Editoriales

Buenos Aires 01 de Octubre del 2022

DEBATE: HIGH SENSITIVITY CARDIAC TROPONIN / DEBATE: TROPONINA ULTRASENSIBLE

 

Límites de concentración de troponina cardíaca de alta sensibilidad: Es una población sana la población de referencia adecuada para aquellos con una enfermedad cardíaca subyacente?

 

                                                                   Peter A. Kavsak , Matthew J. McQueen 
     
                                                                               Clinical Biochemistry 43 (2012) 1037-1038

 

Los ensayos de troponina cardíaca de alta sensibilidad (hs-cTn) de última generación arrojan concentraciones medibles de cTn en la mayoría de las personas [1].
Están comenzando a surgir el poder pronóstico de estos ensayos de hs-cTn tanto en las poblaciones coronarias agudas como crónicas [2,3].
Apple et al. [4] en Clinical Biochemistry, definen límite de referencia superior (es decir, el percentil 99) de un ensayo de alta sensibilidad en una población sana.
También existe evidencia de que las concentraciones bajas de Troponinas (p. ej., N10 ng/L), con ensayos de hs-cTn, pueden resultar concentraciones anormales en algunos individuos no enfermos.
Sin embargo, existe una duda: los intervalos de referencia para los ensayos de hs-cTn, derivados de personas sanas, corresponde aplicarlos a personas con enfermedad de las arterias coronarias (CAD) y otras afecciones cardíacas y vasculares relacionadas, como ser: diabetes, enfermedad renal crónica e insuficiencia renal?
Para abordar esta pregunta, tal vez sería útil evaluar las concentraciones de hs-cTn en poblaciones cardíacas crónicas.
Los datos recientes generados con el ensayo hs-cTnT indican que el porcentaje de individuos con concentraciones de hs-cTnT por encima del percentil 99 es N10 % en una población con EAC estable, con concentraciones más altas que presagian un peor resultado (estudio PEACE) [3].
En pacientes con insuficiencia renal crónica dependiente de diálisis, los individuos con concentraciones de hs-cTnT superiores a 24 ng/L (concentración definida a partir del análisis ROC) tuvieron una supervivencia del 100 % hasta 4 años después de la extracción de sangre [5]. Ambos estudios indican concentraciones basales más altas de hs-cTnT en pacientes con alto riesgo de un resultado adverso.

También hemos abordado recientemente este problema midiendo los ensayos de cTnT de cuarta generación y hs-cTnT en una población de alto riesgo de eventos coronarios: el estudio Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) [6].
En resumen, las personas inscritas en el estudio HOPE tenían ≥55 años de edad con antecedentes de CAD, accidente cerebrovascular, diabetes o enfermedad vascular periférica con al menos otro factor de riesgo (es decir, tabaquismo, hipertensión, colesterol total alto, colesterol LDL bajo, colesterol urinario). microalbúmina); con la exclusión de insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción, hipertensión no controlada o nefropatía manifiesta, o estaban tomando un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o vitamina E [6].
Las muestras de suero basales (n=2619 sujetos) medidas con el ensayo de cTnT de 4.ª generación arrojaron solo un 1,3 % (IC del 95 %: 0,97-1,86) de individuos por encima del percentil 99 (≥0,01 μg/l) en comparación con el 17,0 % (95 % IC: 15.6-18.5) utilizando el ensayo hs-cTnT con el percentil 99 publicado (≥14 ng/L) de una población sana [7]. La mediana de la concentración de hs-cTnT fue de 6 ng/l en HOPE (similar a PEACE) y la concentración del percentil 95 superior no paramétrico calculado para el ensayo de hs-cTnT fue de 22 ng/l (IC del 95 %: 21-24) en la cohorte HOPE (nota: la estabilidad de las concentraciones de hs-cTnT después de 3 ciclos de congelación y descongelación ha sido documentada en nuestro laboratorio; datos no publicados).
Las poblaciones en riesgo de eventos cardiovasculares futuros, como en los estudios HOPE y PEACE, tienen una proporción significativa de individuos con concentraciones de hs-cTnT por encima del percentil 99 determinado en una población sana.Es importante enfatizar que estas poblaciones no son las poblaciones emergentes del síndrome coronario agudo (SCA) y, como tal, queda por establecer la consideración sobre el límite óptimo para el riesgo futuro.
Quizás sea el intervalo de referencia definido por la población donde se busca información, ajustando por variables importantes como la edad y el sexo. Alternativamente, la decisión sobre los puntos de corte podría basarse en estudios de resultados que evalúen las concentraciones de hs-cTnT en poblaciones de pacientes fuera del entorno del SCA.
Estamos a favor de este último enfoque y prevemos un momento en el que las mediciones de hs-cTn en el entorno crónico se interpreten en función de los límites de decisión médica: la estratificación del riesgo en función de los resultados de salud y no solo en una población sana de referencia.

