Editoriales

Buenos Aires 01 de Noviembre del 2022

HIPERTERMIA MALIGNA / MALIGNANT HYPERTHERMIA

 

Hipertermia Maligna

                                                                                                

                                                                                     Dr Raúl de Miguel

                                                                                    Jefe Area de Emergencia Laboratorio Central 
                                                                                                             Hospital Italiano Bs. As. Argentina                                                                                                                        
                                                                                                       Revisión 2014

 

INTRODUCCION

La hipertermia maligna fue identificada como tal en 1960 por Denborough y Lovell en un paciente que falleció después de una anestesia general. El paciente tenía antecedentes familiares para esta predisposición.
Hasta la introducción del dantroleno en 1980, la hipertermia maligna ocasionaba una mortalidad del 70-80%. Se trata de una enfermedad farmacogenética desencadenada por la administración de anestésicos generales volátiles (enflurano, isoflurano, halotano, etc) o fármacos despolarizantes tipo suxametonio
Es una enfermedad heterogenética. Muchas familias con predisposición a la hipertermia maligna muestran una mutación en el cromosoma 19 donde se localizada el gen que codifica el receptor para rianodina (La rianodina es un alcaloide con propiedades insecticidas que permitió caracterizar unos canales intracelulares para el calcio situados en el retículo sarcoplásmico, que llevan el nombre de receptores para rianodina). Sin embargo, otras familias con predisposición a la hipertermia maligna no muestran ningún defecto de dicho receptor. Se conocen otros genes que están implicados en la hipertermia maligna. La hipertermia maligna debida a mutaciones en el receptor de rianodina se denomina Hipertermia Maligna 1 (MHS1). Otras variantes de la hipertermia son:

  • MHS2 con mutaciones en el cromosoma 17q,
  • MHS3 con mutaciones en el cromosoma 7q
  • MHS4 con mutaciones en el cromosoma 3q
  • MHS6 con mutaciones en el cromosoma 5p
  • MHS5 es producida por mutaciones en el gen CACNA1S situado en 1q32

La incidencia de hipertermia maligna oscila entre 1:10.000 y 1:50.000 actos anestésicos. La incidencia media en niños es algo más alta (1:15.000). La mayor incidencia de casos es observada en jóvenes varones. Se ha encontrado también que la frecuencia más alta tiene lugar durante la cirugía de malformaciones músculoesqueléticas como el estrabismo, la hernia, la escoliosis, cirugía plástica, criptorquídia y cirugía dental. Las formas más graves se han descrito en casos de cirugía traumatológica de urgencia
Son eventos inesperados que surgen durante procesos quirúrgicos y generan alerta máxima en el anestesista.
Clínicamente comienza con un estado de inestabilidad cardiovascular caracterizado por la aparición repentina de una taquicardia inexplicable que no responde al tratamiento habitual y relacionada con el aumento de la temperatura corporal (40 - 43 grados)  que en los primeros minutos puede pasar inadvertida e incluso estar ausente.
Se define como un síndrome hipermetabólico que ocurre en pacientes genéticamente susceptibles tras la exposición a un agente anestésico desencadenante,  se mencionan como agentes causales con mayor frecuencia de asociación el halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano y el succinilcolina.
Se cree que el síndrome se debe a un desorden genético hereditario de carácter autosómico dominante al nivel del cromosoma 19, que produce alteraciones en los canales receptores de rianodina, lo cual implica una disminución de la recaptación del Ca por el retículo sarcoplásmico, necesaria para la terminación de la contracción muscular. Al liberarse los iones de calcio del retículo sarcoplásmico al citoplasma circundante, estos iones difunden hacia las fibras musculares. En las paredes del retículo sarcoplásmico se localiza una bomba de calcio continuamente activa. Bajo dicha bomba existe un canal de liberación del calcio que se conoce como receptor de rianodina. La bomba extrae el calcio del sarcoplasma de vuelta a las cavidades del retículo sarcoplásmico. La relajación muscular normal ocurre cuando los iones de calcio son removidos desde el sarcoplasma hacia el retículo.  Una mutación en el receptor de rianodina puede, por tanto, alterar su funcionalidad, con lo que la relajación muscular no tiene lugar. Las concentraciones elevadas de calcio producen una estimulación de todos los procesos calcio-dependientes del músculo esquelético. El hipermetabolismo genera  varios signos clínicos como hipertonía, arritmias, taquicardia e hipertermia..
Ello provoca una contracción muscular mantenida, rigidez muscular, que aparece en el 75% de los casos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se ha de hacer no sólo sobre el paciente susceptible, sino también sobre los familiares. Aunque se han propuesto varias pruebas, la más fiable es el test de contracción con halotano/cafeína que se lleva a cabo con una pequeña porción de músculo estriado. Para llevar a cabo esta prueba, se toman 2 g de tejido muscular, usualmente mediante una incisión del muslo después de la administración de un anestésico local o epidural que no induzca la hipertermia maligna. Después, se registran electrónicamente la velocidad y la fuerza con la que contraen las fibras musculares en presencia de cafeína sola o con halotano. Los músculos de los sujetos con predisposición a la hipertermia maligna son más sensibles y se contraen con más fuerza que los músculos normales.
Como alternativa se ha propuesto el test de la contracción muscular inducida por rianodina, pero la prueba también requiere una biopsia, es tan laboriosa y costosa como el de la contracción por halotano/cafeína.
La determinación de la creatina-kinasa plasmática podría ser útil para el cribado de familias con predisposición a la hipertermia maligna. Sería un marcador bioquímico inespecífico que además puede alterar sus valores ante cualquier grado de rabdomiólisis existente por multiple razones. No es un mecanismo de screening demasiado efectivo.
Conclusión: no existe a la fecha una alternativa para realizar un estudio pre quirurgico con una practicidad  lógica y razonable que permita pronosticar la posibilidad que surja un cuadro de Hipertermia maligna en el trascurso de una intervención quirurgica con anestesia.

