LABORATORIO DE URGENCIAS

Colestasis en Neonatos y Lactantes - Parte I

Amit A. Shah,MD,MSHP. 1.2.; Kathleen M. Loones,MD.1.3.
    1. Division of GI, Hepatology and Nutrition, Children's Hospital of Philadelphia. Pediatric Transplant Hepatology
    2. 2023 - National Mentoring Month Certificate of Appreciation
    3. Principal investigator at CHOP for the NIH-funded Childhood Liver Disease Research Network (ChiLDReN) 

UpDated
Literature review current through: Jul 2026.

La colestasis neonatal se define generalmente como hiperbilirrubinemia conjugada que se presenta en el período neonatal o poco después.
La colestasis se produce por una disminución en la formación y/o excreción de bilis, que puede ser causada por diversos trastornos.
La colestasis neonatal que dura más de dos semanas afecta aproximadamente a 1 de cada 2500 nacimientos (excluyendo a los lactantes con enfermedad hepática asociada a insuficiencia intestinal), pero las estimaciones varían según la definición utilizada [1,2].

DEFINICIONES

* Colestasis
Se define como una alteración en la excreción de bilis, que puede ser causada por defectos en la producción intrahepática de bilis, el transporte transmembrana de bilis o la obstrucción mecánica del flujo biliar. Las características bioquímicas de la colestasis reflejan la retención de componentes de la bilis en el suero (p. ej., bilirrubina, ácidos biliares y/o colesterol). El patrón y la gravedad de cada una de estas anomalías varían según el trastorno subyacente. La elevación de la bilirrubina conjugada es la característica predominante en la mayoría de las causas de colestasis neonatal.

* Hiperbilirrubinemia conjugada
En un lactante, el umbral para iniciar una evaluación clínica de enfermedad hepática colestásica es una concentración de bilirrubina conjugada o directa superior a 1,0 mg/dL (17,1 µmol/L) [3]. Durante el período neonatal, una elevación leve de la bilirrubina conjugada es anormal y requiere un seguimiento estrecho.
El umbral es algo más alto, generalmente una concentración sérica de bilirrubina directa superior a 2,0 mg/dL (34,2 µmol/L), para definir la hiperbilirrubinemia clínicamente significativa en lactantes con enfermedad hepática asociada a insuficiencia intestinal (también conocida como enfermedad hepática asociada a nutrición parenteral).
Los términos «bilirrubina conjugada» y «bilirrubina directa» se utilizan a menudo indistintamente, ya que la bilirrubina conjugada puede estimarse mediante la reacción «directa» con un reactivo diazo (reacción de van den Bergh).
Sin embargo, la bilirrubina de reacción directa incluye tanto la bilirrubina conjugada como la fracción delta, que representa la bilirrubina unida covalentemente a la albúmina [4].

* Colestasis neonatal
El término se utiliza con frecuencia para referirse a la enfermedad hepática colestásica presente al nacer o que se desarrolla durante los primeros meses de vida, en lugar de referirse estrictamente al período neonatal (los primeros 28 días de vida). En la práctica clínica, estos trastornos suelen manifestarse durante los dos primeros meses de vida, que es el período crítico para identificar a los lactantes con atresia biliar.
Consideraciones diagnósticas similares se aplican a los lactantes cuya colestasis se identifica después de los dos o tres meses de edad. Aunque la colestasis causada por estos trastornos es persistente, los lactantes deben ser evaluados tan pronto como se identifique la hiperbilirrubinemia conjugada para evitar retrasos en el diagnóstico.

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

El conocimiento de los pasos básicos del metabolismo de la bilirrubina es esencial para comprender la patogenia de la hiperbilirrubinemia neonatal. El metabolismo de la bilirrubina se revisa brevemente aquí y se analiza en detalle en otro apartado.

