Editoriales

Buenos Aires 01 de Septiembre del 2021

SINDROME ACV - CORAZON / ACV SYNDROME - CORONARY HEART

 

Síndrome ACV-Corazón


                                                                     
Scheitz JF, Nolte CH, Doehner W et al 
                            
                                                                             
Lancet Neurol 2018

                                                                      Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

 

Introducción.

Las complicaciones cardíacas son todo un desafío para los médicos durante la atención del accidente cerebrovascular (ACV) o ictus. El 20% de los pacientes con ACV isquémico, en estudios aleatorizados controlados, se produjeron episodios cardíacos adversos graves dentro de los tres primeros días después del ACV.
Los métodos diagnósticos actuales muestran amplia gama de complicaciones cardíacas oligosintomáticas tempranas. Estas complicaciones cardíacas se asocian con mal pronóstico funcional y son la segunda causa de muerte en las primeras semanas tras el ACV.

Se resume la evidencia más reciente que sugiere que estos episodios cardíacos se pueden sintetizar como un síndrome: el síndrome ACV-Corazón.
Se proporciona una visión general de las manifestaciones clínicas de este síndrome y se resumen los supuestos mecanismos subyacentes.
Los autores se centrarán sobre el ACV isquémico.

Complicaciones cardíacas asociadas con el ACV

El concepto del síndrome ACV–Corazón: manifestaciones cardíacas inducidas por un ACV isquémico como consecuencia directa de la isquemia cerebral denota que los trastornos cardíacos se producen tras el inicio de las deficiencias neurológicas. La mayoría de estos trastornos cardíacos asociados con el ACV son transitorios, pero un subgrupo de pacientes muestra mala evolución a corto y largo plazo.

El síndrome ACV– corazón. se debe distinguir de los problemas cardíacos secundarios a enfermedades sistémicas como sepsis, anemia, o mala oxigenación.

Estudios en animales y seres humanos mostraron que los factores relacionados con el ACV, como la ubicación de la lesión isquémica (especialmente la afectación de la ínsula derecha) y la gravedad del ACV se relacionan con el grado de la lesión y la disfunción cardíaca ulterior.

La disfunción cardíaca relacionada con ACV se puede producir aún en ausencia de cardiopatía manifiesta, para sufrir síndrome ACV– Corazón probablemente depende de que padezca una cardiopatía estructural o enfermedad coronaria preexistentes, que indican la vulnerabilidad cardíaca de cada paciente.

La edad y la carga de factores de riesgo cardiovascular se relacionan con la tendencia individual a sufrir el síndrome ACV– corazón. y con la gravedad del mismo.
La inestabilidad eléctrica y la arritmia por desequilibrios electrolíticos o fármacos que prolongan el intervalo QT y las enfermedades concomitantes que favorecen la insuficiencia neurovegetativa (diabetes,  apnea obstructiva del sueño) influyen sobre la aparición del síndrome ACV– corazón.

Se produce un continuum de manifestaciones clínicas en el síndrome ACV–corazón, que pueden ser alteraciones oligosintomáticas o asintomáticas del ECG, aumentos de los biomarcadores cardíacos, el empeoramiento de la función ventricular izquierda, arritmia cardíaca maligna o infarto de miocardio inducido por el ACV. Vale señalar que varias de estas alteraciones cardíacas pueden aparecer juntas y superponerse en un mismo paciente.

Biomarcadores cardíacos

Los aumentos de los biomarcadores cardíacos (troponina cardíaca y péptido natriurético cerebral) son una de las manifestaciones mejor estudiadas del síndrome ACV– corazón.
Troponina cardíaca es el biomarcador preferido para detectar lesión miocárdica y diagnosticar infarto de miocardio. Los análisis de troponina cardíaca de alta sensibilidad permiten detectar a este biomarcador en más del 90% de los pacientes con ACV isquémico, aproximadamente el 30–60% de estos pacientes tienen al menos un valor de troponina cardíaca sobre el límite superior de referencia en las mediciones seriales (es decir, aumento de la troponina cardíaca).

