Editoriales

Buenos Aires 01 de Noviembre del 2022

ACIDOSIS LACTICA / LACTIC ACIDOSIS

 

   Acidosis Láctica        

                                                                            

                                                                  Burton D. Rose ,Theodore W. Post

                                                     Libro: Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders

 

INTRODUCCIÓN

La acidosis láctica es la causa más común de acidosis metabólica en pacientes hospitalizados. Se asocia con un desequilibrio aniónico elevado y una concentración de lactato plasmático superior a 4 meq/L. La oxigenación deficiente de los tejidos, que conduce a un aumento del metabolismo anaeróbico, suele ser responsable del aumento de la producción de lactato. La fisiopatología y las causas de la acidosis láctica se revisarán aquí. El posible papel de la terapia con bicarbonato en tales pacientes se analiza por separado.

FISIOPATOLOGIA

Una revisión de la bioquímica de la generación y el metabolismo del lactato es importante para comprender la patogenia de la acidosis láctica. Tanto la sobreproducción como la infrautilización de lactato parecen operar en la mayoría de los pacientes.
El ácido láctico se deriva del metabolismo del ácido pirúvico; esta reacción es catalizada por la lactato deshidrogenasa e implica la conversión de NADH en NAD+ (dinucleótido de nicotina y adenina reducido y oxidado, respectivamente). Los sujetos normales producen de 15 a 20 mmol/kg de ácido láctico al día, la mayor parte del cual se genera a partir de la glucosa a través de la vía glucolítica o de la desaminación de la alanina [1,2].
El ácido láctico se amortigua rápidamente, en parte por el bicarbonato extracelular, lo que da como resultado la generación de lactato. En el hígado y, en menor grado, en el riñón, el lactato se metaboliza nuevamente a piruvato, que luego se convierte en dióxido de carbono y agua (80 por ciento, catalizada en parte por la piruvato deshidrogenasa) o glucosa (20 por ciento, catalizada en parte por piruvato carboxilasa).Ambos procesos dan como resultado la regeneración del bicarbonato perdido en la amortiguación inicial del ácido láctico.
El exceso de lactato puede acumularse cuando hay una mayor producción de lactato y/o una menor utilización de lactato [1-4]. Tres mecanismos pueden ser la base de la acumulación [1,2]:

  *Producción mejorada de piruvato
  *Conversión reducida de piruvato a dióxido de carbono y agua o a glucosa
  *Un estado redox alterado dentro de la célula y el piruvato se convierte preferentemente en lactato.

En ciertos trastornos, el papel principal de la sobreproducción de lactato es claro. Como ejemplo, los niveles de lactato en plasma pueden ser transitoriamente tan altos como 15 meq/L durante una convulsión de gran mal [5], y 20 a 25 meq/L con ejercicio máximo, con el pH sistémico cayendo hasta 6.80 [6, 7]. Los estudios en estos pacientes han demostrado una rápida recuperación del equilibrio ácido-base con una tasa máxima de utilización de lactato que puede alcanzar los 320 meq/h [1].
La alta capacidad metabólica del lactato sugiere que debe haber algún componente de disminución de la utilización en aquellos trastornos en los que la sobreproducción de lactato ocurre más lentamente. La importancia de la alteración del metabolismo se ilustra con la observación de que la infusión de ácido láctico en animales normales a un ritmo similar al de sobreproducción en estado de shock se asocia con una mayor utilización hepática de lactato con una pequeña reducción del pH [4]. En estado de shock, por ejemplo, la reducción de la perfusión del hígado y la acidosis intracelular asociada pueden combinarse para disminuir sustancialmente el metabolismo del lactato hepático [3,4,8].

CAUSAS

La concentración normal de lactato en plasma es de 0,5 a 1,5 meq/L.
Se considera que hay acidosis láctica si la concentración plasmática de lactato excede de 4 a 5 meq/L, incluso entre pacientes sin acidosis sistémica.
Las causas de la acidosis láctica se pueden dividir en:
# Asociadas con alteración de la oxigenación tisular (tipo A)
# Asociadas con NO evidencias de una alteración sistémica de la oxigenación (tipo B)
Acidosis láctica tipo A: la mayoría de los casos de acidosis láctica se deben a una marcada hipoperfusión tisular en estado de shock (debido a hipovolemia, insuficiencia cardíaca o sepsis) o durante un paro cardiopulmonar [1,2,9,10]. En algunos de estos pacientes, la acidosis respiratoria concurrente contribuye a la acidemia [9].
Las manifestaciones clínicas del shock incluyen:
* Una reducción de la presión arterial sistémica, cuyo grado puede minimizarse mediante una marcada vasoconstricción.
* Extremidades frías y húmedas, con la excepción de la piel enrojecida e hiperémica del shock séptico temprano
* Oligoanuria
* Deterioro del estado mental
El pronóstico generalmente es malo a menos que la perfusión tisular pueda restaurarse rápido

