LABORATORIO DE URGENCIAS

Hipertermia Malign

Dr Raúl de Miguel

(Jefe Area de Emergencia Laboratorio Central - Hospital Italiano Bs. As. Argentina                                                                                                                        
Revisión 2014

INTRODUCCION

La hipertermia maligna fue identificada como tal en 1960 por Denborough y Lovell en un paciente que falleció después de una anestesia general. El paciente tenía antecedentes familiares para esta predisposición.
Hasta la introducción del dantroleno en 1980, la hipertermia maligna ocasionaba una mortalidad del 70-80%. Se trata de una enfermedad farmacogenética desencadenada por la administración de anestésicos generales volátiles (enflurano, isoflurano, halotano, etc) o fármacos despolarizantes tipo suxametonio
Es una enfermedad heterogenética. Muchas familias con predisposición a la hipertermia maligna muestran una mutación en el cromosoma 19 donde se localizada el gen que codifica el receptor para rianodina (La rianodina es un alcaloide con propiedades insecticidas que permitió caracterizar unos canales intracelulares para el calcio situados en el retículo sarcoplásmico, que llevan el nombre de receptores para rianodina). Sin embargo, otras familias con predisposición a la hipertermia maligna no muestran ningún defecto de dicho receptor. Se conocen otros genes que están implicados en la hipertermia maligna. La hipertermia maligna debida a mutaciones en el receptor de rianodina se denomina Hipertermia Maligna 1 (MHS1). Otras variantes de la hipertermia son:

• MHS2 con mutaciones en el cromosoma 17q,
• MHS3 con mutaciones en el cromosoma 7q
• MHS4 con mutaciones en el cromosoma 3q
• MHS6 con mutaciones en el cromosoma 5p
• MHS5 es producida por mutaciones en el gen CACNA1S situado en 1q32

La incidencia de hipertermia maligna oscila entre 1:10.000 y 1:50.000 actos anestésicos. La incidencia media en niños es algo más alta (1:15.000). La mayor incidencia de casos es observada en jóvenes varones. Se ha encontrado también que la frecuencia más alta tiene lugar durante la cirugía de malformaciones músculoesqueléticas como el estrabismo, la hernia, la escoliosis, cirugía plástica, criptorquídia y cirugía dental. Las formas más graves se han descrito en casos de cirugía traumatológica de urgencia
Son eventos inesperados que surgen durante procesos quirúrgicos y generan alerta máxima en el anestesista.
Clínicamente comienza con un estado de inestabilidad cardiovascular caracterizado por la aparición repentina de una taquicardia inexplicable que no responde al tratamiento habitual y relacionada con el aumento de la temperatura corporal (40 - 43 grados)  que en los primeros minutos puede pasar inadvertida e incluso estar ausente.
Se define como un síndrome hipermetabólico que ocurre en pacientes genéticamente susceptibles tras la exposición a un agente anestésico desencadenante,  se mencionan como agentes causales con mayor frecuencia de asociación el halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano y el succinilcolina.
Se cree que el síndrome se debe a un desorden genético hereditario de carácter autosómico dominante al nivel del cromosoma 19, que produce alteraciones en los canales receptores de rianodina, lo cual implica una disminución de la recaptación del Ca por el retículo sarcoplásmico, necesaria para la terminación de la contracción muscular. Al liberarse los iones de calcio del retículo sarcoplásmico al citoplasma circundante, estos iones difunden hacia las fibras musculares. En las paredes del retículo sarcoplásmico se localiza una bomba de calcio continuamente activa. Bajo dicha bomba existe un canal de liberación del calcio que se conoce como receptor de rianodina. La bomba extrae el calcio del sarcoplasma de vuelta a las cavidades del retículo sarcoplásmico. La relajación muscular normal ocurre cuando los iones de calcio son removidos desde el sarcoplasma hacia el retículo.  Una mutación en el receptor de rianodina puede, por tanto, alterar su funcionalidad, con lo que la relajación muscular no tiene lugar. Las concentraciones elevadas de calcio producen una estimulación de todos los procesos calcio-dependientes del músculo esquelético. El hipermetabolismo genera  varios signos clínicos como hipertonía, arritmias, taquicardia e hipertermia..
Ello provoca una contracción muscular mantenida, rigidez muscular, que aparece en el 75% de los casos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se ha de hacer no sólo sobre el paciente susceptible, sino también sobre los familiares. Aunque se han propuesto varias pruebas, la más fiable es el test de contracción con halotano/cafeína que se lleva a cabo con una pequeña porción de músculo estriado. Para llevar a cabo esta prueba, se toman 2 g de tejido muscular, usualmente mediante una incisión del muslo después de la administración de un anestésico local o epidural que no induzca la hipertermia maligna. Después, se registran electrónicamente la velocidad y la fuerza con la que contraen las fibras musculares en presencia de cafeína sola o con halotano. Los músculos de los sujetos con predisposición a la hipertermia maligna son más sensibles y se contraen con más fuerza que los músculos normales.
Como alternativa se ha propuesto el test de la contracción muscular inducida por rianodina, pero la prueba también requiere una biopsia, es tan laboriosa y costosa como el de la contracción por halotano/cafeína.
La determinación de la creatina-kinasa plasmática podría ser útil para el cribado de familias con predisposición a la hipertermia maligna. Sería un marcador bioquímico inespecífico que además puede alterar sus valores ante cualquier grado de rabdomiólisis existente por multiple razones. No es un mecanismo de screening demasiado efectivo.
Conclusión: no existe a la fecha una alternativa para realizar un estudio pre quirurgico con una practicidad  lógica y razonable que permita pronosticar la posibilidad que surja un cuadro de Hipertermia maligna en el trascurso de una intervención quirurgica con anestesia.