Arritmia cardíaca

Se pueden observar ECG patológicos al ingreso en el 70–90% de los pacientes con ACV isquémico,  indicando una cardiopatía preexistente (ondas Q o señales de hipertrofia ventricular izquierda).
Los cambios precoces más frecuentes del ECG tras un ACV son:
* Cambios en la repolarización, como el QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca (en el 20–65% de los pacientes)
* Cambios en el segmento ST (en el 15–25% de los pacientes)
* Ondas T invertidas con alteración de la amplitud y el ancho (llamadas ondas T cerebrales, en el 2–18% de los pacientes).
La mayoría de las alteraciones del ECG son transitorias, alcanzan su máximo precozmente después del ACV.

El QTc prolongado se vincula con la aparición de lesión miocárdica (determinada por el aumento de la troponina cardíaca), arritmia cardíaca grave y muerte súbita tras el ACV.

Las arritmias cardíacas están muy asociadas con evolución desfavorable. La ancianidad y el ACV muy grave se asociaron independientemente con estas arritmias.
La taquiarritmia es más frecuente que la bradiarritmia.

Detectar la fibrilación auricular precozmente después del ACV es un desafío diagnóstico: esta arritmia se puede diagnosticar en los primeros 3–5 días en alrededor del 7–10% de los pacientes. La detección aumenta al 24% o más con monitoreo cardíaco en los siguientes 6–12 meses. La detección de fibrilación auricular tras el ACV probablemente revela vulnerabilidad cardíaca, (cardiopatía auricular preexistente) para desarrollar fibrilación auricular persistente o permanente ulterio

Aún está en discusión si parte de estos episodios de fibrilación auricular son desencadenados por el síndrome ACV- corazón o son la causa del ACV inicial. 
Por lo tanto, se debe tratar con anticoagulantes hasta que surja más evidencia sobre la prevención secundaria del ACV a los pacientes con fibrilación auricular recién diagnosticada.

Disfunción neurovegetativa

El desequilibrio neurovegetativo cardíaco se puede evaluar por las alteraciones de la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la sensibilidad del reflejo barorreceptor. La disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca tras el ACV se vinculó con mayor riesgo de mortalidad en el corto plazo y de muerte súbita cardíaca. La alteración de la sensibilidad del reflejo barorreceptor se asoció con crisis hipertensivas agudas tras el ACV isquémico y podría preceder a un infarto de cara anterior.

Disfunción cardíaca

La alteración de la función ventricular izquierda tras el ACV con fracción de eyección <55% puede aparecer en 8–12% de los pacientes con ACV de leve a moderado y con fracción de eyección grave <40% en 3–8% de los pacientes.  Estos datos están limitados porque se desconoce la prevalencia de alteración de la función ventricular izquierda antes del ACV.
La alteración de esta función y las anomalías de la pared ventricular izquierda tras el ACV se asociaron con mala evolución funcional.
El síndrome de takotsubo es un tipo especial de disfunción ventricular izquierda que se puede observar en el ACV isquémico. Es una insuficiencia cardíaca aguda donde la mayoría de los pacientes muestran una característica especial de disfunción ventricular izquierda (abombamiento apical).
Se recomienda la arteriografía coronaria para descartar el síndrome coronario agudo y mostrar la disfunción ventricular izquierda, en especial en pacientes con supradesnivel del segmento ST.
La ecocardiografía es útil para identificar anomalías de la movilidad de la pared ventricular izquierda en pacientes con ACV.
La alteración transitoria del miocardio aparece dentro de las primeras 10 hs posteriores al inicio del ACV, con recuperación total o parcial en 3 semanas. El ecocardiograma y el ECG, junto con el aumento de la troponina cardíaca indican claramente la alteración aguda de las contracciones, los pacientes a menudo están asintomáticos (podrían no informar los síntomas debido a sus deficiencias neurológicas). Aun así, el síndrome de takotsubo secundario al ACV agudo se asoció con el triple de mortalidad intrahospitalaria.

La disfunción ventricular izquierda se recupera notablemente con el tiempo, en un estudio de 1750 pacientes con síndrome de takotsubo, el pronóstico alejado en el seguimiento a 10 años fue similar al del infarto de miocardio.

