entre IL-6 y Lp(a) para la incidencia de CAD (HR para Lp[a] ≥125 nmol/L frente a <125 nmol/L en el cuartil 4 de IL-6: 1,43; IC del 95 %, 1,25-1,63 frente al cuartil 1 de IL-6: 1,09; IC del 95 %, 0,85-1,38; P para la interacción = 0,008). Para el índice neutrófilos/linfocitos (NLR), se observó una interacción nominal con la Lp(a) (HR para Lp(a) ≥125 nmol/L frente a <125 nmol/L en el cuartil 4 del NLR: 1,35; IC del 95 %, 1,16-1,56 frente al cuartil 1 del NLR: 1,10; IC del 95 %, 0,91-1,32; p de interacción = 0,02), pero esta interacción no fue estadísticamente significativa tras ajustar por comparaciones múltiples. La IL-1β, la IL-18 y la hsCRP no mostraron interacciones significativas con los niveles dicotomizados de Lp(a). Los individuos con IL-6 y NLR por encima de la mediana tuvieron un mayor riesgo asociado a Lp(a) (Lp(a) ≥125 nmol/L frente a <125 nmol/L: HR, 1,44; IC del 95 %, 1,27-1,63; P < 0,001), mientras que Lp(a) no se asoció significativamente con la incidencia de CAD en los individuos con IL-6 y NLR menores o iguales a la mediana (HR, 1,11; IC del 95 %, 0,91-1,36; P = 0,30). En aquellos con Lp(a) de 125 nmol/L o superior, el HR para CAD fue de 1,55 (IC del 95 %, 1,25-1,93; P < 0,001) para tener IL-6 y NLR por encima de la mediana frente a IL-6 y NLR por debajo de la mediana. Los hallazgos fueron consistentes al usar datos sin imputación, al considerar la muerte no cardiovascular como un riesgo competitivo, el infarto de miocardio como resultado, al modelar Lp(a) como una variable continua, en el análisis estratificado por sexo y al restringir a aquellos con ascendencia europea.

Biomarcadores inflamatorios y espondilitis anquilosante incidente
Durante un seguimiento medio (Q1-Q3) de 13,6 (12,9-14,4) años, 489 participantes (1,1 %) desarrollaron espondilitis anquilosante incidente. Los niveles de Lp(a) de 125 nmol/L o superiores, en comparación con niveles inferiores a 125 nmol/L, se asociaron con un riesgo relativo (HR) de 1,68 (IC del 95 %, 1,36-2,06; p < 0,001) para la espondilitis anquilosante incidente. No se observó un mayor riesgo de espondilitis anquilosante incidente al comparar el cuartil 4 con el cuartil 1 para IL-1β (HR, 1,15; IC del 95 %, 0,90-1,48; p = 0,27) e IL-18 (HR, 1,19; IC del 95 %, 0,90-1,57; p = 0,22). En cambio, el cuartil 4 frente al cuartil 1 de IL-6 (HR: 2,12; IC del 95%: 1,46-3,08; p < 0,001), hsCRP (HR: 1,40; IC del 95%: 1,04-1,89; p = 0,03) y NLR (HR: 1,41; IC del 95%: 1,09-1,81; p = 0,009) se asociaron con un mayor riesgo de EA. Al combinar todos los biomarcadores inflamatorios, el cuartil superior frente al inferior de IL-6 fue el único biomarcador que mostró una asociación significativa con la incidencia de EA (cuartil 4 frente al cuartil 1: HR, 1,84; IC del 95 %, 1,24-2,73; p = 0,002).
El análisis de sensibilidad sin datos imputados fue consistente con estos hallazgos.
Al evaluar los efectos modificadores de todos los biomarcadores inflamatorios sobre el riesgo de EA asociado a Lp(a), no se encontró interacción significativa para IL-1β, IL-18, IL-6, NLR ni hsCRP, con resultados similares tras considerar la muerte no cardiovascular como riesgo competitivo.