* Producción de bilirrubina
La bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo.
En los recién nacidos, aproximadamente entre el 80 y el 90 por ciento de la bilirrubina se produce durante la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos o por eritropoyesis ineficaz.
El 10 al 20 por ciento restante proviene de la degradación de otras proteínas que contienen hemo, como los citocromos y la catalasa. Las mediciones de la producción de monóxido de carbono (CO), como el CO espirado al final de la espiración (ETCO) o los niveles de carboxihemoglobina (COHb), pueden utilizarse como indicadores de la producción de bilirrubina in vivo, pero ambas deben corregirse según el CO ambiental (ETCOc y COHbc, respectivamente).
La bilirrubina se produce en dos etapas.
   - La enzima hemooxigenasa (HO), presente en todas las células nucleadas, cataliza la degradación del hemo, lo que da lugar a la formación de cantidades equimolares de hierro, CO y biliverdina.
   - La biliverdina se convierte rápidamente en bilirrubina por acción de la enzima biliverdina reductasa.

* Eliminación y excreción de bilirrubina
La eliminación y excreción de bilirrubina se produce en las siguientes etapas:
   - Captación hepática: La bilirrubina circulante unida a la albúmina se transporta al hígado. Allí, la bilirrubina se disocia de la albúmina y es captada por los hepatocitos, donde se procesa para su excreción.
   - Conjugación: En los hepatocitos, la enzima uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1) cataliza la conjugación de la bilirrubina con ácido glucurónico, produciendo diglucurónidos de bilirrubina y, en menor medida, monoglucurónidos de bilirrubina.
   - Excreción biliar: La bilirrubina conjugada, más soluble en agua que la bilirrubina no conjugada, se secreta en la bilis mediante un proceso activo que depende de transportadores canaliculares, y posteriormente se excreta en el tracto digestivo.
   - Circulación enterohepática: La bilirrubina conjugada secretada no puede ser reabsorbida por las células epiteliales intestinales.
En el adulto, las enzimas bacterianas intestinales la reducen a urobilina. Sin embargo, al nacer, el intestino del lactante es estéril y, por consiguiente, los lactantes tienen muchas menos bacterias en el intestino, por lo que se reduce muy poca, o ninguna, bilirrubina conjugada a urobilina. En el lactante, la beta-glucuronidasa de la mucosa intestinal desconjuga la bilirrubina conjugada.
La bilirrubina no conjugada puede entonces reabsorberse a través de la pared intestinal y circular libremente, un proceso conocido como circulación enterohepática de la bilirrubina.

RESUMEN

* Indicaciones para la evaluación
   - Ictericia: Todo lactante con ictericia detectada en la consulta de control de las dos semanas debe ser evaluado para detectar colestasis (es decir, hiperbilirrubinemia conjugada) [3]. Esto se debe a que la ictericia fisiológica (caracterizada por hiperbilirrubinemia no conjugada) se resuelve a los 14 días de edad en al menos el 85 % de los lactantes [5,6].
Si bien la mayoría de los lactantes que aún presentan ictericia a las dos semanas de edad tienen causas benignas (lactancia materna, leche materna o ictericia hemolítica), algunos tendrán atresia biliar u otras enfermedades que requieren un diagnóstico y tratamiento inmediatos para optimizar los resultados.
Iniciar la evaluación en la consulta de las dos semanas es importante porque algunos de estos lactantes podrían no tener otra consulta médica hasta los dos meses de edad. Este enfoque implica examinar entre 60 y 375 lactantes sanos para detectar un caso de colestasis neonatal [3]. Para reducir la carga de las pruebas de detección, la Sociedad Norteamericana de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica (NASPGHAN) sugiere el siguiente enfoque en lactantes con ictericia que tienen mayor probabilidad de presentar ictericia por leche materna debido a que se alimentan exclusivamente o casi exclusivamente con leche materna: La evaluación de la colestasis puede posponerse hasta las tres semanas de edad en estos lactantes si presentan un examen físico normal, no tienen antecedentes de orina oscura ni heces claras y se les puede realizar un seguimiento fiable [3].
   - Otras indicaciones: Otras indicaciones para la evaluación incluyen hiperbilirrubinemia acólica (heces de color pálido) o conjugada (independientemente de otros signos o síntomas).