Finalmente, estamos de acuerdo con Apple et al. [4] que un cambio en las concentraciones de hs-cTn será esencial para diferenciar las elevaciones de hs-cTn debidas a SCA en comparación con otras afecciones cardíacas crónicas, ya que es muy probable que los individuos en estas poblaciones crónicas (con niveles basales elevados de hs-cTn ) ingresará a la configuración de ACS y se necesitan datos para identificar y comprender el valor de cambio delta óptimo para el diagnóstico y el pronóstico.

 

Referencias 

[1] Jaffe AS, Apple FS.
High-sensitivity cardiac troponin: hype, help, and reality.
ClinChem 2010;56:339-41.
[2] Kavsak PA,Wang X,KoDT,MacRae AR, Jaffe AS.
Short- and long-termrisk stratificationusing a next-generation high-sensitivity research cardiac troponin I (hs-cTnI) assay inan emergency department chest pain population.
Clin Chem 2009;55:1809-15. 
[3] Omland T, de Lemos J, Sabatine MS, Christophi CA, Rice MM, Jablonski KA, et al.
A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease.
N Engl J Med2009;361:2538-47.
[4] Apple FS, Simpson PA, Murakami MM.
Defining the serum 99th percentile in a normal reference population measured by a high-sensitivity cardiac troponin I assay.
Clin Biochem 2010;43:1039-44.
[5] McGill D, Talaulikar G, Potter JM, Koerbin G, Hickman PE.
Over time, highsensitivity TnT replaces NT-proBNP as the most powerful predictor of death in patients with dialysis-dependent chronic renal failure.
Clin Chim Acta 2010;411: 936-9.
[6] Blankenberg S, McQueen MJ, Smieja M, Pogue J, Balion C, Lonn E, et al.
Comparative impact of multiple biomarkers and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in the context of conventional risk factors for the prediction of recurrent cardiovascular events in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study.
Circulation 2006;114:201-8.
[7] Giannitsis E, Kurz K, Hallermayer K, Jarausch J, Jaffe AS, Katus HA.
Analytical validation of a high-sensitivity cardiac troponin T assay.
Clin Chem 2010;56:254-61. 1038 Editorial

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 High Sensitivity Cardiac Troponin Concentration Cutoffs-is a Healthy Population the Right Reference Population for Those with Underlying Cardiac Disease?

 

                                                                  Peter A. Kavsak , Matthew J. McQueen 
 
    
                                                                     Clinical Biochemistry 43 (2012) 1037-1038

 

 

The next generation high sensitivity cardiac troponin (hs-cTn) assays yield measurable concentrations of cTn in the majority of individuals [1].
Data are beginning to emerge on the prognostic power of these hs-cTn assays in both the acute and chronic coronarypopulations [2,3].
Apple et al. [4] as reported in Clinical Biochemistry, further characterize the upper reference limit (i.e., the 99th percentile) of a high sensitivity assay in a healthy population. This adds to the growing body of evidence that very low concentrations (e.g., N10 ng/L) with hs-cTn assays represent abnormal concentrationswhen assessed in non-diseased individuals.
However, should reference intervals for hs-cTn assays be derived only from individuals free from coronary artery disease (CAD) and other cardiac and vascular related conditions, such as diabetes, chronic kidney disease and renal failure?
To address this question, perhaps assessing the concentrations of hs-cTn in chronic cardiac populations would be a useful start.
Recent data generated using the hs-cTnT assay indicate that the percentage of individuals with hs-cTnT concentrations above the 99th percentile is N10% in a stable CAD population, with higher concentrations portending a poorer outcome (PEACE study) [3].
In patients with dialysis-dependent chronic renal failure individuals with hs-cTnT concentrations b24 ng/L (concentration defined from ROC analysis) had 100% survival up to 4 years following the blood draw [5]. Both these studies indicate higher baseline concentrations of hs-cTnT in patients at high risk for an adverse outcome.