DISCUSIÓN

En esta cohorte de prevención primaria, se observó que la IL-6 modificó la asociación entre Lp(a) y la incidencia de EAC. Todas las citocinas, así como el índice neutrófilos/linfocitos (NLR), se asociaron con la incidencia de enfermedad coronaria (EC), y la IL-6, el NLR y la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) también se asociaron de forma independiente con la incidencia de aterosclerosis (AS), aunque ninguna modificó significativamente el riesgo de AS asociado a la Lp(a). En general, nuestros hallazgos respaldan la hipótesis de que la inflamación de bajo grado puede modificar el riesgo de EC incidente asociado a la Lp(a) y ofrecen nuevas perspectivas para mejorar la estratificación del riesgo y el manejo de pacientes con niveles elevados de Lp(a). En este contexto, la IL-6 podría ayudar a identificar a las personas con mayor probabilidad de beneficiarse de terapias para reducir la Lp(a) o terapias antiinflamatorias.

Riesgo inflamatorio para EC y AS
El presente análisis subraya el papel central de la inflamación de bajo grado en la patogénesis de la aterosclerosis. Todas las citocinas inflamatorias evaluadas se asociaron con un mayor riesgo de EC, siendo la IL-6 la que mostró la asociación más fuerte. Esto sugiere que la IL-6 podría ser un mejor marcador de riesgo cardiovascular que otros biomarcadores inflamatorios, lo cual concuerda con estudios de aleatorización mendeliana que indican que la IL-6 tiene un posible papel causal en la aterogénesis.13,14 Un biomarcador relativamente novedoso evaluado en el presente análisis fue el índice neutrófilos/linfocitos (NLR). En este análisis, el cuartil superior del NLR se asoció con un aumento del 30 % en el riesgo de enfermedad coronaria (EC), comparable a estudios previos que muestran que el mayor riesgo asociado con el NLR se concentra principalmente en este cuartil.16,17,23
La inflamación también desempeña un papel importante en el desarrollo de la estenosis aórtica (EA).10 En este análisis, los niveles elevados de IL-6, proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as) y NLR se asociaron de forma independiente con un mayor riesgo de EA incidente. Estos hallazgos concuerdan con estudios de asociación de genoma completo que implican a las variantes de IL-6 e IL-6R en la patogénesis de la EA.24,25 Hasta donde sabemos, este es el estudio más grande realizado hasta la fecha que muestra una asociación entre estos biomarcadores inflamatorios y el riesgo de EA. Sin embargo, el riesgo de EA asociado a Lp(a) no se modificó por los biomarcadores inflamatorios, a diferencia de los hallazgos para la CAD incidente. Estos hallazgos coinciden con la ausencia de interacción significativa entre hsCRP y Lp(a) para el riesgo de EA en el Estudio de Población General de Copenhague y en MESA (Estudio Multiétnico de Aterosclerosis).6,9 Los HR para EA incidente por hsCRP elevada, NLR y particularmente IL-6 fueron más altos que los de Lp(a) y también más altos que sus estimaciones correspondientes para CAD incidente. Estos hallazgos sugieren que la inflamación puede desempeñar un papel más prominente que Lp(a) en la patogénesis de la EA, particularmente en relación con su papel en la CAD.