Mecanismos y fisiopatología

La evidencia sugiere fuertemente que la amplia gama de manifestaciones clínicas del síndrome ACV–corazón probablemente se origina a partir de alteraciones estructurales o funcionales inducidas por el ACV en la red neurovegetativa central —una red de estructuras cerebrales que modulan la adaptación fisiológica de la función cardiovascular a través de la regulación del flujo de salida simpáticovagal al corazón.
La activación simpática parece estar ubicada principalmente en la corteza prefrontal, la corteza cingulada anterior, la amígdala, y las cortezas insular derecha anterior e izquierda posterior. De estas zonas la corteza insular se afecta con frecuencia en pacientes con ACV isquémico, ya que su riego sanguíneo es a través de la arteria cerebral media. La corteza insular constituye la representación cortical de la conciencia interoceptiva y el procesamiento emocional del estado cardiovascular (por ej. la conciencia de los latidos cardíacos). La ínsula está conectada con la corteza cingulada anterior, involucrada en producir las respuestas de la presión arterial y la frecuencia cardíaca al estrés.
La amígdala es otra zona importante dentro de la red neurovegetativa central, que modula la respuesta cardiovascular a los estímulos emocionales intensos y participa en el procesamiento de emociones como el miedo y la ansiedad. La actividad en la amígdala con tomografía por emisión de positrones (TC/EPT) con el trazador F-fluorodesoxiglucosa de 293 participantes sometidos a la pesquisa del cáncer se asoció con importante estrés percibido, inflamación arterial e incidencia de episodios cardiovasculares.

Estos trastornos destacan la noción de que la respuesta alterada al estrés tiene consecuencias importantes sobre la función cardiovascular.

Respuesta cardíaca al estrés mental

Al igual que con el ACV isquémico, las emociones fuertes, como miedo y ansiedad, así como la felicidad inesperada, podrían causar la activación o la desregulación excesivas dentro de la red neurovegetativa central. Esta desregulación puede incluso producir episodios cardiovasculares y muerte súbita cardíaca.

El síndrome de takotsubo es un ejemplo de cómo el estrés puede producir disfunción cardíaca. Datos de un estudio de neuroimágenes de 22 mujeres con este síndrome y 39 mujeres sanas mostraron alteraciones estructurales y funcionales en la red neurovegetativa central en pacientes con un episodio de síndrome de takotsubo. La liberación excesiva de catecolaminas es patognomónica de este síndrome, los valores son mayores en pacientes con síndrome de takotsubo que en aquellos con infarto de miocardio. Datos de algunos estudios sugirieron que la isquemia coronaria por demanda y la disfunción microvascular son esenciales para que se produzca la isquemia miocárdica inducida por estrés mental. Es probable que la susceptibilidad individual influya sobre el grado de respuesta cardiovascular al estrés.

A nivel de los cardiomiocitos, la sobrecarga de catecolaminas altera la homeostasis del calcio, lo que causa hipercontracción de los sarcómeros junto con aumento del estrés oxidativo y metabólico. Este proceso puede producir necrosis miocárdica con bandas de contracción y deficiencia de la microcirculación coronaria. La cantidad de endotelina plasmática aumenta, ello refuerza la noción de que la disfunción endotelial y la constricción microvascular son importantes en la fisiopatología del síndrome de takotsubo.

Hipótesis unificante

Los datos disponibles proporcionan apoyo convincente al concepto de que los problemas estructurales y funcionales inducidos por el ACV en la red neurovegetativa central producen una respuesta sobreactiva al estrés que afecta al sistema nervioso neurovegetativo y al eje hipotálamo–hipófiso–suprarrenal.
Consecuencia, concentraciones excesivas de catecolaminas y cortisol llegan al corazón, alterando la homeostasis de calcio con entrada exagerada de calcio citosólico. Esta alteración de la homeostasis del calcio estimula la contracción de los cardiomiocitos, altera la relajación del músculo, afecta la estabilidad eléctrica, afecta el metabolismo de la energía y favorece así el estrés oxidativo y metabólico.