DATOS DE LABORATORIO

En el trascurso de cirugías importantes es habitual el requerimiento de monitoreo de ciertos parámetros bioquímicos para evaluar el estado del paciente. En el desarrollo de una crisis de Hipertermia Maligna, la información de laboratorio presenta características que si bien no son específicas de este cuadro generan alarmas en el medico anestesista.
El CO2 espirado (EtCO2) aumenta desde los primeros minutos de iniciado el episodio. Es uno de los datos mas precoces. 
Las alteraciones metabólicas son severas:
* Acidosis mixta (metabólica mas respiratoria)
* Hipercapnia.
* Aumento de Acido Láctico
* Hiperkalemia.
* Niveles de O2 no elevados a pesar de ser pacientes ventilados con concentraciones altas de oxigeno. * * Mioglobinemia y Mioglobinuria positivas
* Niveles de CK muy elevados

TRATAMIENTO

El tratamiento de una crisis de hipertermia maligna consiste en una serie de medidas encaminadas a discontinuar el proceder anestésico, combatir la hipoxemia y la acidosis, controlar la temperatura corporal y contrarrestar las posibles complicaciones. Por lo tanto, si se sospecha una hipertermia maligna es necesario:

  • Interrumpir inmediatamente la anestesia manteniendo la profundidad de la misma si fuera necesaria con opioides, benzodiazepinas, barbitúricos o propofol
  • Hiperventilar al paciente con O2 al 100 %.
  • Monitorizar inmediatamente y a los 30 min, 4h, 12h, 24h los gases hemáticos, electrolitos, creatina-kinasa, mioglobina y lactato (sangre arterial)
  • Administrar dantroleno en dosis de 1 a 2,5 mg/kg intravenosas (IV), dosis que deberá repetirse cada 5 ó 10 min hasta una dosis total de 10 mg/kg, aunque puede administrarse más si persisten los síntomas.
  • Administrar bicarbonato sódico intravenoso, de 2 a 4 mEq/kg, o en dosis mayores si así lo sugiere el pH arterial y la Pa CO2.
  • Controlar la temperatura corporal mediante varias formas de enfriamiento activo.
  • Mantener la diuresis con manitol 25 g, i.v., furosemida 20 mg, i.v. y un aporte de líquidos intravenosos abundante.
  • Mantener una cuidadoso monitorización del paciente y continuar el tratamiento hasta
    que él esté estable y posteriormente hasta que desaparezca el riesgo de nuevos
    episodios.