Lp(a), biomarcadores inflamatorios y riesgo de enfermedad coronaria
Estudios previos han examinado la hsCRP como modificador del riesgo inflamatorio asociado a la Lp(a), con resultados contradictorios. El primer informe fue un análisis post hoc del ensayo ACCELERATE con más de 10 000 participantes, que mostró que el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores asociado a la Lp(a) solo se presentaba en aquellos con hsCRP superior a 2 mg/L.⁴ Estos hallazgos se confirmaron en una población de prevención secundaria del proyecto BiomarCaRe (Biomarcador para la Evaluación del Riesgo Cardiovascular en Europa) y en una población de prevención primaria de la cohorte MESA.⁵,⁷ En contraste, el Estudio de Población General de Copenhague (prevención primaria), el Biobanco del Reino Unido (prevención primaria y secundaria) y el brazo de prevención primaria del proyecto BiomarCaRe no mostraron interacción entre la hsCRP y la Lp(a).⁶,⁷
Hasta la fecha, dos estudios¹⁵,²⁶ han explorado el biomarcador inflamatorio alternativo IL-6 en el contexto del riesgo asociado a la Lp(a). El primer estudio utilizó una población de prevención secundaria y mostró que la IL-6, pero no la hsCRP, modificaba el riesgo asociado a la Lp(a), lo que concuerda con el análisis actual. En contraste, un estudio reciente de Bhatia y colegas26 en MESA y el Biobanco del Reino Unido no informó una interacción entre la IL-6 y la Lp(a) para la cardiopatía coronaria, el accidente cerebrovascular y la enfermedad arterial periférica. Las diferencias en el diseño del estudio pueden explicar estos hallazgos aparentemente discordantes. Por ejemplo, la cohorte del Biobanco del Reino Unido utilizada por Bhatia y colegas26 era aproximadamente un 40 % menor que la del análisis actual. Además, nuestro estudio utilizó códigos ICD-9 y -10 y códigos de procedimientos para determinar los casos incidentes de CAD, mientras que Bhatia y colegas26 definieron la cardiopatía coronaria de forma más restrictiva como infarto de miocardio, paro cardíaco reanimado o muerte coronaria.
A pesar de la falta de interacción informada por Bhatia y colegas,26 sus hallazgos generales en el Biobanco del Reino Unido son consistentes en dirección con nuestros resultados. Además, observamos resultados similares para el NLR, aunque la interacción Lp(a)-NLR no se mantuvo estadísticamente significativa tras la corrección por comparaciones múltiples. Curiosamente, en aquellos con Lp(a) de 125 nmol/L o superior, se observó una mayor estratificación del riesgo al agrupar IL-6 y NLR por la mediana, con el mayor riesgo en aquellos con niveles elevados de ambos marcadores inflamatorios.
Existe una explicación biológicamente plausible para los hallazgos que indican que la IL-6, y no la hsCRP, modifica el riesgo asociado a la Lp(a). El gen LPA contiene un elemento de respuesta a la IL-6, y se ha demostrado que las terapias dirigidas a la IL-6 reducen los niveles de Lp(a).27,28 Esto respalda la idea de que la IL-6 podría ser un biomarcador más específico que la hsCRP para la modificación del riesgo asociado a la Lp(a). Aunque se ha demostrado que los genotipos de IL-1 potencian el riesgo asociado a Lp(a), no observamos modificación del efecto por IL-1β ni IL-18, ambas pertenecientes a la familia de citocinas IL-1.11 Una posible explicación podría ser que, si bien la IL-6 se regula positivamente por IL-1β e IL-18, otras vías contribuyen a la regulación transcripcional de la IL-6. Las bajas correlaciones observadas entre los niveles de IL-1β e IL-18 y los de IL-6 respaldan esta idea.
A nivel celular, estos hallazgos podrían ofrecer información traslacional sobre mecanismos específicos de la enfermedad. La patogenicidad de la Lp(a) se debe principalmente a su contenido de fosfolípidos oxidados (OxPL), lo que resulta en una mayor producción de citocinas inflamatorias (p. ej., IL-6) por monocitos y células vasculares.3 La IL-6 actúa como un vínculo entre el sistema inmunitario innato y adaptativo al promover la activación endotelial, la expresión de moléculas de adhesión y el reclutamiento de neutrófilos a la pared vascular.29 Los hallazgos de que la IL-6, y posiblemente la NLR, modifican el riesgo de CAD asociado a la Lp(a) sugieren una mayor producción y activación de neutrófilos (p. ej., formación de trampas extracelulares de neutrófilos [NET]), lo que resulta en inflamación sistémica y progresión de la aterosclerosis.
Sin embargo, para la EA, la ausencia de una interacción entre la Lp(a) y los biomarcadores inflamatorios puede sugerir que la calcificación de las células valvulares impulsada por la Lp(a) se ve afectada principalmente por los OxPL directamente, con una participación limitada de la inflamación sistémica.

