LABORATORIO DE URGENCIAS

 

 

Coagulación Intravascular Diseminada Sepsis-Inducida: Criterios Diagnósticos

Estudio de Validación Retrospectivo multicéntrico

Satoshi Gando;Takeshi Wada; Kazuma Yamakawa;Toshikazu Abe; Seitaro Fujishima; Shigeki Kushimoto;
Toshihiko Mayumi;Hiroshi Ogura; Daizoh Saitoh; Atsushi Shiraish;Yutaka Umemura;Yasuhiro Otomo
      *Division of Acute and Critical Care Medicine, Department of Anesthesiology, Hokkaido UniversitY
      *Faculty of Medicine, Sapporo, Japan
      *Department of Acute and Critical Care Medicine, Sapporo Higashi Tokushukai Hospital, Sapporo, Japan
      *Department of Emergency and Critical Care Medicine, Osaka Medical and Pharmaceutical University,Takatsuki, Japan
      *Department of Emergency and Critical Care Medicine, Tsukuba Memorial Hospital, Tsukuba, Japan
      *Health Services Research and Development Center, University of Tsukuba, Tsukuba, Japan
      *Department of Health Services Research, Faculty of Medicine University of Tsukuba, Japan
      *Center for PreventiveMedicine, Keio University School ofMedicine, Tokyo, Japan
      *Division of Emergency and Critical Care Medicine, Tohoku University School of Medicine, Sendai, Japan

Thromb Haemost 2025;125:1240–1248.

 

 
Los sistemas de puntuación de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) y de la Asociación Japonesa de Medicina Aguda (JAAM), validados prospectivamente, para la coagulación intravascular diseminada (CID) se han utilizado durante más de dos décadas.1–4 Los estudios de validación adoptaron un estándar de referencia para el diagnóstico de CID con el fin de comparar las características diagnósticas.
El estándar de referencia utilizado frente a los criterios de la ISTH fue un diagnóstico consensuado de CID por dos expertos, mientras que para los criterios de la JAAM se utilizaron los criterios diagnósticos de CID establecidos por el Ministerio de Salud y Bienestar de Japón.2,3,5 La utilidad de los sistemas de puntuación de CID de la ISTH y la JAAM se ha analizado previamente,6,7 indicando que:
(1) ambos sistemas son útiles para diagnosticar la CID y predecir un mal pronóstico;
(2) el sistema de puntuación de la JAAM tiene alta sensibilidad y que el sistema de puntuación de la ISTH tiene una alta especificidad para
     el diagnóstico de la CID;
(3) el sistema de puntuación de la JAAM es útil para seleccionar a los pacientes que requieren tratamiento precoz.
(4) La CID según la clasificación JAAM evoluciona a CID según la clasificación ISTH a medida que aumenta la gravedad de la enfermedad.
Los criterios diagnósticos sirven no solo para diagnosticar enfermedades, sino también para mejorar el pronóstico del paciente al permitir intervenciones específicas para cada enfermedad, como lo demuestra la utilización de terapias anticoagulantes basadas en los diagnósticos de CID de ISTH y JAAM, que han demostrado ser eficaces para mejorar el pronóstico de pacientes con CID inducida por sepsis.8,9
La sepsis es clave en el desarrollo de la CID, y la evidencia sugiere que conlleva un mal pronóstico.10 La utilidad del sistema de puntuación JAAMDIC se ha validado prospectivamente en pacientes con sepsis, confirmando las características mencionadas en el diagnóstico de la CID inducida por sepsis.11,12
Se ha propuesto un nuevo concepto: coagulopatía inducida por sepsis (CIS), con criterios diagnósticos basados ​​en la definición internacional de sepsis Sepis-3.13,14 En esta propuesta, la CIS se definió como «sepsis y trastorno de la coagulación». Siguiendo la definición y los criterios diagnósticos, el Comité Científico y de Estandarización (CCE) sobre CID de la ISTH propuso un proceso de dos pasos para diagnosticar la CID inducida por sepsis.15,16 En este proceso, los pacientes con sepsis son evaluados utilizando los criterios diagnósticos de la CID y, posteriormente, se les evalúa para detectar CID según la ISTH si cumplen con los criterios de la CID. El CCE sobre CID de la ISTH posteriormente redefinió la CID como «disfunción orgánica y coagulopatía inducidas por infección».16 Si bien la disfunción orgánica está incluida en la definición, la CID es la fase compensada de la CID inducida por sepsis, que luego progresa a CID según la ISTH.17
Se han realizado numerosos estudios sobre la CID; Sin embargo, la mayoría de los estudios analizan la SIC independientemente de la CID de la ISTH, mientras que pocos han evaluado el proceso de dos pasos.17
El Comité Científico Especializado (CCE) sobre CID de la ISTH sugirió la posibilidad de que los criterios de la SIC identificaran una categoría de pacientes similar a la del sistema de puntuación de CID de la JAAM,15 confirmando que los criterios de la SIC se solapan con los de la CID de la JAAM y que ambos eran comparables en la predicción de la mortalidad,15,18 lo que plantea la cuestión del papel de la SIC en la CID. Por lo tanto, el presente estudio tuvo como objetivo validar externamente la hipótesis de que los criterios diagnósticos de la SIC se solapan con los criterios diagnósticos de la CID de la JAAM para identificar pacientes con CID según los criterios de la ISTH y que los pacientes diagnosticados con estos criterios tienen el mismo pronóstico.

