Buenos Aires 01 de Mayo del 2021




The world is changing - Are we ready?


                                                                                            Allan S. Jaffe

                                                                                       JIFCC, July2016, Vol: 27; Number:3


It is clear that there is an ongoing revolution in medi­cine as cost and regulatory pressures begin to inter­sect with our clinical responsibilities for the care of patients.
In the past, particularly in the area of in vi­tro diagnostics, all that was required for approval for clinical use of biomarkers was an analytically robust measuring system, a reasonable analytic validation, a modicum of clinical validation and resources to mar­ket the testing. It was then often left to clinicians to figure out how and where any particular assay hap­pened to fit.
Publications indicating a rationale or enthusiasm for those markers were often more than was necessary to get clinicians to utilize these assays. From the point of view of developers this was a very facile process that was lucrative because even if an omega replica watches assay failed to work it took a large amount of time and multiple test runs for the field to understand the difficulties.

Our present environment challenges this previous paradigm.
We have now progressed to the point where assays can no longer be used without some understanding of their clinical utility (1,2). Thus, clini­cal validation has become an essential part of assay validation in addition to a reasonable analytic vali­dation of the accuracy of the assay. Unfortunately, or fortunately, as the case may be, it used to be that a speculative utilization plan was ad­equate. One would argue that a given new marker probably should work based on interest­ing data about the biomarker.
Often, the incre­mental prognostic value of the marker could be shown, which was a way of acknowledging that the marker was capable of identifying some­thing that had important pathophysiologic rela­tionship. However, it is no longer adequate to show incremental prognostic risk stratification. Knowing that a patient is at higher or lower risk than originally thought is often not helpful clini­cally. If one is high risk, knowing he/she is at still higher risk often does not result in a change in therapeutic response (2). And if the marker suggests the patient is at lower than low risk, are we willing to not treat as we had intended. Often that is now what occurs (2).

It now is deemed important and this author would suggest correct that the proper use of a given biomarker requires an answer to what one might do to respond to any given marker value and the efficacy of that response should be understood. Specifically, one needs to under­stand whether or not one has a specific action to implement in response to a given elevation of a biomarker. Absent that information, even if there are prognostic implications, the uptake in the use of the biomarker is unlikely to be ex­tensive because in a cost sensitive environment having actionable data that informs clinicians about something important about his or her patient has become important criteria for test implementation.
This is the evolving nature of the biomarker field. Thus, one ought to be cyni­cal about using biomarkers when one does not know what to do in response to the data. High sensitivity troponin is a good example of this. We have exciting information about the possi­ble utility of this marker and many are ready to implement this long before there is robust clini­cal validation of how one might proceed to use the data associated with the applications (2,3). This has the potential to put patients at risk be­cause although most often the suggestions for use are reasonable, that does not always mean they are correct, nor does it imply that they are generically or consistently cost effective. Therefore, the bar is much higher today than it was in the past.

Thus, we take the opportunity in this addition of the Journal to review the analytic and clinical substrate for some attractive biomarkers. Some such as natriuretic peptides have already been approved for clinical use for a variety of indica­tions but not necessarily the ones we will dis­cuss. Similarly, high sensitivity troponin is in use throughout much of the world save the United States and is being used to great advantage.

However, the ability to implement their use in an optimal manner that will improve patients care has been problematic. Indeed, some of the algorithms proposed have been criticized because of an inadequate data substrate (4,5). In addition, we will discuss new more novel markers as well, both analytically and clinically. These markers have potential to substantially improve our ability to triage patients who have heart failure in particularly. They carry tremen­dous promise because of the way in which they interdigitate with the pathophysiology of heart failure.

However, in order to use these markers intelli­gently, one must understand the analytic issues related to the assays. There are often problem areas or areas of that are unknown to clinicians where eventually refinements are very likely to change our understanding of their clinic use. It is one thing to speculate how they might work and another to prove it.
As indicated above, we are in a time when proving value and not just speculating about it is the mantra. From that perspective the articles included on na­triuretic peptides, ST2 and Glaectin-3 are of particular importance. The articles on the use of these markers and how to implement high sensitivity cardiac troponin begin to probe what is necessary from the evidence base and from the implementation perspective before we can initiate specific interventions based of the re­sults from these assays. Some will require more clinical data predominately to define action­able information that tells clinicians what to do as opposed to simply recapitulating the idea of increased risk. On the other hand, some as­says such as high sensitivity troponin have an adequate data sense to start implementation but it is the steps to optimize operationalization that are key. That does not mean that all the an­swers are in or that there are no controversies. That is far from the case. However, as when one starts a new major paradigm, coordination of those efforts become key and how we coordi­nate these efforts such that all members of the care teams responsible for patients are pulling together to implement this successfully is not clear. This desperately needs to be emphasized, followed, appreciated, and finally in the interest of patient care.