Implicaciones clínicas y perspectivas futuras
El presente análisis tiene varias implicaciones:
* En primer lugar, observamos que la IL-6 modifica el riesgo de enfermedad coronaria (EC) asociado a la Lp(a), lo que podría explicar la heterogeneidad clínica entre individuos con niveles elevados de Lp(a). Dado que no todos los individuos con niveles altos de Lp(a) presentan EC, la estratificación del riesgo en este grupo requiere mayor precisión. Actualmente, se están investigando diversas terapias para reducir la Lp(a) en ensayos clínicos centrados en la disminución de eventos cardiovasculares en individuos con niveles de Lp(a) superiores a 150 nmol/L.30-32 Nuestros hallazgos respaldan la idea de que los umbrales de tratamiento para la Lp(a) deben interpretarse en el contexto de la inflamación de base.
* En segundo lugar, los hallazgos que indican que el índice neutrófilos/linfocitos (NLR) se asocia con un mayor riesgo de EC incidente y aterosclerosis sugieren que el NLR podría ser un marcador de riesgo inflamatorio fácilmente disponible tanto en poblaciones de prevención primaria como secundaria. Las guías clínicas han avalado el uso de la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) como marcador de riesgo de enfermedad cardiovascular.33,34 Si bien la hsCRP está ampliamente disponible, el uso del índice neutrófilos/linfocitos (NLR) podría ser aún más accesible para los médicos. Se justifican estudios futuros para evaluar si la intensificación de las terapias preventivas basadas en el NLR también reduce los eventos cardiovasculares.
* En tercer lugar, considerando el papel modificador de la inflamación basal en la incidencia de enfermedad coronaria asociada a la Lp(a) en nuestro análisis, el uso de terapias antiinflamatorias también podría ser prometedor para atenuar el riesgo sin afectar directamente los niveles de Lp(a). Un análisis exploratorio post hoc del ensayo LoDoCo2 (Colchicina en Dosis Bajas) mostró que la colchicina se asoció con el mayor beneficio en aquellos con mayor oxidación global impulsada por la apolipoproteína B100, de la cual la Lp(a) es el principal transportador.35
Estudios futuros deberían investigar si el tratamiento de la inflamación en individuos con niveles elevados de Lp(a) reduce el riesgo cardiovascular. Cabe destacar que la atenuación de la señalización de IL-6 con el anticuerpo ligando de IL-6, ziltivekimab, se está estudiando actualmente en dos grandes ensayos de resultados cardiovasculares.36,37 Esto brinda la oportunidad de investigar si la modulación de la vía de IL-6 también reduce el riesgo cardiovascular en personas con niveles elevados de Lp(a).
* Por último, además de su papel en la enfermedad arterial coronaria (EAC), IL-6, NLR y hsCRP también se asociaron significativamente con el riesgo de desarrollar EA. Los cocientes de riesgo (HR) para la EA fueron mayores para estos marcadores inflamatorios que para Lp(a), lo que sugiere un papel aún más importante de la inflamación.

Limitaciones
Nuestro estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, IL-1β, IL-18 e IL-6 se midieron utilizando la plataforma Olink. Si bien este método ofrece una sensibilidad y especificidad relativamente altas, los valores resultantes se expresan en unidades relativas, lo que limita su comparabilidad entre conjuntos de datos. La confirmación mediante cuantificación basada en ELISA (ensayo inmunoenzimático) en cohortes con suficiente potencia estadística representa una línea de investigación futura clave. En segundo lugar, los participantes del Biobanco del Reino Unido suelen ser más sanos que la población del Reino Unido, lo que podría influir en la magnitud de las asociaciones con la enfermedad arterial coronaria (EAC) y la aterosclerosis (AS). En tercer lugar, nuestros análisis secundarios son exploratorios y se justifican estudios adicionales para confirmar nuestros hallazgos, incluyendo poblaciones con mayor diversidad racial. Además, no podemos descartar la posibilidad de que la menor tasa de incidencia de AS en comparación con la EAC haya contribuido a la ausencia de un efecto modificador observado por parte de los biomarcadores inflamatorios para la AS incidente asociada a Lp(a).