DATOS DE LABORATORIO

En el trascurso de cirugías importantes es habitual el requerimiento de monitoreo de ciertos parámetros bioquímicos para evaluar el estado del paciente. En el desarrollo de una crisis de Hipertermia Maligna, la información de laboratorio presenta características que si bien no son específicas de este cuadro generan alarmas en el medico anestesista.
El CO2 espirado (EtCO2) aumenta desde los primeros minutos de iniciado el episodio. Es uno de los datos mas precoces. 
Las alteraciones metabólicas son severas:
* Acidosis mixta (metabólica mas respiratoria)
* Hipercapnia.
* Aumento de Acido Láctico
* Hiperkalemia.
* Niveles de O2 no elevados a pesar de ser pacientes ventilados con concentraciones altas de oxigeno. * * Mioglobinemia y Mioglobinuria positivas
* Niveles de CK muy elevados

TRATAMIENTO

El tratamiento de una crisis de hipertermia maligna consiste en una serie de medidas encaminadas a discontinuar el proceder anestésico, combatir la hipoxemia y la acidosis, controlar la temperatura corporal y contrarrestar las posibles complicaciones. Por lo tanto, si se sospecha una hipertermia maligna es necesario:

• Interrumpir inmediatamente la anestesia manteniendo la profundidad de la misma si fuera necesaria con opioides, benzodiazepinas, barbitúricos o propofol
• Hiperventilar al paciente con O2 al 100 %.
• Monitorizar inmediatamente y a los 30 min, 4h, 12h, 24h los gases hemáticos, electrolitos, creatina-kinasa, mioglobina y lactato (sangre arterial)
• Administrar dantroleno en dosis de 1 a 2,5 mg/kg intravenosas (IV), dosis que deberá repetirse cada 5 ó 10 min hasta una dosis total de 10 mg/kg, aunque puede administrarse más si persisten los síntomas.
• Administrar bicarbonato sódico intravenoso, de 2 a 4 mEq/kg, o en dosis mayores si así lo sugiere el pH arterial y la Pa CO2.
• Controlar la temperatura corporal mediante varias formas de enfriamiento activo.
• Mantener la diuresis con manitol 25 g, i.v., furosemida 20 mg, i.v. y un aporte de líquidos intravenosos abundante.
• Mantener una cuidadoso monitorización del paciente y continuar el tratamiento hasta
  que él esté estable y posteriormente hasta que desaparezca el riesgo de nuevos
  episodios.