El dantroleno es un relajante muscular de acción rápida que impide la liberación de iones de Ca desde el retículo sarcoplásmico, de esta manera disminuye la espasticidad, normaliza la función muscular y, finalmente, revierten los cambios metabólicos. Anteriormente la mortalidad por hipertermia maligna era casi del 80 %, pero con más información y la disponibilidad del dantroleno, la mortalidad ha bajado al 10 % en los países desarrollados.
Algunos autores abordan el tratamiento de los pacientes con antecedentes personales y/o familiares de hipertermia maligna mediante el uso profiláctico del dantroleno pre, trans y pos operatorio, independientemente del método anestésico que se emplee, a razón de 75 mg diarios por vía oral 3 días antes de la intervención, 25 mg como medicación preanestésica, 1,2 mg/kg endovenoso en dosis única durante el acto quirúrgico y 0,6 mg/kg de igual forma en el posoperatorio inmediato
Los pacientes que sufren una crisis de H.M. pueden recuperarse de la misma con o sin secuelas o morir.
La muerte de estos pacientes, se da en las siguientes situaciones:

  • Muerte por la crisis en si misma, con complicaciones graves
  • Muerte por recrudescencia
  • Muerte por complicaciones postcrisis
  • Muerte por diagnóstico tardío
  • Tratamiento sintomático prevaleciendo sobre el específico
  • Descuido de la oxigenación del paciente

Las causas de dichas muertes son: insuficiencia renal aguda, CID, hemólisis, edema pulmonar, SDRA, insuficiencia cardiaca, edema agudo de pulmón, alteraciones hepáticas y alteraciones del SNC, queevolutivamente presenta: como, arrefexia, pupilas fijas, convulsiones, EEG plano,
La misma puede cronológicamente presentarse en forma

  • Precóz en las primeras dos horas, en general por fibrilación ventricular
  • Mediata: más de 24 horas, por edema pulmonar cardiogénico o por cuagulopatía de consumo
  • Tardía: varios días después, por insuficiencia renal o por trastornos irreversibles del SNC

Las formas graves evolucionan en forma tórpida, debe distinguirse lo que es mala evolución de la enfermedad, de efectos secundarios del tratamiento con Dantrolene.
Debemos recordar: una dosis completa para un adulto son en general 36 frascos, esto implica administrar 108 gr. de Manitol y 2.100cc de agua bidestilada necesaria para la dilución del Dantrolene, por lo tanto se podría aumentar el volumen intravascular, si es que hay un estado de insuficiencia renal importante.
La inyección EV del Dantrolene puede producir: rush cutáneo, picazón, flebitis por su alto PH, hepatotoxicidad sumado a Estrógenos, cardiotoxicidad sumado a bloqueantes cálcicos (Verapamilo, Diltiazen) del tipo de las Dihidropiridinas. No esta descripto con la Amilodipina.
No esta indicado su uso oral, luego de las crisis como forma de discontinuar la medicación. La suspensión gradual del goteo es adecuada y sin las complicaciones del uso oral que son: retención de secreciones, atelectasias, disminución del reflejo de deglución y vómito, retraso de deambulación, diarrea o estreñimiento, dolor de pecho (derrame pleural y pericárdico), hematuria, reacciones hepáticas, dificultad miccional, convulsiones y confusión mental.

Se debe recordar que los pacientes pueden morir aun con tratamiento con Dantriun, efectuado oportunamente. El índice de mortalidad aun en ese caso entre: 7% al10 % 

Los pacientes pueden recuperarse, en forma total o quedar con secuelas graves. La más común es la insuficiencia renal y en segundo lugar los daños neurológicos.
Debe recordarse que no es infrecuente que la salida de los cuadros comatosos se prolongue varios días y ello no es índice del déficit posterior.