MÉTODOS

Diseño del Estudio, Entorno y Aprobación Etica
Este estudio retrospectivo multicéntrico de validación externa utilizó datos de tres estudios sobre sepsis planificados por la JAAM.19–21 Estos estudios —FORECAST (Investigación de resultados focalizada en atención de urgencias en síndrome de dificultad respiratoria aguda, sepsis y traumatismos), SPICE (Pronóstico de sepsis en la unidad de cuidados intensivos y la sala de urgencias) y MAESTRO (Evaluación multicéntrica del tratamiento y los resultados de la sepsis)— se llevaron a cabo entre 2016 y 2020. FORECAST incluyó pacientes con sepsis según la definición de Sepsis-2 22,23 SPICE incluyó pacientes con sospecha de infección reciente y MAESTRO incluyó pacientes con sepsis según la definición de Sepsis-3.14
El protocolo de este estudio fue aprobado por la JAAM (núms. 2014-01, 2016-01) y por los comités de ética institucionales de la universidad principal (núms. 014–0306, 016–0385,18323–2), y cada instituto participante. Los métodos detallados se describen en otra parte.19–21

Participantes y Recopilación de Datos
Según los criterios de inclusión de los tres estudios incluidos, los participantes del presente estudio fueron pacientes con infección establecida que cumplían la definición de Sepsis 2 o 3, pero no ambas.
Todos los pacientes eran mayores de 16 años y estaban ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos (UCI). Se excluyeron los pacientes para quienes no se pudieron calcular las puntuaciones de CID y CSI, así como aquellos con datos faltantes de resultados intrahospitalarios.
Los antecedentes de los pacientes y los datos de laboratorio se recopilaron el día de la inclusión (día 1) y nuevamente el día 4. Se midieron las pruebas de laboratorio de rutina, incluyendo el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (segundos e índice internacional normalizado [INR]), el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA), el fibrinógeno, los productos de degradación de fibrina/fibrinógeno (PDF) y el dímero D, para evaluar los cambios coagulofibrinolíticos y diagnosticar CID y CSI.

Diagnóstico y Definición
La sepsis y el choque séptico se diagnosticaron según las definiciones de Sepsis-2 y/o -3,14,23 mientras que el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y la evaluación rápida de la insuficiencia orgánica secuencial (qSOFA) se diagnosticaron según Sepsis-1 y -3, respectivamente.14,22 La CID se diagnosticó utilizando los sistemas de puntuación ISTH y JAAM, y la CSI se diagnosticó utilizando los criterios propuestos por Iba et al.1,4,13,15
La FDP se utilizó como marcador relacionado con la fibrina en los criterios de CID de la ISTH. Se definieron como "sin aumento", "aumento moderado" y "aumento significativo" valores de FDP <10, 10 a <25 y 25 mg/L, respectivamente.
La gravedad del paciente se evaluó mediante la puntuación APACHE II (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II). La disfunción orgánica se evaluó mediante la puntuación SOFA, definiéndose el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM) como una puntuación SOFA ≥ 12,24.
Para los pacientes diagnosticados con coagulación intravascular diseminada (CID), también se calculó la puntuación SOFA, sin incluir la puntuación de coagulación. Las comorbilidades se evaluaron mediante el índice de Charlson.25