* Bilirrubina total y conjugada
El primer paso para evaluar a un lactante con ictericia y sospechar colestasis es medir las concentraciones séricas de bilirrubina total y conjugada.
   - Si el lactante presenta hiperbilirrubinemia no conjugada (bilirrubina total >2 mg/dL [34,2 µmol/L] a las dos semanas de edad con bilirrubina conjugada normal), esta suele deberse a ictericia por leche materna, pero también deben considerarse otras causas, especialmente si la bilirrubina total está marcadamente elevada.
   - Si el lactante presenta hiperbilirrubinemia conjugada, deben investigarse de inmediato las causas de la ictericia colestásica, como se explica más adelante en este tema. La hiperbilirrubinemia conjugada se define como una concentración sérica de bilirrubina conjugada superior a 1,0 mg/dL (17,1 µmol/L), independientemente de la concentración de bilirrubina total.
Los lactantes con niveles ligeramente elevados de bilirrubina conjugada o directa en el periodo perinatal (p. ej., >0,3 o niveles superiores al límite normal de laboratorio) deben ser monitorizados de cerca con mediciones de laboratorio repetidas y una evaluación adicional si la anomalía empeora [7]. Sin embargo, actualmente no se recomienda la detección sistemática de hiperbilirrubinemia conjugada en neonatos asintomáticos.

* Etapas posteriores de la evaluación
La evaluación de un lactante con hiperbilirrubinemia conjugada es compleja, ya que muchos trastornos pueden presentar colestasis neonatal, y la distinción entre estos trastornos es difícil debido a la falta de pruebas diagnósticas específicas. No obstante, relativamente pocos diagnósticos representan la mayoría de los casos [8].
En los recién nacidos a término, las causas más comunes de colestasis neonatal son la atresia biliar (del 25 al 40 %) y una serie de trastornos genéticos raros (25 % en conjunto) [3].
En los recién nacidos prematuros, la colestasis se debe con mayor frecuencia a la nutrición parenteral total o a la sepsis. La medición de las concentraciones de bilirrubina total y conjugada antes de iniciar la nutrición parenteral total puede ayudar a diferenciar las etiologías de la colestasis neonatal.

* La evaluación debe realizarse por etapas [9]:
El primer paso es el diagnóstico rápido y el inicio temprano del tratamiento de los trastornos tratables:
   - La atresia biliar debe identificarse precozmente y diferenciarse de otras causas de colestasis neonatal, ya que la intervención quirúrgica temprana (es decir, antes de los dos meses de edad) resulta en un mejor pronóstico. Los pasos importantes para realizar este diagnóstico son la ecografía y, en algunos casos, la biopsia hepática; si los estudios sugieren obstrucción, se procede a la colangiografía.
   - Las afecciones como la sepsis, el hipotiroidismo, el panhipopituitarismo y los errores innatos del metabolismo (p. ej., galactosemia, tirosinemia) deben reconocerse y tratarse rápidamente para evitar una progresión significativa de la enfermedad. En los lactantes en quienes se descartan estos trastornos, se justifica la consulta con un gastroenterólogo pediátrico [3].
Las pruebas adicionales se dirigen al diagnóstico de afecciones específicas, como la tipificación del índice piramidal (PI) para la deficiencia de alfa-1 antitripsina y las pruebas genéticas y/o del sudor para la fibrosis quística, así como a posibles complicaciones de la enfermedad hepática, como coagulopatía, hiperamonemia e hipoglucemia.

CATEGORÍAS FISIOPATOLÓGICAS

Las causas de la colestasis neonatal se pueden dividir en las siguientes categorías:
   - Obstructiva (p. ej., atresia biliar)
   - Infecciosa (p. ej., citomegalovirus congénito)
   - Genética/metabólica (p. ej., síndrome de Alagille, colestasis intrahepática familiar progresiva [PFIC] y varios errores innatos del
      metabolismo)
   - Aloinmune (p. ej., enfermedad hepática aloinmune gestacional [GALD])
   - Tóxica (p. ej., enfermedad hepática asociada a insuficiencia intestinal [IFALD], relacionada con la nutrición parenteral)
   - Miscelánea (p. ej., hepatitis neonatal idiopática, shock/hipoperfusión)