REFERENCIAS

  • Hopkins PM, Hartung E, Wappler F. Multicentre evaluation of ryanodine contracture testing in malignant hyperthermia. The European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth 1998; 80: 389-94
  • Hipertermia maligna - Documento de revisión
    Autores: Prof. Dra. Dora B. Komar (Argentina), Marizta Santos(Bolivia), Gioconda Lizarraga       (Venezuela), Gonzalo Barreir (Uruguay), Silvana Cavalleri (Chile), Marcelo Nigro (argentina), Fernando Tomiello (Argentina), y Marisel Pires (Argentina)
  • MacLennan DH, Phillips MS. Malignant Hiperthermia. Science 1992; 8: 789-94. 
  • Harriman DGF. Malignant Hiperthermia Myopathy: A critical Review. Br J Anaesth 1998; 60: 309-16.
  • Rosenberg H, Antognini J. Testing for Malignant Hyperthermia. Anesthesiology 2002; 96: 232-7.

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Malignant Hyperthermia

 

                                                                                          Dr Raúl de Miguel

                                                                                                                 
                                                                     Chief of Emergency Area Central Laboratory 
                                                                               Italian Hospital Bs. As. Argentina                                                                                                                        
                                                                                               2014 Review

 


INTRODUCTION

Malignant hyperthermia was identified as such in 1960 by Denborough and Lovell in a patient who died after general anesthesia. The patient had a family history for this predisposition.
Until the introduction of dantrolene in 1980, malignant hyperthermia caused a mortality of 70-80%. It is a pharmacogenetic disease triggered by the administration of volatile general anesthetics (enflurane, isoflurane, halothane, etc.) or depolarizing drugs such as suxamethonium
It is a heterogeneous disease. Many families with a predisposition to malignant hyperthermia show a mutation on chromosome 19 where the gene encoding the receptor for ryanodine is located (Rianodine is an alkaloid with insecticidal properties that allowed the characterization of intracellular calcium channels located in the sarcoplasmic reticulum, which are named after receptors for ryanodine). However, other families with a predisposition to malignant hyperthermia do not show any defect of this receptor. Other genes are known to be involved in malignant hyperthermia. Malignant hyperthermia due to mutations in the ryanodine receptor is called Malignant Hyperthermia 1 (MHS1). Other variants of hyperthermia are:
MHS2 with mutations on chromosome 17q,
MHS3 with mutations on chromosome 7q
MHS4 with mutations on chromosome 3q
MHS6 with mutations on chromosome 5p
MHS5 is caused by mutations in the CACNA1S gene located on 1q32

The incidence of malignant hyperthermia ranges between 1:10,000 and 1:50,000 anesthetic acts.The average incidence in children is somewhat higher (1:15,000). The highest incidence of cases is observed in young men. The highest frequency has also been found to occur during surgery for musculoskeletal malformations such as strabismus, hernia, scoliosis, plastic surgery, cryptorchidism, and dental surgery. The most severe forms have been described in cases of emergency trauma surgery.
They are unexpected events that arise during surgical procedures and generate maximum alertness in the anesthesiologist.
Clinically, it begins with a state of cardiovascular instability characterized by the sudden appearance of an unexplained tachycardia that does not respond to the usual treatment and is related to the increase in body temperature (40 - 43 degrees) that in the first few minutes may go unnoticed or even be absent. .
It is defined as a hypermetabolic syndrome that occurs in genetically susceptible patients after exposure to a triggering anesthetic agent. Halothane, enflurane, isoflurane, desflurane, sevoflurane, and succinylcholine are mentioned as the most frequently associated causal agents.
It is believed that the syndrome is due to an autosomal dominant hereditary genetic disorder at the level of chromosome 19, which produces alterations in the ryanodine receptor channels, which implies a decrease in the reuptake of Ca by the sarcoplasmic reticulum, necessary for the termination of muscle contraction.As calcium ions are released from the sarcoplasmic reticulum into the surrounding cytoplasm, these ions diffuse into muscle fibers. A continuously active calcium pump is located in the walls of the sarcoplasmic reticulum. Beneath this pump is a calcium release channel known as the ryanodine receptor. The pump draws calcium from the sarcoplasm back into the cavities of the sarcoplasmic reticulum. Normal muscle relaxation occurs when calcium ions are removed from the sarcoplasm into the reticulum. A mutation in the ryanodine receptor can therefore alter its functionality, so that muscle relaxation does not take place. High concentrations of calcium produce a stimulation of all calcium-dependent processes in skeletal muscle. Hypermetabolism generates various clinical signs such as hypertonia, arrhythmias, tachycardia and hyperthermia.
This causes sustained muscle contraction, muscle rigidity, which appears in 75% of cases.