Medidas de Resultado
La clasificación ISTH de la CID se estableció como estándar de referencia para la CID, utilizándose como resultado primario para comparar las características de la CID y la CID de la JAAM.
Los resultados secundarios fueron la mortalidad hospitalaria por todas las causas, el SDOM al cuarto día, los días libres de ventilación mecánica y los días libres de UCI.
El primer análisis (Análisis 1), basado en los datos del primer día, evaluó las relaciones entre la CID de la ISTH y la JAAM, y la CID, así como el rendimiento predictivo de la CID de la JAAM y la CID para la CID de la ISTH, el SDOM al cuarto día y la mortalidad hospitalaria. El segundo análisis (Análisis 2) confirmó el porcentaje de pacientes diagnosticados según los criterios JAAM DIC y SIC el día 1 que progresaron a ISTH DIC para el día 4.

Análisis Estadístico
Las variables medidas se expresaron como mediana con rango intercuartil del 25 % al 75 % o como porcentaje. El tamaño de la muestra se basó en los tres estudios incluidos, y los valores faltantes se utilizaron sin imputación. Se utilizaron la prueba U de Mann-Whitney y la prueba exacta de Fisher para variables continuas y nominales, respectivamente, para comparar los grupos JAAM DIC y SIC. La capacidad predictiva de los criterios JAAM DIC y SIC para ISTH DIC, MODS y mortalidad intrahospitalaria se determinó mediante la curva ROC (curva característica de funcionamiento del receptor) y el área bajo la curva ROC (AUC).
Las curvas de probabilidad de supervivencia para pacientes con CID y CID según la clasificación JAAM se obtuvieron mediante el método de Kaplan-Meier, mientras que la concordancia de las diferentes puntuaciones (CID según la clasificación ISTH frente a CID y CID según la clasificación JAAM) se evaluó mediante el coeficiente kappa de Cohen (κ) y un intervalo de confianza del 95 % (IC).
La progresión de CID y CID según la clasificación JAAM a CID según la clasificación ISTH se evaluó mediante diagramas de Sankey.
Las diferencias con un valor p bilateral <0,05 se consideraron estadísticamente significativas. Para todos los análisis y cálculos estadísticos se utilizó el software IBM SPSS 29.0 para MAC OS14 (IBMJapan, Tokio, Japón).

RESULTADOS

Características de los Pacientes
En el presente estudio se incluyeron un total de 2015 pacientes, procedentes de las poblaciones de estudio de FORECAST (n = 1184), SPICE (n = 653) y MAESTRO (n = 178). Tras evaluar la elegibilidad de todos los pacientes, se realizaron los análisis 1 y 2 en 1438 y 1269 pacientes, respectivamente.
Los datos de antecedentes de los pacientes en el día 1, así como los resultados, no mostraron diferencias entre ellos, la mayoría de los cuales —JAAMDIC (99,1 %) y SIC (99,7 %)— cumplían la definición de Sepsis-3. De los 1294 pacientes diagnosticados con JAAMDIC (n = 660) o SIC (n = 634), el 68,8 % (890/1294) cumplía los criterios para ambos.
La comparación de las tres puntuaciones muestra las relaciones entre los tres criterios diagnósticos: ISTH DIC, JAAM DIC y SIC. El coeficiente kappa de Cohen (0,386; IC del 95 %: 0,346-0,426) entre ISTH y JAAM DIC fue significativo y comparable, al igual que entre ISTH DIC y SIC (0,379; IC del 95 %: 0,338-0,421). Casi todos los pacientes con CID según la ISTH también fueron diagnosticados con CID según la JAAM (98 %) o CID (94 %).
El rendimiento predictivo de los criterios JAAM-CID y CID para la CID según la ISTH en los días 1 y 4, el síndrome de disfunción multiorgánica (SDMO) en el día 4 y la mortalidad intrahospitalaria. Los criterios JAAM-CID y CID tuvieron el mismo rendimiento predictivo para estos parámetros; sin embargo, el área bajo la curva (AUC) de los criterios JAAM-CID para predecir la CID según la ISTH en el día 1 fue significativamente mayor que la de los criterios CID (0,923 frente a 0,888, p = 0,001). De acuerdo con el AUC comparable para la predicción de la CID según la ISTH en el día 4 (0,740 frente a 0,752, p = 0,523), el Análisis 2 mostró que los pacientes diagnosticados con CID según la JAAM y CID en el día 1 progresaron por igual a CID según la ISTH en el día 4 (28,6 % frente a 30,1 %, p = 0,622). Además, no se observaron diferencias en la mortalidad intrahospitalaria entre el día 1 y el 4 (6,1 % frente a 8,1 %, p = 0,213) ni en el desarrollo de disfunción multiorgánica (DMO) al cuarto día (30,5 % frente a 31,7 %, p = 0,733) entre los grupos JAAM DIC y SIC.
En cuanto a los resultados secundarios, no se observaron diferencias entre los grupos JAAM DIC y SIC, lo que confirma la igualdad de probabilidades de supervivencia entre ambos grupos (log-rank p = 0,196).