Los metabolitos del estrés alteran la función endotelial con liberación de endotelina y vasocontricción ulterior—predominantemente dentro de la microcirculación y a nivel vascular, las catecolaminas, el cortisol y los factores neurohumorales (endotelina, angiotensina II y vasopresina) causan aumento de la vasoconstricción y de resistencia vascular sistémica que promueve isquemia coronaria por demanda y disfunción microcirculatoria. Secundaria a la isquemia por demanda pueden aparecer anomalías de la movilidad de la pared y miocardio atontado tipo síndrome de takotsubo.

El miocardio atontado es una anomalía reversible de la motilidad de la pared en pacientes con isquemia focal tras la reperfusión, pero también puede ser inducido por una lesión cerebral aguda. Tanto la reperfusión cardíaca después de la isquemia miocárdica como los efectos tóxicos directos de las catecolaminas pueden producir necrosis con bandas de contracción, también llamada miocitolisis coagulativa.

La inestabilidad eléctrica de los cardiomiocitos, junto con la estimulación adrenérgica excesiva de la red conductora pueden conducir a la arritmia cardíaca, alteración de los reflejos cardíacos neurovegetativos, trastornos de la regulación de la presión arterial y crisis hipertensivas. Tanto la taquiarritmia como las crisis hipertensivas pueden precipitar la isquemia por demanda coronaria que causa infarto de miocardio. En otros pacientes, el aumento del tono parasimpático tras el ACV favorece la bradiarritmia y la ulterior isquemia por demanda.

Alteraciones sistémicas inducidas por el ACV

El ACV isquémico puede inducir alteraciones sistémicas que a su vez afectan la función cardíaca y favorecen la lesión miocárdica.
La alteración de la sensibilidad del reflejo barorreceptor y el aumento de la actividad simpática pueden activar el sistema renina–angiotensina–aldosterona, que avala más aún la disfunción endotelial, el aumento de la resistencia vascular sistémica y las alteraciones de la presión arterial.
Además, tras el ACV isquémico se produce una respuesta proinflamatoria sistémica que podría afectar la función cardíaca. Las citocinas proinflamatorias liberadas por las células neuronales dañadas alteran el flujo simpático de salida del eje hipotalámico–hipofiso–suprarrenal y podrían por lo tanto impulsar la liberación excesiva de catecolaminas.

Síndrome coronario agudo concomitante

Ante la evidencia del síndrome ACV– corazón inevitablemente surge la sospecha de un síndrome coronario agudo simultáneo o anterior. Es importante recordar que las manifestaciones clásicas del síndrome coronario agudo pueden estar enmascaradas por deficiencias neurológicas como afasia, anosognosia, o alteración de la conciencia.
Existen pocos datos acerca de la frecuencia de un síndrome coronario agudo subyacente. El estudio prospectivo Troponin Elevation in Acute Ischemic Stroke (TRELAS), 2123 pacientes con ACV isquémico, a 29 de ellos, con aumento de la troponina cardíaca, se les efectuó una arteriografía coronaria diagnóstica y en 7 (24%) se hallaron lesiones coronarias que sugerían enfermedad coronaria aguda. No se halló enfermedad coronaria en 14 (48%) de los 29 pacientes. Este hallazgo contrastó con los sujetos de control emparejados para la edad y el sexo con síndrome coronario agudo sin supradesnivel ST, a pesar de valores iniciales similares de troponina cardíaca. Esta singular combinación de arterias coronarias no obstruidas a pesar del aumento de la troponina cardíaca se definió como una entidad independiente de infarto de miocardio (infarto de miocardio con coronarias no obstruidas).

La ecocardiografía y RM cardiovascular son útiles para evidenciar los mecanismos subyacentes por ej., síndrome de takotsubo, espasmo coronario, disfunción coronaria microvascular y embolias coronarias espontáneas.

Una proporción considerable de pacientes con ACV y aumento de los biomarcadores cardíacos puede tener infarto de miocardio tipo 2. El infarto de miocardio tipo 2 se debe a isquemia coronaria por demanda, a diferencia del clásico infarto de miocardio tipo 1, que es causado por ruptura de una placa coronaria o a trombosis. Crisis hipertensiva y la taquiarritmia son causas importantes de infarto de miocardio tipo 2.