DIAGNOSIS

The diagnosis must be made not only on the susceptible patient, but also on relatives. Although several tests have been proposed, the most reliable is the halothane/caffeine contraction test which is performed on a small piece of skeletal muscle. To perform this test, 2 g of muscle tissue is harvested, usually through an incision in the thigh after administration of a local or epidural anesthetic that does not induce malignant hyperthermia. The speed and force with which muscle fibers contract in the presence of caffeine alone or with halothane are then recorded electronically. The muscles of subjects predisposed to malignant hyperthermia are more sensitive and contract more forcefully than normal muscles.
As an alternative, the ryanodine-induced muscle contraction test has been proposed, but the test also requires a biopsy, is as laborious and expensive as the halothane/caffeine contraction test.
Plasma creatine kinase determination could be useful for screening families with a predisposition to malignant hyperthermia. It would be a nonspecific biochemical marker that can also alter its values ​​in the face of any degree of existing rhabdomyolysis for multiple reasons. It is not a very effective screening mechanism.
Conclusion: to date there is no alternative to carry out a pre-surgical study with a logical and reasonable practicality that allows predicting the possibility of a picture of malignant hyperthermia arising in the course of a surgical intervention with anesthesia.

LABORATORY DATA

In the course of major surgeries, it is common to require monitoring of certain biochemical parameters to assess the patient's condition. In the development of a Malignant Hyperthermia crisis, the laboratory information presents characteristics that, although not specific to this condition, generate alarms in the anesthesiologist.
Expired CO2 (EtCO2) increases from the first minutes after the episode begins. It is one of the earliest data.
Metabolic disturbances are severe:
* Mixed acidosis (metabolic plus respiratory)
* Hypercapnia.
* Increased Lactic Acid
* Hyperkalemia.
* O2 levels not elevated despite being ventilated patients with high concentrations of oxygen.
* Myoglobinemia and Myoglobinuria positive
* Very high CK levels

TREATMENT

The treatment of a malignant hyperthermia crisis consists of a series of measures aimed at discontinuing the anesthetic procedure, combating hypoxemia and acidosis, controlling body temperature and counteracting possible complications.
Therefore, if malignant hyperthermia is suspected, it is necessary to:
* Immediately interrupt anesthesia maintaining depth if necessary with opioids, benzodiazepines,
   barbiturates or propofol
* Hyperventilate the patient with 100% O2.
* Monitor blood gases, electrolytes, creatine kinase, myoglobin, and lactate (arterial blood) immediately
   and at 30 min, 4 h, 12 h, and 24 h.
* Administer dantrolene in doses of 1 to 2.5 mg/kg intravenously (IV), a dose that should be repeated
   every 5 to 10 min up to a total dose of 10 mg/kg, although more can be administered if symptoms
   persist.
* Administer intravenous sodium bicarbonate, 2 to 4 mEq/kg, or in higher doses if suggested by arterial
   pH and PaCO2.
* Control body temperature through various forms of active cooling.
* Maintain diuresis with mannitol 25 g, i.v., furosemide 20 mg, i.v. and copious intravenous fluid intake.
* Maintain careful monitoring of the patient and continue treatment until he is stable and thereafter until
   the risk of further complications disappears.