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio mostraron que los pacientes con sepsis diagnosticada mediante los sistemas de puntuación JAAM DIC y SIC incluían prácticamente a todos los pacientes con ISTH DIC, lo que conllevó DMO y un mal pronóstico en la misma proporción.
Además, los pacientes con JAAM DIC y SIC progresaron de forma similar a ISTH DIC a medida que aumentaba la gravedad. Nuestros resultados revelaron, por lo tanto, una superposición en las características diagnósticas y pronósticas de los sistemas de puntuación JAAM DIC y SIC para pacientes con sepsis.
Si bien se ha propuesto una definición, la falta de un estándar de referencia para el diagnóstico de SIC dificulta la evaluación de las características diagnósticas del sistema de puntuación SIC; por consiguiente, muchos estudios han explorado erróneamente la utilidad de este sistema para la predicción de los resultados clínicos.17 A diferencia de estos estudios, el nuestro validó la utilidad del concepto de SIC en relación con la ISTH DIC mediante la comparación de los criterios diagnósticos SIC y JAAM DIC utilizando una amplia base de datos recopilada prospectivamente. Dos estudios previos confirmaron características diagnósticas y resultados similares en pacientes diagnosticados con CID y CSI según los criterios JAAM, entre pacientes con sepsis tratados con antitrombina.18,26 Un estudio de validación externa de los criterios de CSI en pacientes con sepsis mostró que la incidencia de CID y CSI según los criterios JAAM era similar, e incluía a todos los pacientes con CID según los criterios ISTH.27 Además, las probabilidades de supervivencia para los grupos control y anticoagulante en el modelo de predicción ajustado por puntuación de propensión mostraron tasas de supervivencia similares en todos los pacientes diagnosticados según los criterios JAAM de CID o CSI.27 Un estudio francés validó el sistema de puntuación de CSI en pacientes con shock séptico y concluyó que la puntuación de CSI, sola o en combinación con otras, tiene limitaciones, aunque las puntuaciones de CID de JAAM e ISTH pueden utilizarse en pacientes con shock séptico.28 Estos estudios respaldan los resultados de este estudio de validación externa, lo que sugiere que el concepto de CSI no aporta nada a los sistemas de puntuación de CID existentes. El concepto de CID inducida por sepsis (CIS) incluye un diagnóstico en dos etapas de la CID inducida por sepsis.15,16 Sin embargo, los resultados del presente estudio mostraron que casi todos los pacientes (94%) con CID según la ISTH también cumplían los criterios diagnósticos de CIS, lo que invalida la relevancia del diagnóstico en dos etapas. Un estudio previo confirmó que el 98,7% de los pacientes con sepsis diagnosticados con CID según la ISTH también cumplían los criterios diagnósticos de CIS.26 De manera similar, otros estudios mostraron que casi todos o la mayoría de los pacientes con sepsis o choque séptico diagnosticados con CID según la ISTH también fueron diagnosticados con CIS.27–29 El proceso en dos etapas para diagnosticar la CID inducida por sepsis podría aumentar las probabilidades de identificar pacientes que se beneficiarían de la terapia anticoagulante,16 especialmente aquellos que podrían ser positivos para CIS pero que aún no cumplen los criterios de CID según la ISTH, al encontrarse en una etapa más temprana.
Sin embargo, además de la superposición de diagnósticos, los estudios que muestran los mismos efectos beneficiosos de la terapia anticoagulante en quienes cumplen los criterios de CID y CSI de la JAAM y la ISTH niegan la importancia del diagnóstico en dos etapas en la sepsis.27 Si bien los sistemas de puntuación de CID y CSI de la JAAM mostraron el mismo rendimiento que la CID de la ISTH en el presente estudio, la JAAM no ha solicitado la confirmación del diagnóstico de CID mediante el sistema de puntuación de CID de la ISTH.