No hay datos sólidos para apoyar los diagnósticos de un síndrome coronario agudo simultáneo en pacientes con ACV o para identificar aquellos que necesitan intervenciones coronarias. Hay estudios en marcha sobre este enfoque.

La evidencia actual indica que un aumento >20% de la troponina cardíaca en varias mediciones debería motivar estudios cardíacos por imágenes no invasivos (ecocardiograma, RM cardíaca y TC coronaria).

Conclusiones e indicaciones a futuro

Los médicos deben saber que alrededor del 20% de estos pacientes tendrán signos del síndrome ACV – corazón. El grado de enfermedad cardíaca anterior y de factores vasculares subyacentes aumenta la vulnerabilidad para sufrir el síndrome ACV– corazón y modera su gravedad.

Desde la perspectiva fisiopatológica, las manifestaciones del síndrome ACV– corazón se podrían considerar como el resultado de una prueba de estrés para el corazón, inducida por el ACV. Tres causas importantes de disfunción cardíaca parecen participar: los efectos tóxicos directos de las catecolaminas, la disfunción microvascular y la isquemia coronaria por demanda. Estos procesos son mutuamente dependientes y se pueden superponer .

Una visión integrada de las complicaciones cardíacas post-ACV como el síndrome ACV– corazón tiene el potencial de aportar información para las decisiones médicas.

Para prevenir el síndrome ACV– corazón, se deben tratar rigurosamente los trastornos electrolíticos, evitar los fármacos que prolongan el QTc (como ciertos antibióticos, antidepresivos y antipsicóticos), la taquiarritmia o las crisis hipertensivas.

Restan algunos interrogantes clave sobre los factores que contribuyen al síndrome ACV– corazón. Entre ellos están el grado de mecanismos neurocardiogénicos directos versus mecanismos microvasculares en cada paciente y qué grado de importancia tienen la activación del eje hipotálamo–hipofiso–suprarrenal, el desequilibrio simpáticovagal directo o los mediadores neurohumorales.

Aspecto importante de las investigaciones a futuro: determinar si el síndrome ACV– corazón es un episodio agudo, pero transitorio o si los trastornos cardíacos persisten a través del seguimiento alejado.

Son necesarios más esfuerzos para reevaluar la función cardíaca (neurovegetativa) sistemáticamente, a través del tiempo después del episodio del ACV inicial. Monitorear las causas de muerte.

Es importante la predicción del riesgo individual de aparición del síndrome ACV– corazón. La ubicación de la lesión en la red neurovegetativa central, los valores altos y dinámicos de troponina cardíaca y la cardiopatía premórbida parecen ser factores de riesgo ya establecidos del síndrome ACV- corazón. Es necesario también estudiar otros aspectos que contribuyen, como las cuestiones de género, el ritmo circadiano y la modificación epigenética de los genes relacionados con el estrés vinculados con la vulnerabilidad individual al mismo.

En el síndrome de isquemia miocárdica inducida por estrés mental. Las características fisiopatológicas más importantes son el aumento sostenido de la resistencia vascular sistémica y la reducción de la vasodilatación dependiente del endotelio.


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Introduction.

Cardiac complications are a challenge for clinicians during stroke care. In 20% of ischemic stroke patients in randomized controlled studies, serious adverse cardiac events occurred within the first three days after stroke.
Current diagnostic methods show a wide range of early oligosymptomatic cardiac complications. These cardiac complications are associated with poor functional prognosis and are the second leading cause of death in the first weeks after stroke.

We summarize the most recent evidence suggesting that these cardiac episodes can be synthesized as a syndrome: the stroke-heart syndrome.
An overview of the clinical manifestations of this syndrome is provided and the putative underlying mechanisms are summarized.
The authors will focus on ischemic stroke.

Cardiac complications associated with stroke

The concept of the stroke-heart syndrome: cardiac manifestations induced by ischemic stroke as a direct consequence of cerebral ischemia denotes that cardiac disorders occur after the onset of neurological deficits. Most of these stroke-associated cardiac disorders are transient, but a subgroup of patients show poor short- and long-term evolution.