El dantroleno es un relajante muscular de acción rápida que impide la liberación de iones de Ca desde el retículo sarcoplásmico, de esta manera disminuye la espasticidad, normaliza la función muscular y, finalmente, revierten los cambios metabólicos. Anteriormente la mortalidad por hipertermia maligna era casi del 80 %, pero con más información y la disponibilidad del dantroleno, la mortalidad ha bajado al 10 % en los países desarrollados.
Algunos autores abordan el tratamiento de los pacientes con antecedentes personales y/o familiares de hipertermia maligna mediante el uso profiláctico del dantroleno pre, trans y pos operatorio, independientemente del método anestésico que se emplee, a razón de 75 mg diarios por vía oral 3 días antes de la intervención, 25 mg como medicación preanestésica, 1,2 mg/kg endovenoso en dosis única durante el acto quirúrgico y 0,6 mg/kg de igual forma en el posoperatorio inmediato
Los pacientes que sufren una crisis de H.M. pueden recuperarse de la misma con o sin secuelas o morir.
La muerte de estos pacientes, se da en las siguientes situaciones:

• Muerte por la crisis en si misma, con complicaciones graves
• Muerte por recrudescencia
• Muerte por complicaciones postcrisis
• Muerte por diagnóstico tardío
• Tratamiento sintomático prevaleciendo sobre el específico
• Descuido de la oxigenación del paciente

Las causas de dichas muertes son: insuficiencia renal aguda, CID, hemólisis, edema pulmonar, SDRA, insuficiencia cardiaca, edema agudo de pulmón, alteraciones hepáticas y alteraciones del SNC, queevolutivamente presenta: como, arrefexia, pupilas fijas, convulsiones, EEG plano,
La misma puede cronológicamente presentarse en forma

• Precóz en las primeras dos horas, en general por fibrilación ventricular
• Mediata: más de 24 horas, por edema pulmonar cardiogénico o por cuagulopatía de consumo
• Tardía: varios días después, por insuficiencia renal o por trastornos irreversibles del SNC

Las formas graves evolucionan en forma tórpida, debe distinguirse lo que es mala evolución de la enfermedad, de efectos secundarios del tratamiento con Dantrolene.
Debemos recordar: una dosis completa para un adulto son en general 36 frascos, esto implica administrar 108 gr. de Manitol y 2.100cc de agua bidestilada necesaria para la dilución del Dantrolene, por lo tanto se podría aumentar el volumen intravascular, si es que hay un estado de insuficiencia renal importante.
La inyección EV del Dantrolene puede producir: rush cutáneo, picazón, flebitis por su alto PH, hepatotoxicidad sumado a Estrógenos, cardiotoxicidad sumado a bloqueantes cálcicos (Verapamilo, Diltiazen) del tipo de las Dihidropiridinas. No esta descripto con la Amilodipina.
No esta indicado su uso oral, luego de las crisis como forma de discontinuar la medicación. La suspensión gradual del goteo es adecuada y sin las complicaciones del uso oral que son: retención de secreciones, atelectasias, disminución del reflejo de deglución y vómito, retraso de deambulación, diarrea o estreñimiento, dolor de pecho (derrame pleural y pericárdico), hematuria, reacciones hepáticas, dificultad miccional, convulsiones y confusión mental.

Se debe recordar que los pacientes pueden morir aun con tratamiento con Dantriun, efectuado oportunamente. El índice de mortalidad aun en ese caso entre: 7% al10 % 

Los pacientes pueden recuperarse, en forma total o quedar con secuelas graves. La más común es la insuficiencia renal y en segundo lugar los daños neurológicos.
Debe recordarse que no es infrecuente que la salida de los cuadros comatosos se prolongue varios días y ello no es índice del déficit posterior.

REFERENCIAS

• Hopkins PM, Hartung E, Wappler F. Multicentre evaluation of ryanodine contracture testing in malignant hyperthermia. The European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth 1998; 80: 389-94
• Hipertermia maligna - Documento de revisión
  Autores: Prof. Dra. Dora B. Komar (Argentina), Marizta Santos(Bolivia), Gioconda Lizarraga       (Venezuela), Gonzalo Barreir (Uruguay), Silvana Cavalleri (Chile), Marcelo Nigro (argentina), Fernando Tomiello (Argentina), y Marisel Pires (Argentina)
• MacLennan DH, Phillips MS. Malignant Hiperthermia. Science 1992; 8: 789-94. 
• Harriman DGF. Malignant Hiperthermia Myopathy: A critical Review. Br J Anaesth 1998; 60: 309-16.
• Rosenberg H, Antognini J. Testing for Malignant Hyperthermia. Anesthesiology 2002; 96: 232-7.