Finally, there are new insights into some of the older markers whose use we understand but they could influence markedly our ability to uti­lize these markers in a way that will intelligently allow for appropriate utilizing and improvements in patient care.
What is critical to appreciate about all of these articles is that they present the state-of-the-art as it is today and that state-of-the-art no longer recapitulates what it used to be. It is a new era with new metrics that as you read the articles in this themed issue, you will be clearly sensitized to.


Está claro que hay una revolución en curso en la medicina a medida que los costos y las presiones regulatorias comienzan a cruzarse con nuestras responsabilidades clínicas para el cuidado de los pacientes.
En el pasado, particularmente en el área de diagnóstico in vitro, todo eso era Para la aprobación del uso clínico de biomarcadores se requería un sistema de medición analíticamente sólido, una validación analítica razonable, un mínimo de validación clínica y recursos para comercializar las pruebas. Luego, a menudo se dejaba a los médicos averiguar cómo y dónde encajaba un ensayo en particular.
Las publicaciones que indicaban una justificación o entusiasmo por esos marcadores eran a menudo más de lo necesario para que los médicos utilizaran estos ensayos. Desde el punto de vista de los desarrolladores, este fue un proceso muy fácil que resultó lucrativo porque incluso si un ensayo de relojes de réplica omega no funcionaba, se necesitaba una gran cantidad de tiempo y varias pruebas de campo para comprender las dificultades.

Nuestro entorno actual desafía este paradigma anterior.
Ahora hemos progresado hasta el punto en que los ensayos ya no se pueden utilizar sin una cierta comprensión de su utilidad clínica (1,2). Por tanto, la validación clínica se ha convertido en una parte esencial de la validación del ensayo, además de una validación analítica razonable de la precisión del ensayo. Desafortunadamente, o afortunadamente, según sea el caso, solía ser adecuado un plan de utilización especulativa. Se podría argumentar que un marcador nuevo dado probablemente debería funcionar en función de datos interesantes sobre el biomarcador.
A menudo, se podía mostrar el valor pronóstico incremental del marcador, lo que era una forma de reconocer que el marcador era capaz de identificar algo que tenía una importante relación fisiopatológica. Sin embargo, ya no es adecuado mostrar una estratificación de riesgo pronóstico incremental. Saber que un paciente tiene un riesgo mayor o menor de lo que se pensaba originalmente a menudo no es útil desde el punto de vista clínico. Si uno tiene un alto riesgo, saber que tiene un riesgo aún mayor a menudo no resulta en un cambio en la respuesta terapéutica (2). Y si el marcador sugiere que el paciente tiene un riesgo menor que bajo, ¿estamos dispuestos a no tratar como teníamos previsto? A menudo eso es lo que ocurre ahora (2).

Ahora se considera importante y este autor sugeriría correcto que el uso adecuado de un biomarcador dado requiere una respuesta a lo que uno podría hacer para responder a cualquier valor de marcador dado y se debe entender la eficacia de esa respuesta. Específicamente, es necesario comprender si se tiene o no una acción específica para implementar en respuesta a una elevación determinada de un biomarcador. En ausencia de esa información, incluso si hay implicaciones pronósticas, es poco probable que la aceptación en el uso del biomarcador sea extensa porque en un entorno sensible a los costos tener datos procesables que informan a los médicos sobre algo importante sobre su paciente se ha convertido en un criterio importante para la prueba. implementación.
Esta es la naturaleza evolutiva del campo de los biomarcadores. Por lo tanto, uno debería ser cínico sobre el uso de biomarcadores cuando no sabe qué hacer en respuesta a los datos. La troponina de alta sensibilidad es un buen ejemplo de esto. Tenemos información interesante sobre la posible utilidad de este marcador y muchos están listos para implementarlo mucho antes de que haya una validación clínica sólida de cómo se puede proceder a utilizar los datos asociados con las aplicaciones (2,3). Esto tiene el potencial de poner en riesgo a los pacientes porque, aunque la mayoría de las veces las sugerencias de uso son razonables, eso no siempre significa que sean correctas, ni implica que sean genérica o sistemáticamente rentables. Por lo tanto, la barra es mucho más alta hoy que en el pasado.