The stroke-heart syndrome must be distinguished from cardiac problems secondary to systemic diseases such as sepsis, anemia, or poor oxygenation.

Animal and human studies showed that stroke-related factors such as the location of the ischemic lesion (especially involvement of the right insula) and the severity of the stroke are related to the extent of the lesion and subsequent cardiac dysfunction.

Stroke-related cardiac dysfunction can occur even in the absence of overt heart disease; to suffer stroke-heart syndrome probably depends on having preexisting structural heart disease or coronary artery disease, which indicate the cardiac vulnerability of each patient.

Age and cardiovascular risk factor burden are related to the individual propensity for and severity of stroke-heart syndrome.
Electrical instability and arrhythmia due to electrolyte imbalances or drugs that prolong the QT interval and concomitant diseases that favor neurovegetative insufficiency (diabetes, obstructive sleep apnea) influence the occurrence of heart stroke syndrome.

A continuum of clinical manifestations occurs in the stroke-heart syndrome, which may be oligosymptomatic or asymptomatic ECG alterations, increases in cardiac biomarkers, worsening left ventricular function, malignant cardiac arrhythmia, or stroke-induced myocardial infarction. It is worth noting that several of these cardiac alterations may appear together and overlap in the same patient.

Cardiac biomarkers

Increases in cardiac biomarkers (cardiac troponin and brain natriuretic peptide) are one of the best studied manifestations of stroke-heart syndrome.
Cardiac troponin is the biomarker of choice for detecting myocardial injury and diagnosing myocardial infarction. Highly sensitive cardiac troponin assays allow detection of this biomarker in more than 90% of patients with ischemic stroke; approximately 30-60% of these patients have at least one cardiac troponin value above the upper reference limit on serial measurements (i.e., increased cardiac troponin).

Cardiac arrhythmia

Pathological ECGs may be observed on admission in 70-90% of patients with ischemic stroke, indicating pre-existing heart disease (Q waves or signs of left ventricular hypertrophy).
The most frequent early ECG changes after stroke are:
* Repolarization changes, such as prolonged QT corrected for heart rate (in 20-65% of patients).
* ST-segment changes (in 15-25% of patients)
* Inverted T waves with altered amplitude and width (called brain T waves, in 2-18% of patients).
Most ECG abnormalities are transient, peaking early after stroke.

Prolonged QTc is linked to the occurrence of myocardial injury (determined by increased cardiac troponin), severe cardiac arrhythmia and sudden death after stroke.

Cardiac arrhythmias are strongly associated with unfavorable outcome. Old age and very severe stroke were independently associated with these arrhythmias.
Tachyarrhythmia is more frequent than bradyarrhythmia.

Detecting atrial fibrillation early after stroke is a diagnostic challenge: this arrhythmia can be diagnosed in the first 3-5 days in about 7-10% of patients. Detection increases to 24% or more with cardiac monitoring in the following 6-12 months. Detection of atrial fibrillation after stroke probably reveals cardiac vulnerability (pre-existing atrial heart disease) to develop persistent or permanent atrial fibrillation later in life.

Whether part of these episodes of atrial fibrillation are triggered by the stroke-heart syndrome or are the cause of the initial stroke is still under discussion. 
Therefore, patients with newly diagnosed atrial fibrillation should be treated with anticoagulants until more evidence on secondary stroke prevention emerges.

Neurovegetative dysfunction

Cardiac neurovegetative imbalance can be assessed by alterations in heart rate variability and baroreceptor reflex sensitivity. Decreased heart rate variability after stroke was linked to increased risk of short-term mortality and sudden cardiac death. Altered baroreceptor reflex sensitivity was associated with acute hypertensive crises after ischemic stroke and could precede anterior infarction.