Los resultados de numerosos estudios, incluido el nuestro, sugieren que un diagnóstico engorroso de CID inducida por sepsis en dos pasos, utilizando los criterios SIC, puede carecer de sentido en pacientes con sepsis.Los sistemas de puntuación de CID de la ISTH y la JAAM recomiendan cálculos repetidos de la puntuación de CID.1,4 La puntuación diaria mejora la especificidad del diagnóstico de CID, así como la selección temprana de pacientes que requieren intervenciones terapéuticas.
La predicción precisa del pronóstico del paciente mediante mediciones repetidas de CID ha sido confirmada por el sistema de puntuación de CID de la JAAM en pacientes con sepsis.11,12
El presente estudio demostró que los diagnósticos de CID de la JAAM y SIC del día 1 predijeron de igual manera el desarrollo de CID de la ISTH en el día 4, junto con tasas similares de progresión a CID de la ISTH en el día 4.
La predicción de disfunción multiorgánica (DMO) en el día 4 y la mortalidad intrahospitalaria también fueron comparables entre los pacientes diagnosticados con CID de la JAAM o SIC en el día 1.
Los criterios diagnósticos SIC son más sencillos que los de la JAAM. Los criterios de SIC incluyen solo tres elementos, excluyendo marcadores relacionados con la fibrina como los FDP: recuento de plaquetas, PTINR y puntuación SOFA, parámetros que probablemente ya están disponibles en muchas instituciones a nivel mundial sin necesidad de pruebas adicionales. Sin embargo, la incorporación de la puntuación SOFA al sistema de puntuación de SIC sigue siendo controvertida.
Aunque en el presente estudio se incluyeron pacientes con infecciones, casi todos los diagnosticados con SIC (99,7 %) cumplieron los criterios de Sepsis-3,lo que indica que los pacientes con SIC cumplieron automáticamente el punto 2 de la puntuación SOFA en el sistema de puntuación de SIC.3 especifica un cambio agudo en el sistema de puntuación. Esto es razonable, ya que la definición de Sepsis es la puntuación SOFA total de 2 puntos.
El Comité Científico Especializado (CCE) de la ISTH decidió no incluir los criterios de insuficiencia orgánica en la puntuación de CCE, ya que es probable que la propia CCE se incorpore a la puntuación de insuficiencia orgánica.1 La CCE se definió hace casi dos décadas como una disfunción orgánica que afecta a la sangre y al endotelio.
Nuestro estudio sugiere la necesidad de reconsiderar la puntuación SOFA entre los criterios de CCE, así como su validación prospectiva. Otra cuestión es cuándo iniciar el tratamiento. Se recomienda la intervención terapéutica temprana para la CCE cuando la terapia anticoagulante tiene más probabilidades de ser beneficiosa. 16  
Sin embargo, el valor de los criterios diagnósticos no reside únicamente en el diagnóstico de la enfermedad, sino también en el inicio de la intervención terapéutica específica para el diagnóstico. Por lo tanto, si los criterios diagnósticos de CCE de la ISTH se utilizan solo para reconocer la CCE, pierden su sentido. Si los médicos inician la intervención terapéutica en el momento del diagnóstico de CCE según la ISTH, también ocurre lo contrario.
La relevancia de los criterios SIC radica en la identificación de pacientes con coagulopatía que evoluciona a CID, y en su definición, la disfunción orgánica inducida por infección y la coagulopatía son diferentes de la terminología vaga como pre-CID o coagulopatía asociada a sepsis.16 Sin embargo, la disfunción orgánica y la coagulopatía significan una fase deteriorada de la coagulopatía que es igual al concepto de CID propuesto por la ISTH, que describe que "la CID puede originarse en la microvasculatura y causarle daño, lo que, si es suficientemente grave, puede causar disfunción orgánica".1
La definición de SIC parece ser igual a la CID de la ISTH. La CID no manifiesta se define como un sistema hemostático estresado pero compensado no asociado con disfunción orgánica, que puede diagnosticarse mediante los criterios diagnósticos de CID no manifiesta.1 En la sepsis, ¿el trastorno de la coagulación progresa en orden de CID no manifiesta, SIC, a CID manifiesta? ¿o SIC, CID no manifiesta, y luego CID manifiesta? Resulta evidente que muchas inconsistencias en el SIC generan confusión entre los médicos. Tras este estudio, se espera que se aclaren estos puntos de debate.