Acidosis láctica tipo B: los hallazgos de hipoperfusión sistémica no son evidentes en la acidosis láctica tipo B. Entre los mecanismos que pueden estar implicados se encuentran una alteración del metabolismo celular inducida por toxinas o áreas regionales de isquemia.
Diabetes mellitus y metformina: la terapia con biguanida en la diabetes tipo 2 con fenformina en el pasado o actualmente con metformina puede provocar acidosis láctica tipo B [11,12].
Las concentraciones de lactato sérico suelen ser inferiores a 2 meq/l con el tratamiento con metformina, valores que no son clínicamente importantes.La acumulación de ácido láctico más grave ocurre con shock superpuesto o en presencia de condiciones predisponentes a la toxicidad por metformina, como insuficiencia renal (concentración de creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL [133 µmol/L]) o insuficiencia cardíaca concurrente que requiere tratamiento farmacológico, enfermedad hepática, o abuso de alcohol [11].
La acidosis láctica sigue siendo un problema en parte porque varios pacientes tratados con metformina (22 por ciento en una revisión) tienen una o más de estas contraindicaciones [13].
La incidencia de acidosis láctica en usuarios de metformina parece ser muy baja en general [12,14,15]. En una revisión de 11 800 pacientes tratados con metformina durante una media de dos años en Saskatchewan, Canadá, solo dos pacientes desarrollaron acidosis láctica (incidencia de 9 casos por 100 000 años de exposición) [12]. Ambos pacientes tenían otros factores que podrían haber contribuido a la acidosis.
Este hallazgo es consistente con una revisión sistemática de 2006 de 206 ensayos comparativos o estudios de cohortes con casi 48 000 años-paciente de exposición a metformina [15]. No hubo casos de acidosis láctica fatal o no fatal. Casi la mitad de los estudios permitieron la inclusión de pacientes con una creatinina sérica superior a 1,5 mg/dL (133 µmol/L) y casi todos permitieron la inclusión de pacientes con al menos una contraindicación para el tratamiento con metformina. Sin embargo, no se presentó el número de pacientes que realmente tenían estas contraindicaciones.
En resumen, el riesgo de acidosis láctica en la población general de pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina es muy bajo.Aunque solo los pacientes con uno o más de los factores predisponentes citados anteriormente están en riesgo, la incidencia de acidosis láctica en estos pacientes no se conoce y puede ser baja en pacientes con factores de riesgo limítrofes. Este es un tema importante debido a que los beneficios de la metformina en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 pueden superar el riesgo en dichos pacientes.
Además de la terapia con metformina, se puede observar un grado moderado de acidosis láctica en:

* Algunos pacientes con cetoacidosis diabética [1,16]. No está claro cómo ocurre esto, aunque es probable que la hipovolemia marcada desempeñe un papel importante.
* Malignidad
La patogenia de la acidosis láctica que rara vez ocurre en la leucemia, el linfoma y las neoplasias malignas sólidas no está clara [17-21]. Se ha propuesto el metabolismo anaeróbico debido a grupos densos de células tumorales y/o sustitución metastásica del parénquima hepático, pero se ha producido acidosis láctica en pacientes con cargas tumorales relativamente pequeñas [17,19]. También se ha sugerido la producción directa de lactato por las células neoplásicas, pero esto no explicaría la rareza de la acidosis láctica inducida por tumores. La deficiencia de tiamina o riboflavina también se ha sugerido en algunos de estos casos [21]. Independientemente del mecanismo, la extirpación del tumor (mediante quimioterapia, irradiación o cirugía) conduce a la corrección de la acidosis [17,19-21].
*Alcoholismo
Se puede observar un grado leve de acidosis láctica con el alcoholismo. La producción de lactato suele ser normal, pero la utilización de lactato está disminuida debido a la alteración de la gluconeogénesis hepática. Aunque los niveles de lactato generalmente no superan los 3 meq/L en este contexto, la ingestión de alcohol puede potenciar la gravedad de otros trastornos asociados con la sobreproducción de lactato.
*Infección por VIH
Dada la mayor propensión a infecciones graves, puede ocurrir acidosis láctica inducida por sepsis en pacientes con sida. Además, existen casos en los que la acidosis láctica parece ser el resultado de una disfunción mitocondrial inducida por fármacos (acidosis láctica tipo B) , con ausencia de sepsis o hipoperfusión 
*Acidosis D-láctica
Una forma única de acidosis láctica puede ocurrir en pacientes con derivación yeyunoileal o, con menos frecuencia, resección del intestino delgado u otra causa del síndrome del intestino corto.
En estos entornos, la glucosa y el almidón se metabolizan en el colon en ácido D-láctico, que luego se absorbe en la circulación sistémica [22-24]. La acidemia resultante tiende a persistir, ya que el D-lactato no es reconocido por la L-lactato deshidrogenasa, la enzima que cataliza la conversión del L-lactato que se produce fisiológicamente en piruvato.
NO se evidencia con los métodos habituales de laboratorio para medir Acido láctico, requiere un Kit específico.