Cardiac dysfunction

Impaired left ventricular function after stroke with mild to moderate ejection fraction <55% may occur in 8-12% of patients stroke and with severe ejection fraction <40% in 3-8% of patients.  These data are limited because the prevalence of impaired left ventricular function before stroke is unknown.
Impaired left ventricular function and left ventricular wall abnormalities after stroke were associated with poor functional outcome.
Takotsubo syndrome is a special type of left ventricular dysfunction that can be observed in ischemic stroke. It is an acute heart failure where most patients show a special feature of left ventricular dysfunction (apical ballooning).
Coronary arteriography is recommended to rule out acute coronary syndrome and show left ventricular dysfunction, especially in patients with ST-segment elevation.
Echocardiography is useful to identify left ventricular wall motion abnormalities in patients with stroke.
Transient myocardial disturbance appears within the first 10 h after stroke onset, with full or partial recovery within 3 weeks. Echocardiogram and ECG, together with increased cardiac troponin clearly indicate acute disruption of contractions, patients are often asymptomatic (they may not report symptoms due to their neurological deficits). Still, takotsubo syndrome secondary to acute stroke was associated with three times the in-hospital mortality.

Left ventricular dysfunction recovers markedly with time; in a study of 1750 patients with takotsubo syndrome, the distant prognosis at 10-year follow-up was similar to that of myocardial infarction.

Mechanisms and pathophysiology

Evidence strongly suggests that the wide range of clinical manifestations of the stroke-heart syndrome probably originate from stroke-induced structural or functional alterations in the central neurovegetative network-a network of brain structures that modulate physiological adaptation of cardiovascular function through regulation of sympathovagal outflow to the heart.
Sympathetic activation appears to be located primarily in the prefrontal cortex, anterior cingulate cortex, amygdala, and right anterior and left posterior insular cortex. Of these areas, the insular cortex is frequently affected in patients with ischemic stroke, since its blood supply is via the middle cerebral artery. The insular cortex constitutes the cortical representation of interoceptive awareness and emotional processing of the cardiovascular state (e.g. heartbeat awareness). The insula is connected to the anterior cingulate cortex, involved in producing blood pressure and heart rate responses to stress.
The amygdala is another important area within the central neurovegetative network, which modulates the cardiovascular response to intense emotional stimuli and is involved in processing emotions such as fear and anxiety. Positron emission tomography/positron emission tomography (PET/CT) activity in the amygdala with the tracer F-fluorodeoxyglucose in 293 participants undergoing cancer screening was associated with significant perceived stress, arterial inflammation, and incidence of cardiovascular events.

These conditions underscore the notion that altered stress response has important consequences on cardiovascular function.

Unifying Hypothesis

The available data provide convincing support for the concept that stroke-induced structural and functional problems in the central neurovegetative network produce an overactive stress response that affects the neurovegetative nervous system and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
Consequently, excessive concentrations of catecholamines and cortisol reach the heart, altering calcium homeostasis with exaggerated cytosolic calcium entry. This alteration of calcium homeostasis stimulates cardiomyocyte contraction, alters muscle relaxation, affects electrical stability, affects energy metabolism and thus promotes oxidative and metabolic stress.

Stress metabolites alter endothelial function with endothelin release and subsequent vasoconstriction-predominantly within the microcirculation and at the vascular level, catecholamines, cortisol and neurohumoral factors (endothelin, angiotensin II and vasopressin) cause increased vasoconstriction and systemic vascular resistance that promotes demand coronary ischemia and microcirculatory dysfunction. Secondary to demand ischemia, wall motion abnormalities and stunned myocardium of the takotsubo syndrome type may occur.

Stunned myocardium is a reversible wall motility abnormality in patients with focal ischemia after reperfusion, but can also be induced by acute brain injury. Both cardiac reperfusion after myocardial ischemia and the direct toxic effects of catecholamines can produce necrosis with contraction banding, also called coagulative myocytolysis.

Electrical instability of cardiomyocytes, together with excessive adrenergic stimulation of the conduction network can lead to cardiac arrhythmia, altered cardiac neurovegetative reflexes, impaired blood pressure regulation, and hypertensive crises. Both tachyarrhythmia and hypertensive crises can precipitate coronary demand ischemia leading to myocardial infarction. In other patients, increased parasympathetic tone after stroke favors bradyarrhythmia and subsequent demand ischemia.