Dantrolene is a fast-acting muscle relaxant that prevents the release of Ca ions from the sarcoplasmic reticulum, thereby decreasing spasticity, normalizing muscle function, and ultimately reversing metabolic changes. Previously mortality from malignant hyperthermia was almost 80%, but with more information and the availability of dantrolene, mortality has dropped to 10% in developed countries.
Some authors address the treatment of patients with a personal and/or family history of malignant hyperthermia through the prophylactic use of dantrolene pre, trans and postoperatively, regardless of the anesthetic method used, at a rate of 75 mg daily orally for 3 days before the intervention, 25 mg as preanesthetic medication, 1.2 mg/kg intravenously in a single dose during the surgical act and 0.6 mg/kg in the same way in the immediate postoperative period
Patients experiencing an H.M. they can recover from it with or without sequelae or die.
The death of these patients occurs in the following situations:
* Death from the crisis itself, with serious complications
* Death by recrudescence
* Death due to post-crisis complications
* Death due to late diagnosis
* Symptomatic treatment prevailing over the specific
* Neglect of patient oxygenation
The causes of these deaths are: acute renal failure, DIC, hemolysis, pulmonary edema, ARDS, heart failure, acute pulmonary edema, hepatic alterations and CNS alterations, which evolutionarily presents: as arefexia, fixed pupils, seizures, flat EEG,
It can be presented chronologically in the form:
* Early in the first two hours, usually due to ventricular fibrillation
* Medium: more than 24 hours, due to cardiogenic pulmonary edema or consumption coagulopathy
* Late: several days later, due to renal failure or irreversible CNS disorders

Severe forms evolve in a torpid way, what is poor evolution of the disease must be distinguished from secondary effects of treatment with Dantrolene.
We must remember: a complete dose for an adult is generally 36 bottles, this implies administering 108 gr. of Mannitol and 2,100cc of bidistilled water necessary for the dilution of Dantrolene, therefore the intravascular volume could be increased, if there is a state of significant renal failure.
The EV injection of Dantrolene can produce: skin rush, itching, phlebitis due to its high PH, hepatotoxicity added to Estrogens, cardiotoxicity added to calcium blockers (Verapamil, Diltiazen) of the Dihydropyridine type. It is not described with Amylodipine.Its oral use is not indicated, after crises as a way to discontinue the medication. The gradual suspension of the drip is adequate and without the complications of oral use, which are: retention of secretions, atelectasis, decreased swallowing and vomiting reflex, delayed ambulation, diarrhea or constipation, chest pain (pleural and pericardial effusion), hematuria , hepatic reactions, micturition difficulty, convulsions and mental confusion.

It should be remembered that patients can die even with treatment with Dantrium, carried out in a timely manner. The mortality rate even in this case between: 7% to 10%

Patients can recover completely or be left with serious sequelae.
The most common is kidney failure, followed by neurological damage.
It should be remembered that it is not infrequent that the recovery from comatose symptoms last several days and this is not an index of the subsequent deficit.

REFERENCES

  • Hopkins PM, Hartung E, Wappler F. Multicentre evaluation of ryanodine contracture testing in malignant hyperthermia. The European Malignant Hyperthermia Group. Br J Anaesth 1998; 80: 389-94
  • Hipertermia maligna - Documento de revisión
    Autores: Prof. Dra. Dora B. Komar (Argentina), Marizta Santos(Bolivia), Gioconda Lizarraga       (Venezuela), Gonzalo Barreir (Uruguay), Silvana Cavalleri (Chile), Marcelo Nigro (argentina), Fernando Tomiello (Argentina), y Marisel Pires (Argentina)
  • MacLennan DH, Phillips MS. Malignant Hiperthermia. Science 1992; 8: 789-94. 
  • Harriman DGF. Malignant Hiperthermia Myopathy: A critical Review. Br J Anaesth 1998; 60: 309-16.
  • Rosenberg H, Antognini J. Testing for Malignant Hyperthermia. Anesthesiology 2002; 96: 232-7.

 

 

 

 

 

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