REFERENCIAS

  1. Kreisberg, RA. Lactate homeostasis and lactic acidosis. Ann Intern Med 1980; 92:227.
  2. Madias, NE. Lactic acidosis. Kidney Int 1986; 29:752.
  3. Arieff, AI, Park, R, Leach, WJ, Lazarowitz, VC. Pathophysiology of experimental lactic acidosis in dogs. Am J Physiol 1980; 239:F135.
  4. Arieff, AI, Graf, H. Pathophysiology of type A hypoxic lactic acidosis in dogs. Am J Physiol 1987; 253:E271.
  5. Orringer, CE, Eustace, JC, Wunsch, CD, Gardner, LB. Natural history of lactic acidosis after grand-mal seizures. A model for the study of an anion-gap acidosis not associated with hyperkalemia. N Engl J Med 1977; 297:796.
  6. Osnes, JB, Hermansen, L. Acid-base balance after maximal exercise of short duration. J Appl Physiol 1972; 32:59.
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  8. Bersin, RM, Arieff, AI. Improved hemodynamic function during hypoxia with carbicarb, a new agent for the management of acidosis. Circulation 1988; 77:227.
  9. Fulop, M, Horowitz, M, Aberman, A, Jaffe, ER. Lactic acidosis in pulmonary edema due to left ventricular failure. Ann Intern Med 1973; 79:180.
  10. Weil, MH, Afifi, AA. Experimental and clinical studies on lactate and pyruvate as indicators of the severity of acute circulatory failure (shock). Circulation 1970; 41:989.
  11. Gan, SC, Barr, J, Arieff, AI, Pearl, RG. Biguanide-associated lactic acidosis: Case report and review of the literature. Arch Intern Med 1992; 152:2333.
  12. Stang, M, Wysowski, DK, Butler Jones, D. Incidence of lactic acidosis in metformin users. Diabetes Care 1999; 22:925.
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  16. Marliss, EB, Ohman, JL Jr, Aoki, TT, Kozak, GP. Altered redox state obscuring ketoacidosis in diabetic patients with lactic acidosis. N Engl J Med 1970; 283:978.
  17. Sillos, EM, Shenep, JL, Burghen, GA, et al. Lactic acidosis: a metabolic complication of hematologic malignancies: case report and review of the literature. Cancer 2001; 92:2237.
  18. Fraley, DS, Adler, S, Bruns, FJ, Zett, B. Stimulation of lactate production by administration of bicarbonate in a patient with a solid neoplasm and lactic acidosis. N Engl J Med 1980; 303:1100.
  19. Nadiminti, Y, Wang, JC, Chou, SY, et al. Lactic acidosis associated with Hodgkin's disease: response to chemotherapy. N Engl J Med 1980; 303:15.
  20. Rice, K, Schwartz, SH. Lactic acidosis with small cell carcinoma. Rapid response to chemotherapy. Am J Med 1985; 79:501.
  21. Friedenberg, AS, Brandoff, DE, Schiffman, FJ. Type B lactic acidosis as a severe metabolic complication in lymphoma and leukemia: a case series from a single institution and literature review. Medicine (Baltimore) 2007; 86:225.
  22. Stolberg, L, Rolfe, R, Gitlin, N, et al. d-Lactic acidosis due to abnormal gut flora: diagnosis and treatment of two cases. N Engl J Med 1982; 306:1344.
  23. Halperin, ML, Kamel, KS. D-lactic acidosis: Turning sugars into acids in the gastrointestinal tract. Kidney Int 1996; 49:1.
  24. Uribarri, J, Oh, MS, Carroll, HJ. D-lactic acidosis. A review of clinical presentation, biochemical features, and pathophysiologic mechanisms. Medicine (Baltimore) 1998; 77:73.