LIMITACIONES.

Primero, al tratarse de un estudio retrospectivo realizado en un solo país,la generalización de los resultados puede verse limitada.
Segundo, los diferentes criterios de inclusión entre los tres estudios incluidos pueden
sugerir una cohorte heterogénea, aunque más del 99 % de los pacientes cumplieron los criterios de Sepsis-3.
Tercero, este estudio no comparó los resultados de las intervenciones terapéuticas entre pacientes con CID según JAAM y CID según ISTH.
Sin embargo, una base de datos amplia, recopilada prospectivamente, que incluye a más de 1000 pacientes, y la selección adecuada del resultado primario sugieren solidez en el presente estudio. Esperamos que un estudio prospectivo de validación externa de los criterios diagnósticos de CID avale nuestros resultados en el futuro.

CONCLUSIÓN

El presente estudio demostró un rendimiento equivalente de los sistemas de puntuación JAAMDIC y SIC para la CID según ISTH, ya que casi todos los pacientes diagnosticados con los criterios de CID de ISTH pudieron ser diagnosticados igualmente con ambos criterios. El primer día, ambos sistemas de puntuación predijeron con igual precisión el desarrollo de CID según la ISTH para el cuarto día, con una progresión a CID según la ISTH en la misma proporción.
No se observaron diferencias en la probabilidad de supervivencia, la mortalidad intrahospitalaria ni los días libres de ventilación mecánica o de UCI entre los pacientes diagnosticados con CID según la JAAM y aquellos diagnosticados con CID según la SIC el primer día.
El presente estudio confirmó que los criterios de CID según la SIC eran equivalentes a los de la CID según la JAAM en pacientes con sepsis, lo que sugiere que el concepto de CID aporta poco a los sistemas de puntuación de CID existentes.

NOTA: Este es un extenso resumen de un artículo publicado. El texto completo, tablas, gráficos, figuras y más detalles se pueden
           encontrar en la revista mencionada al principio.

REFERENCIAS

1 Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, Wada H, Levi MScientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation.Thromb Haemost 2001;86(05):1327–1330

2 Bakhtiari K, Meijers JC, de Jonge E, Levi M. Prospective validation of International  Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Med 2004;32(12):2416–2421

3 Gando S, Iba T, Eguchi Y, et al; Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation (JAAM DIC) Study Group. A multicenter, prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients: comparing current criteria. Crit Care Med 2006;34(03):625–631

4 Gando S, Saitoh D, Ogura H, et al; Japanese Association for Acute Medicine Disseminated Intravascular Coagulation (JAAM DIC) Study Group. Natural history of disseminated intravascular coagulation diagnosed based on the newly established diagnostic criteria for critically ill patients: results of amulticenter, prospective survey. Crit Care Med 2008;36(01):145–150

5 Kobayashi N, Maekawa T, Takada M, Tanaka H, Gonmori H. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratory findings in 345 DIC patients collected by the Research Committee on DIC. Japan.Bibl Haematol 1983;(49):265–75

6 Gando S. The utility of a diagnostic scoring system for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Clin 2012;28(03):373–388,

7 Takemitsu T, Wada H, Hatada T, et al. Prospective evaluation of three different diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2011;105(01):40–44

8 Yoshimura J, Yamakawa K, Ogura H, et al. Benefit profile of recombinant human soluble thrombomodulin in sepsis-induced disseminated intravascular coagulation: amulticenter propensity score analysis. Crit Care 2015;19(01):78

9 Umemura Y, Yamakawa K, Ogura H, Yuhara H, Fujimi S. Efficacy and safety of anticoagulant therapy in three specific populations with sepsis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Thromb Haemost 2016;14(03):518–530