CONCLUSIONES

En el Biobanco del Reino Unido, el aumento de IL-1β, IL-18, IL-6, hsCRP y NLR se asoció con la EAC incidente, pero solo IL-6, hsCRP y NLR se asociaron con la AS incidente. El riesgo de EAC incidente asociado a Lp(a) fue modificado por IL-6, mientras que ningún biomarcador inflamatorio modificó el riesgo de AS incidente asociado a Lp(a). Estos hallazgos respaldan la función de la IL-6 en el perfeccionamiento de la evaluación del riesgo de CAD asociado a Lp(a) y en la formulación de estrategias de prevención específicas, incluidas las terapias para reducir la Lp(a) y las terapias antiinflamatorias.

REFERENCIAS

1.Kronenberg  F, Mora  S, Stroes  ESG,  et al.  Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement.   Eur Heart J. 2022;43(39):3925-3946. doi:10.1093/eurheartj/ehac361PubMedGoogle ScholarCrossref

2.van der Valk  FM, Bekkering  S, Kroon  J,  et al.  Oxidized phospholipids on lipoprotein(a) elicit arterial wall inflammation and an inflammatory monocyte response in humans.   Circulation. 2016;134(8):611-624. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.020838PubMedGoogle ScholarCrossref

3.Tsimikas  S, Witztum  JL.  Oxidized phospholipids in cardiovascular disease.   Nat Rev Cardiol. 2024;21(3):170-191. doi:10.1038/s41569-023-00937-4PubMedGoogle ScholarCrossref

4.Puri  R, Nissen  SE, Arsenault  BJ,  et al.  Effect of C-reactive protein on lipoprotein(a)-associated cardiovascular risk in optimally treated patients with high-risk vascular disease: a prespecified secondary analysis of the ACCELERATE trial.   JAMA Cardiol. 2020;5(10):1136-1143. doi:10.1001/jamacardio.2020.2413 ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

5.Zhang  W, Speiser  JL, Ye  F,  et al.  High-sensitivity C-reactive protein modifies the cardiovascular risk of lipoprotein(a): Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis.   J Am Coll Cardiol. 2021;78(11):1083-1094. doi:10.1016/j.jacc.2021.07.016PubMedGoogle ScholarCrossref

6.Thomas  PE, Vedel-Krogh  S, Kamstrup  PR, Nordestgaard  BG.  Lipoprotein(a) is linked to atherothrombosis and aortic valve stenosis independent of C-reactive protein.   Eur Heart J. 2023;44(16):1449-1460. doi:10.1093/eurheartj/ehad055PubMedGoogle ScholarCrossref

7.Arnold  N, Blaum  C, Goßling  A,  et al.  C-reactive protein modifies lipoprotein(a)-related risk for coronary heart disease: the BiomarCaRE project.   Eur Heart J. 2024;45(12):1043-1054. doi:10.1093/eurheartj/ehad867PubMedGoogle ScholarCrossref

8.Orringer  CE.  C-reactive protein in people with high lipoprotein a: a partner in crime or an innocent bystander?   Eur Heart J. 2023;44(16):1461-1463. doi:10.1093/eurheartj/ehad080PubMedGoogle ScholarCrossref

9.Marrero  N, Razavi  AC, Boakye  E,  et al.  Association of inflammation and lipoprotein(a) with aortic valve calcification.   JACC Cardiovasc Imaging. 2023;16(9):1230-1232. doi:10.1016/j.jcmg.2023.02.013PubMedGoogle ScholarCrossref

10.Broeders  W, Bekkering  S, El Messaoudi  S, Joosten  LAB, van Royen  N, Riksen  NP.  Innate immune cells in the pathophysiology of calcific aortic valve disease: lessons to be learned from atherosclerotic cardiovascular disease?   Basic Res Cardiol. 2022;117(1):28. doi:10.1007/s00395-022-00935-6PubMedGoogle ScholarCrossref