We have also recently addressed this issue bymeasuring boththe 4th generation cTnT and hs-cTnT assays in a high risk population for coronary events-the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study [6].
Briefly, individuals enrolled in theHOPE studywere≥55 years of age with a history of CAD, stroke, diabetes, or peripheral vascular disease with at least one other risk factor (i.e., cigarette smoking,hypertension, high total cholesterol, low LDL cholesterol, urinary microalbumin); with exclusion being heart failure, a myocardial infarction or stroke within 4 weeks of enrolment, uncontrolled hypertension or overt nephropathy, or were taking an angiotensinconverting- enzyme inhibitor or vitamin E [6].
Baseline serum samples (n=2619 subjects) measured with the 4th generation cTnT assay yielded only 1.3% (95%CI: 0.97-1.86) of individuals above the 99th percentile (≥0.01 μg/L) as compared to 17.0% (95%CI:15.6-18.5) using the hs-cTnT assaywith the published 99th percentile (≥14 ng/L) froma healthy population [7]. Themedian hs-cTnT concentrationwas 6 ng/L in HOPE (similar to PEACE)with the calculated non-parametric upper 95th percentile concentration for the hs-cTnT assay being 22 ng/L (95%CI: 21-24) in the HOPE cohort (note: stability of hs-cTnT concentrations after 3 freeze-thaw cycles has been documented in our laboratory; unpublished data).
Populations at risk for future cardiovascular events, as in the HOPE and PEACE studies, have a significant proportion of individuals with hs-cTnT concentrations above the 99th percentile determined from a healthy population.
It is important to emphasize that these populations are not the emergent acute coronary syndrome (ACS) populations and as such consideration as to the optimal cutoff for future risk remains to be established.
Perhaps it is the reference interval defined by the population where information is sought, adjusting for important variables such as age and sex. Alternatively, the decision on cutoffs could be driven by outcome studies assessing hs-cTnT concentrations in patient populations outside of the ACS setting.
We favour the latter approach and envision a time where hs-cTn measurements in the chronic setting are interpreted based on medical decision limits-risk stratification based on health outcomes and not solely on a referent healthy population.

Finally, we agree with Apple et al. [4] that a change in hs-cTn concentrations will be essential to differentiate elevations in hs-cTn due to ACS as opposed to other chronic cardiac conditions, as it is very likely that individuals in these chronic populations (with baseline elevated hs-cTn) will enter the ACS setting and data are needed to identify and understand the optimal delta change value for both diagnosis and prognosis.

References 

[1] Jaffe AS, Apple FS.
High-sensitivity cardiac troponin: hype, help, and reality.
ClinChem 2010;56:339-41.
[2] Kavsak PA,Wang X,KoDT,MacRae AR, Jaffe AS.
Short- and long-termrisk stratificationusing a next-generation high-sensitivity research cardiac troponin I (hs-cTnI) assay inan emergency department chest pain population.
Clin Chem 2009;55:1809-15. 
[3] Omland T, de Lemos J, Sabatine MS, Christophi CA, Rice MM, Jablonski KA, et al.
A sensitive cardiac troponin T assay in stable coronary artery disease.
N Engl J Med2009;361:2538-47.
[4] Apple FS, Simpson PA, Murakami MM.
Defining the serum 99th percentile in a normal reference population measured by a high-sensitivity cardiac troponin I assay.
Clin Biochem 2010;43:1039-44.
[5] McGill D, Talaulikar G, Potter JM, Koerbin G, Hickman PE.
Over time, highsensitivity TnT replaces NT-proBNP as the most powerful predictor of death in patients with dialysis-dependent chronic renal failure.
Clin Chim Acta 2010;411: 936-9.
[6] Blankenberg S, McQueen MJ, Smieja M, Pogue J, Balion C, Lonn E, et al.
Comparative impact of multiple biomarkers and N-terminal pro-brain natriuretic peptide in the context of conventional risk factors for the prediction of recurrent cardiovascular events in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) study.
Circulation 2006;114:201-8.
[7] Giannitsis E, Kurz K, Hallermayer K, Jarausch J, Jaffe AS, Katus HA.
Analytical validation of a high-sensitivity cardiac troponin T assay.
Clin Chem 2010;56:254-61. 1038 Editorial