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Lactic Acidosis 

             
                                                                            Burton D. Rose ,Theodore W. Post

                                                     Book: Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders

 

INTRODUCTION

Lactic acidosis is the most common cause of metabolic acidosis in hospitalized patients. It is associated with an elevated anion gap and a plasma lactate concentration above 4 meq/L. Impaired tissue oxygenation, leading to increased anaerobic metabolism, is usually responsible for the rise in lactate production. The pathophysiology and causes of lactic acidosis will be reviewed here. The possible role of bicarbonate therapy in such patients is discussed separately.

PATHOPHYSIOLOGY

A review of the biochemistry of lactate generation and metabolism is important in understanding the pathogenesis of lactic acidosis. Both overproduction and underuse of lactate appear to be operative in most patients.
Lactic acid is derived from the metabolism of pyruvic acid; this reaction is catalyzed by lactate dehydrogenase and involves the conversion of NADH into NAD+ (reduced and oxidized nicotine adenine dinucleotide, respectively). Normal subjects produce 15 to 20 mmol/kg of lactic acid per day, most of which is generated from glucose via the glycolytic pathway or from the deamination of alanine [1,2].
Lactic acid is rapidly buffered, in part by extracellular bicarbonate, resulting in the generation of lactate. In the liver and, to a lesser degree, in the kidney, lactate is metabolized back to pyruvate, which is then converted into either carbon dioxide and water (80 percent, catalyzed in part by pyruvate dehydrogenase) or glucose (20 percent, catalyzed in part by pyruvate carboxylase). Both of these processes result in the regeneration of the bicarbonate lost in the initial buffering of lactic acid.
Excess lactate can accumulate when there is increased lactate production and/or diminished lactate utilization [1-4]. Three mechanisms can underlie the accumulation [1,2]:

  • Enhanced pyruvate production
  • Reduced pyruvate conversion to carbon dioxide and water or to glucose
  • An altered redox state within the cell in which pyruvate is preferentially converted into lactate

In certain disorders, the primary role of lactate overproduction is clear. As an example, plasma lactate levels may transiently be as high as 15 meq/L during a grand mal seizure [5], and 20 to 25 meq/L with maximal exercise, with the systemic pH falling to as low as 6.80 [6,7]. Studies in these patients have demonstrated rapid recovery of acid-base balance with a maximum rate of lactate utilization that can reach 320 meq/h [1].
The high metabolic capacity for lactate suggests that there must be some component of decreased utilization in those disorders in which lactate overproduction occurs more slowly. The importance of impaired metabolism is illustrated by the observation that infusion of lactic acid into normal animals at a rate similar to the rate of overproduction in shock is associated with increased hepatic utilization of lactate with little reduction in pH [4]. In shock, for example, the reduction in perfusion to the liver and an associated intracellular acidosis may combine to substantially diminish hepatic lactate metabolism [3,4,8].

CAUSES

The normal plasma lactate concentration is 0.5 to 1.5 meq/L.
Lactic acidosis is considered to be present if the plasma lactate concentration exceeds 4 to 5 meq/L, even among patients without a systemic acidosis.
The causes of lactic acidosis can be divided into:
   # Associated with impaired tissue oxygenation (type A)
   # Associated with a systemic impairment in oxygenation is NOT apparent (type B)
Type A lactic acidosis - Most cases of lactic acidosis are due to marked tissue hypoperfusion in shock (due to hypovolemia, cardiac failure, or sepsis) or during a cardiopulmonary arrest [1,2,9,10]. In some of these patients, concurrent respiratory acidosis contributes to the acidemia [9].
The clinical manifestations of shock include:

  • A reduction in systemic blood pressure, the degree of which may be minimized by marked vasoconstriction
  • Cool, clammy extremities, with the exception of the flushed, hyperemic skin of early septic shock
  • Oligoanuria
  • Impaired mental status
    The prognosis is generally poor unless tissue perfusion can be rapidly restored.