CAUSAS OBSTRUCTIVAS

* Atresia biliar
Es una enfermedad progresiva e idiopática del árbol biliar extrahepático que se manifiesta con signos clínicos de obstrucción biliar en lactantes. Es la causa más común de hiperbilirrubinemia conjugada en lactantes en países con abundantes recursos, representando aproximadamente entre el 20 y el 30 % de los casos [1].
Los lactantes con atresia biliar suelen estar sanos al nacer y desarrollan ictericia progresiva durante las primeras ocho semanas de vida, a menudo con heces acólicas (de color pálido). Estudios han demostrado que los lactantes diagnosticados posteriormente con atresia biliar presentan niveles ligeramente anormales de bilirrubina directa o conjugada en los primeros días de vida, lo que ofrece una oportunidad para el cribado neonatal [2].
La atresia biliar debe reconocerse rápidamente, ya que la intervención quirúrgica precoz (por ejemplo, antes de los 60 días de edad) mejora sustancialmente el pronóstico [3]. Se distingue de otras causas de colestasis neonatal mediante diversas pruebas de laboratorio e imágenes, y el diagnóstico se confirma mediante colangiografía intraoperatoria. Incluso con un manejo óptimo, la mayoría de las personas con atresia biliar finalmente requieren un trasplante de hígado.
La patogenia, las características clínicas, el diagnóstico y el tratamiento de la atresia biliar se abordan en detalle en una revisión temática aparte.

* Quistes biliares
Son una causa rara pero tratable de hiperbilirrubinemia conjugada.
Originalmente se denominaban quistes del colédoco porque suelen afectar al conducto biliar extrahepático.
Se han descrito seis variantes anatómicas. La mayoría de los lactantes afectados presentan dilatación difusa del conducto biliar común (tipo 1, representa del 50 al 80 por ciento de los quistes biliares [4]) [5,6].
Además de ictericia, los lactantes afectados pueden presentar dolor abdominal, una masa abdominal y vómitos. Algunos lactantes diagnosticados con quistes biliares mediante ecografía prenatal permanecen asintomáticos durante el periodo neonatal.
El quiste suele detectarse mediante ecografía y debe evaluarse con mayor detalle mediante colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM), colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o colangiopancreatografía intraoperatoria [7]. Es fundamental diferenciar los quistes biliares de la atresia biliar quística. En lactantes con quistes biliares, los conductos biliares intrahepáticos son normales o están dilatados, en lugar de esclerosados. Los hallazgos ecográficos que sugieren quistes biliares en lugar de atresia biliar incluyen un mayor tamaño del quiste, dilatación de los conductos biliares intrahepáticos y una vesícula biliar de aspecto normal [8].
El tratamiento depende del tipo de quiste y de la presencia de obstrucción biliar, pero la mayoría de los casos que se presentan durante el periodo neonatal requerirán resección quirúrgica. La extirpación del quiste puede prevenir el desarrollo de colangitis ascendente o adenocarcinoma biliar [5]. Un ensayo aleatorizado demostró que la enfermedad hepática fibrótica tiene mayor probabilidad de desarrollarse incluso en lactantes asintomáticos y que la intervención quirúrgica temprana (≤1 mes de edad) es beneficiosa en comparación con la intervención tardía (≥1 mes de edad) [9].
El pronóstico de la función hepática es mejor para los pacientes con quistes biliares que para aquellos con atresia biliar [10].
Los pacientes con quistes biliares tienen riesgo de desarrollar colangiocarcinoma posteriormente, incluso después de la resección, y deben someterse a controles periódicos con pruebas de imagen y análisis de sangre.

* Otras causas obstructivas
Otras causas extrahepáticas de obstrucción biliar en lactantes incluyen:
   * Síndrome de bilis espesa/tapón biliar (p. ej., en fibrosis quística [FQ])
   * Cálculos biliares o barro biliar
   * Tumores
   * Colangitis esclerosante neonatal

CAUSAS INFECCIOSAS

 Las infecciones bacterianas, protozoarias y virales pueden provocar colestasis. La proporción de colestasis atribuida a infecciones varía notablemente entre los estudios, probablemente dependiendo de la población [1]. Entre los patógenos congénitos más comunes se encuentran el citomegalovirus, la toxoplasmosis, la rubéola, el herpes y la sífilis. Causas menos frecuentes son el echovirus, el adenovirus y el parvovirus B19.
Las infecciones bacterianas por microorganismos grampositivos y gramnegativos también se han asociado con colestasis. Por ejemplo, la ictericia puede ser el único síntoma en pacientes con una infección del tracto urinario causada por Escherichia coli.
La infección bacteriana también contribuye a la colestasis en lactantes que reciben nutrición parenteral.