11.Tsimikas  S, Duff  GW, Berger  PB,  et al.  Pro-inflammatory interleukin-1 genotypes potentiate the risk of coronary artery disease and cardiovascular events mediated by oxidized phospholipids and lipoprotein(a).   J Am Coll Cardiol. 2014;63(17):1724-1734. doi:10.1016/j.jacc.2013.12.030PubMedGoogle ScholarCrossref

12.Ridker  PM, Rane  M.  Interleukin-6 signaling and anti-interleukin-6 therapeutics in cardiovascular disease.   Circ Res. 2021;128(11):1728-1746. doi:10.1161/CIRCRESAHA.121.319077PubMedGoogle ScholarCrossref

13.Sarwar  N, Butterworth  AS, Freitag  DF,  et al; IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration.  Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies.   Lancet. 2012;379(9822):1205-1213. doi:10.1016/S0140-6736(11)61931-4PubMedGoogle ScholarCrossref

14.Swerdlow  DI, Holmes  MV, Kuchenbaecker  KB,  et al; Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium.  The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis.   Lancet. 2012;379(9822):1214-1224. doi:10.1016/S0140-6736(12)60110-X

15.Mohammadnia  N, van Broekhoven  A, Bax  WA,  et al.  Interleukin-6 modifies lipoprotein(a) and oxidized phospholipids associated cardiovascular disease risk in a secondary prevention cohort.   Atherosclerosis. 2025;405:119211. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2025.119211PubMedGoogle ScholarCrossref

16.Adamstein  NH, MacFadyen  JG, Rose  LM,  et al.  The neutrophil-lymphocyte ratio and incident atherosclerotic events: analyses from five contemporary randomized trials.   Eur Heart J. 2021;42(9):896-903. doi:10.1093/eurheartj/ehaa1034PubMedGoogle ScholarCrossref

17.Adamstein  NH, Cornel  JH, Davidson  M,  et al.  Association of interleukin 6 inhibition with ziltivekimab and the neutrophil-lymphocyte ratio: a secondary analysis of the RESCUE clinical trial.   JAMA Cardiol. 2023;8(2):177-181. doi:10.1001/jamacardio.2022.4277
ArticlePubMedGoogle ScholarCrossref

18.Sun  BB, Chiou  J, Traylor  M,  et al; Alnylam Human Genetics; AstraZeneca Genomics Initiative; Biogen Biobank Team; Bristol Myers Squibb; Genentech Human Genetics; GlaxoSmithKline Genomic Sciences; Pfizer Integrative Biology; Population Analytics of Janssen Data Sciences; Regeneron Genetics Center.  Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank.   Nature. 2023;622(7982):329-338. doi:10.1038/s41586-023-06592-6PubMedGoogle ScholarCrossref

19.Small  AM, Pournamdari  A, Melloni  GEM,  et al.  Lipoprotein(a), C-reactive protein, and cardiovascular risk in primary and secondary prevention populations.   JAMA Cardiol. 2024;9(4):385-391. doi:10.1001/jamacardio.2023.5605

20.van Buuren  S, Groothuis-Oudshoorn  K.  mice: Multivariate imputation by chained equations in R.   J Stat Softw. 2011;45(3):1-67. doi:10.18637/jss.v045.i03Google ScholarCrossref

21.Townsend  P.  Deprivation.   J Soc Policy. 1987;16(2):125-146. doi:10.1017/S0047279400020341Google ScholarCrossref

22.Armstrong  RA.  When to use the Bonferroni correction.   Ophthalmic Physiol Opt. 2014;34(5):502-508. doi:10.1111/opo.12131PubMedGoogle ScholarCrossref

23.Rikken  SAOF, Gibson  CM, Bahit  MC,  et al; AEGIS-II Committees and Investigators.  Impact of apolipoprotein A-I infusions on cardiovascular events post-MI by neutrophil-lymphocyte ratio and LDL-cholesterol levels.   JACC Adv. 2025;4(5):101727. doi:10.1016/j.jacadv.2025.101727PubMedGoogle ScholarCrossref