Type B lactic acidosis - The findings of systemic hypoperfusion are not apparent in type B lactic acidosis. Among the mechanisms that may be involved are a toxin-induced impairment of cellular metabolism or regional areas of ischemia.
Diabetes mellitus and metformin - Biguanide therapy in type 2 diabetes with phenformin in the past or currently with metformin can lead to type B lactic acidosis [11,12]. Serum lactate concentrations are usually less than 2 meq/L with metformin therapy, values that are not clinically important. More serious lactic acid accumulation occurs with superimposed shock or in the presence of predisposing conditions to metformin toxicity such as renal insufficiency (serum creatinine concentration above 1.5 mg/dL [133 µmol/L]) or concurrent heart failure requiring pharmacologic therapy, liver disease or alcohol abuse [11].
Lactic acidosis remains a problem in part because a number of patients treated with metformin (22 percent in one review) have one or more of these contraindications [13].
The incidence of lactic acidosis in metformin users appears to be very low overall [12,14,15]. In a review of 11,800 patients treated with metformin for a mean of about two years in Saskatchewan, Canada, only two patients developed lactic acidosis (incidence 9 cases per 100,000 years of exposure) [12]. Both patients had other factors that could have contributed to the acidosis.
This finding is consistent with a 2006 systematic review of 206 comparative trials or cohort studies with almost 48,000 patient-years of metformin exposure [15]. There were no cases of fatal or nonfatal lactic acidosis. Almost one-half of the studies allowed inclusion of patients with a serum creatinine above 1.5 mg/dL (133 µmol/L) and almost all allowed inclusion of patients with at least one contraindication to metformin therapy. However, the number of patients who actually had these contraindications was not presented.
In summary, the risk of lactic acidosis in the overall population of patients with type 2 diabetes treated with metformin is very low. Although only patients with one or more of the predisposing factors cited above are at risk, the incidence of lactic acidosis in these patients is not known and may be low in patients with borderline risk factors. This is an important issue because of the benefits of metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus may outweigh the risk in such patients.
In addition to metformin therapy, a moderate degree of lactic acidosis may be seen in:

* Some patients with diabetic ketoacidosis [1,16]. How this occurs in not clear although marked hypovolemia is likely to play an important role.
* Malignancy
The pathogenesis of the lactic acidosis that rarely occurs in leukemia, lymphoma, and solid malignancies is unclear [17-21]. Anaerobic metabolism due to dense clusters of tumor cells and/or metastatic replacement of the hepatic parenchyma have been proposed, but lactic acidosis has occurred in patients with relatively small tumor burdens [17,19]. Direct lactate production by the neoplastic cells has also been suggested, but this would not explain the rarity of tumor-induced lactic acidosis. Thiamine or Riboflavin deficiency has also been suggested in some of these cases [21]. Regardless of the mechanism, removal of the tumor (by chemotherapy, irradiation, or surgery) leads to correction of the acidosis [17,19-21].
*Alcoholism
A mild degree of lactic acidosis may be seen with alcoholism. Lactate production is usually normal but lactate utilization is diminished because of impaired hepatic gluconeogenesis. Although lactate levels generally do not exceed 3 meq/L in this setting, alcohol ingestion can potentiate the severity of other disorders that are associated with the overproduction of lactate.
*HIV infection
Given the increased propensity to serious infection, sepsis-induced lactic acidosis can occur in patients with AIDS. There are, in addition, cases in which lactic acidosis appears to result from drug-induced mitochondrial dysfunction in the absence of sepsis or hypoperfusion (type B lactic acidosis). These disorders are described separately.
*D-lactic acidosis
A unique form of lactic acidosis can occur in patients with jejunoileal bypass or, less commonly, small bowel resection or other cause of the short bowel syndrome. In these settings, glucose and starch are metabolized in the colon into D-lactic acid, which is then absorbed into the systemic circulation [22-24]. The ensuing acidemia tends to persist, since D-lactate is not recognized by L-lactate dehydrogenase, the enzyme that catalyzes the conversion of the physiologically occurring L-lactate into pyruvate.
It is NOT evident with the usual laboratory methods to measure lactic acid , it requires a specific Kit.

REFERENCES

  1. Kreisberg, RA. Lactate homeostasis and lactic acidosis. Ann Intern Med 1980; 92:227.
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