Por lo tanto, aprovechamos la oportunidad en esta edición de la Revista para revisar el sustrato analítico y clínico de algunos biomarcadores atractivos. Algunos, como los péptidos natriuréticos, ya han sido aprobados para uso clínico para una variedad de indicaciones, pero no necesariamente las que discutiremos. De manera similar, la troponina de alta sensibilidad se usa en gran parte del mundo, excepto en los Estados Unidos, y se usa con gran ventaja.

Sin embargo, la capacidad de implementar su uso de una manera óptima mejorará el cuidado de los pacientes ha sido problemático. De hecho, algunos de los algoritmos propuestos han sido criticados debido a un sustrato de datos inadecuado (4,5). Además, también discutiremos nuevos marcadores más novedosos, tanto analítica como clínicamente. Estos marcadores tienen el potencial de mejorar sustancialmente nuestra capacidad para clasificar a los pacientes que tienen insuficiencia cardíaca en particular. Son tremendamente prometedores debido a la forma en que se interdigitan con la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, para utilizar estos marcadores de forma inteligente, es necesario comprender las cuestiones analíticas relacionadas con los ensayos. A menudo hay áreas problemáticas o áreas desconocidas para los médicos en las que es muy probable que los refinamientos eventualmente cambien nuestra comprensión de su uso clínico.
Una cosa es especular sobre cómo podrían funcionar y otra probarlo.

Como se indicó anteriormente, estamos en un momento en el que demostrar valor y no solo especular sobre él es el mantra. Desde esa perspectiva, los artículos incluidos sobre péptidos natriuréticos, ST2 y Glaectin-3 son de especial importancia. Los artículos sobre el uso de estos marcadores y cómo implementar la troponina cardíaca de alta sensibilidad comienzan a investigar qué es necesario desde la base de la evidencia y desde la perspectiva de la implementación antes de que podamos iniciar intervenciones específicas basadas en los resultados de estos ensayos. Algunos requerirán más datos clínicos predominantemente para definir información procesable que les diga a los médicos qué hacer en lugar de simplemente recapitular la idea de un mayor riesgo. Por otro lado, algunos ensayos, como la troponina de alta sensibilidad, tienen un sentido de datos adecuado para iniciar la implementación, pero son los pasos para optimizar la operacionalización los que son clave. Eso no significa que estén todas las respuestas o que no haya controversias. Eso está lejos del caso. Sin embargo, como cuando se inicia un nuevo gran paradigma, la coordinación de esos esfuerzos se vuelve clave y no está claro cómo coordinamos estos esfuerzos de manera que todos los miembros de los equipos de atención responsables de los pacientes se unan para implementar esto con éxito. Esto necesita desesperadamente ser enfatizado, seguido, apreciado y, finalmente, en el interés de la atención al paciente.

Finalmente, hay nuevos conocimientos sobre algunos de los marcadores más antiguos cuyo uso entendemos, pero que podrían influir notablemente en nuestra capacidad para utilizar estos marcadores de una manera que permita inteligentemente una utilización adecuada y mejoras en la atención al paciente.
Lo que es fundamental apreciar acerca de todos estos artículos es que presentan el estado del arte tal como es hoy y que el estado del arte ya no recapitula lo que solía ser. Es una nueva era con nuevas métricas que, a medida que lea los artículos de este número temático, se sentirá claramente sensibilizado.



1. Hlatky MA; Greenland P; Arnett DK; Ballantyne CM; Criqui MH; Elkind MS; Go AS; Harrell FE Jr; Hong Y; How­ard BV; Howard VJ; Hsue PY; Kramer CM; McConnell JP; Normand SL; O'Donnell CJ; Smith SC Jr; Wilson PW; American Heart Association Expert Panel on Subclini­cal Atherosclerotic Diseases and Emerging Risk Factors and the Stroke Council. Criteria for Evaluation of Novel Markers of Cardiovascular Risk: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circulation 2009; 119:2408-16,

2. Miller, WL and Jaffe, AS. Biomarkers in heart failure: the importance of inconvenient details. ESC heart failure 2016; 3:3-10.

3. Korley FK, Jaffe AS. Preparing the United States for High-Sensitivity Cardiac Troponin Assays. J Am Coll Car­diol 2013;61:1753-1758.

4. Jaffe AS. TRAPID or Trapped? Annals of Emergen­cy Medicine. 2016; http://dx.doi.org/10.1016/j. annemergmed.2016.01.009.

5. Jaffe AS, Apple FS, Mebazaa A, Vodovar N. Unraveling N-Terminal Pro-B-Type natriuretic peptide: Another piece to a very complex puzzle in heart failure patients. Clin Chem 2015; 61:1016-1018