10 Squizzato A, Gallo A, Levi M, et al. Underlying disorders of disseminated intravascular coagulation: Communication from the ISTH SSC Subcommittees on Disseminated Intravascular Coagulation and Perioperative and Critical Care Thrombosis and Hemostasis. J Thromb Haemost 2020;18(09):2400–2407

11 Gando S, Saitoh D, Ogura H, et al; Japanese Association for Acute Medicine Sepsis Registry Study Group. Amulticenter, prospective validation study of the Japanese Association for Acute Medicine disseminated intravascular coagulation scoring system in patients with severe sepsis. Crit Care 2013;17(03):R111

12 Gando S, Shiraishi A, Yamakawa K, et al; Japanese Association for Acute Medicine (JAAM) Focused Outcomes Research in Emergency Care in Acute Respiratory Distress Syndrome,Sepsis and Trauma (FORECAST)Study Group. Role of disseminated intravascular coagulation in severe sepsis.Thromb Res 2019;178:182–88

13 Iba T, Nisio MD, Levy JH, Kitamura N, Thachil J. New criteria for sepsis-induced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: a retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open 2017;7(09):e017046

14 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315(08):801–810

15 Iba T, Levy JH, Yamakawa K, Thachil J, Warkentin TE, Levi MScientific and Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Proposal of a two-step process for the diagnosis of sepsis-induced disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2019;17(08):1265–1268

16 Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and

disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost 2019;17(11):1989–1994

17 Iba T, Levi M, Thachil J, Helms J, Scarlatescu E, Levy JH. Communication from the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis on sepsisinduced coagulopathy in the management of sepsis.
J Thromb Haemost 2023;21(01):145–153

18 Iba T, ArakawaM, Levy JH, et al. Sepsis-induced coagulopathy and Japanese Association for Acute Medicine DIC in coagulopathic patients with decreased antithrombin, treated by antithrombin.Clin Appl Thromb Hemost 2018;24(07):1020-26

19 Abe T, Ogura H, Shiraishi A, et al; JAAM FORECAST group.Characteristics, management, and in-hospital mortality among patients with severe sepsis in intensive care units in Japan: the FORECAST study. Crit Care 2018;22(01):322

20 Abe T, Yamakawa K, Ogura H, et al; JAAM SPICE Study Group.Epidemiology of sepsis and septic shock in intensive care units between sepsis-2 and sepsis-3 populations: sepsis prognostication in intensive care unit and emergency room (SPICE-ICU). J Intensive Care 2020;8:44

21 Umemura Y, Abe T, Ogura H, et al. Hour-1 bundle adherence was associated with reduction of in-hospital mortality among patients with sepsis in Japan. PLoS One 2022;17(02):e0263936

22 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992;20(06):864–874

23 LevyMM, Fink MP, Marshall JC, et al; SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31(04):1250–1256

24 Ferreira FL, Bota DP, Bross A, Mélot C, Vincent JL. Serial evaluation of the SOFA score to predict outcome in critically ill patients. JAMA 2001;286(14):1754–1758

25 Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987;40(05):373–383

26 Iba T, Arakawa M, Di Nisio M, et al. Newly proposed sepsisinduced coagulopathy precedes International Society on Thrombosis and Haemostasis overt-disseminated intravascular coagulation and predicts high mortality. J Intensive Care Med 2020;35 (07):643–649

27 Yamakawa K, Yoshimura J, Ito T, Hayakawa M, Hamasaki T, Fujimi S. External validation of the two newly proposed criteria for assessing coagulopathy in sepsis. Thromb Haemost 2019;119 (02):203–212

28 Helms J, Severac F, Merdji H, et al; CRICS TRIGGERSEP Group(Clinical Research Intensive Care and Sepsis Trial Group for Global Evaluation and Research in Sepsis) Performances of disseminated intravascular coagulation scoring systems in septic shock patients. Ann Intensive Care 2020;10(01):92

29 Wang B, Zhang B, Shen Y, Li J,Yuan X,Tang N. Validation of two revised, simplified criteria for assessing sepsis-associated  intravascular coagulation in ICU patients with sepsis disseminated 3: a retrospective study. Lab Med 2023;54(03):291–298