24.Thériault  S, Dina  C, Messika-Zeitoun  D,  et al; D.E.S.I.R. Study Group.  Genetic association analyses highlight IL6, ALPL, and NAV1 as 3 new susceptibility genes underlying calcific aortic valve stenosis.   Circ Genom Precis Med. 2019;12(10):e002617. doi:10.1161/CIRCGEN.119.002617PubMedGoogle ScholarCrossref

25.Small  AM, Yang  TY, Itoh  S,  et al; Colorado Center for Personalized Medicine; DBDS Genomic Consortium; Estonian Biobank Research Team; Genes & Health Research Team.  Genomic and transcriptomic analyses of aortic stenosis enhance therapeutic target discovery and disease prediction.   Nat Genet. 2026;58(1):57-66. doi:10.1038/s41588-025-02417-6PubMedGoogle ScholarCrossref

26.Bhatia  HS, McParland  J, Rikhi  R,  et al.  Association of lipoprotein(a) and interleukin-6 with cardiovascular risk: MESA and UK Biobank.   J Am Coll Cardiol. 2025;86(21):2000-2013. doi:10.1016/j.jacc.2025.08.101PubMedGoogle ScholarCrossref

27.Ridker  PM, Devalaraja  M, Baeres  FMM,  et al; RESCUE Investigators.  IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial.   Lancet. 2021;397(10289):2060-2069. doi:10.1016/S0140-6736(21)00520-1PubMedGoogle ScholarCrossref

28.Makris  A, Barkas  F, Sfikakis  PP,  et al.  Lipoprotein(a), interleukin-6 inhibitors, and atherosclerotic cardiovascular disease: is there an association?   Atheroscler Plus. 2023;54:1-6. doi:10.1016/j.athplu.2023.09.001PubMedGoogle ScholarCrossref

29.Didion  SP.  Cellular and oxidative mechanisms associated with interleukin-6 signaling in the vasculature.   Int J Mol Sci. 2017;18(12):2563. doi:10.3390/ijms18122563PubMedGoogle ScholarCrossref

30.Assessing the impact of lipoprotein (a) lowering with pelacarsen (TQJ230) on major cardiovascular events in patients with CVD (Lp(a)HORIZON). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04023552?cond=NCT04023552&viewType=Card&rank=1

31.Olpasiran trials of cardiovascular events and lipoprotein(a) reduction (OCEAN(a)) - outcomes trial. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05581303?cond=NCT05581303&viewType=Card&rank=1

32.A study to investigate the effect of lepodisiran on the reduction of major adverse cardiovascular events in adults with elevated lipoprotein(a) - ACCLAIM-Lp(a). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06292013?cond=NCT06292013&viewType=Card&rank=1

33.Vrints  C, Andreotti  F, Koskinas  KC,  et al; ESC Scientific Document Group.  2024 ESC guidelines for the management of chronic coronary syndromes.   Eur Heart J. 2024;45(36):3415-3537. doi:10.1093/eurheartj/ehae177PubMedGoogle ScholarCrossref

34.Virani  SS, Newby  LK, Arnold  SV,  et al; Peer Review Committee Members.  2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA guideline for the management of patients with chronic coronary disease: a report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines.   Circulation. 2023;148(9):e9-e119. doi:10.1161/CIR.0000000000001168PubMedGoogle ScholarCrossref

35.Mohammadnia  N, van Broekhoven  A, Bax  WA,  et al.  The effects of colchicine on lipoprotein(a)- and oxidized phospholipid-associated cardiovascular disease risk.   Eur J Prev Cardiol. 2025;32(9):758-765. doi:10.1093/eurjpc/zwae355PubMedGoogle ScholarCrossref

36.ZEUS - a research study to look at how ziltivekimab works compared to placebo in people with cardiovascular disease, chronic kidney disease and inflammation (ZEUS). ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05021835?cond=NCT05021835&viewType=Card&rank=1

37.ARTEMIS - a research study to look at how ziltivekimab works compared to placebo in people with a heart attack (ARTEMIS).