Stroke-induced systemic alterations

Ischemic stroke can induce systemic alterations that in turn affect cardiac function and promote myocardial injury.
Altered baroreceptor reflex sensitivity and increased sympathetic activity can activate the renin-angiotensin-aldosterone system, which further supports endothelial dysfunction, increased systemic vascular resistance, and alterations in blood pressure.
In addition, after ischemic stroke, a systemic proinflammatory response occurs that could affect cardiac function. Proinflammatory cytokines released by damaged neuronal cells alter sympathetic outflow from the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and could therefore drive excessive catecholamine release.

Concomitant acute coronary syndrome

In the presence of evidence of stroke-heart syndrome, the suspicion of a simultaneous or preceding acute coronary syndrome inevitably arises. It is important to remember that the classic manifestations of acute coronary syndrome may be masked by neurological deficits such as aphasia, anosognosia, or altered consciousness.
Few data exist on the frequency of an underlying acute coronary syndrome. The prospective study Troponin Elevation in Acute Ischemic Stroke (TRELAS), 2123 patients with ischemic stroke, 29 of them, with increased cardiac troponin, underwent diagnostic coronary arteriography and in 7 (24%) coronary lesions suggestive of acute coronary artery disease were found. No coronary artery disease was found in 14 (48%) of the 29 patients. This finding contrasted with age- and sex-matched control subjects with acute coronary syndrome without ST-segment elevation, despite similar baseline cardiac troponin values. This unique combination of unobstructed coronary arteries despite increased cardiac troponin was defined as an independent entity of myocardial infarction (myocardial infarction with unobstructed coronaries).

Echocardiography and cardiovascular MRI are useful to evidence underlying mechanisms e.g., takotsubo syndrome, coronary spasm, microvascular coronary dysfunction and spontaneous coronary embolism.

A considerable proportion of patients with stroke and increased cardiac biomarkers may have type 2 myocardial infarction. Type 2 myocardial infarction is due to on-demand coronary ischemia, as opposed to classic type 1 myocardial infarction, which is caused by coronary plaque rupture or thrombosis. Hypertensive crisis and tachyarrhythmia are important causes of type 2 myocardial infarction.

There are no solid data to support the diagnoses of a simultaneous acute coronary syndrome in patients with stroke or to identify those in need of coronary interventions. Studies are ongoing on this approach.

Current evidence suggests that a >20% increase in cardiac troponin on several measurements should prompt noninvasive cardiac imaging studies (echocardiogram, cardiac MRI, and coronary CT).

Conclusions and future indications

Physicians should be aware that about 20% of these patients will have signs of stroke-heart syndrome. The degree of prior cardiac disease and underlying vascular factors increases the vulnerability for stroke-heart syndrome and moderates its severity.

From a pathophysiologic perspective, the manifestations of the stroke-heart syndrome could be considered the result of a stroke-induced stress test for the heart. Three major causes of cardiac dysfunction appear to be involved: direct toxic effects of catecholamines, microvascular dysfunction, and coronary ischemia on demand. These processes are mutually dependent and may overlap .

An integrated view of post-CAV cardiac complications such as the stroke-heart syndrome has the potential to inform medical decisions.

To prevent stroke-heart syndrome, electrolyte disturbances, avoidance of QTc prolonging drugs (such as certain antibiotics, antidepressants and antipsychotics), tachyarrhythmia or hypertensive crises should be rigorously treated.

Some key questions remain about the factors contributing to the stroke-heart syndrome. These include the degree of direct neurocardiogenic versus microvascular mechanisms in each patient and how important are activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, direct sympathovagal imbalance or neurohumoral mediators.

Important aspect of future research: to determine whether the stroke-heart syndrome is an acute, but transient episode or whether cardiac disorders persist through distant follow-up.

Further efforts are needed to reassess cardiac (neurovegetative) function systematically, over time after the initial stroke episode. Monitor causes of death.

Prediction of individual risk of occurrence of stroke-heart syndrome is important. The location of the lesion in the central neurovegetative network, high and dynamic cardiac troponin values, and premorbid heart disease appear to be established risk factors for heart stroke syndrome. Other contributing aspects such as gender, circadian rhythm and epigenetic modification of stress-related genes linked to individual vulnerability to stress also need to be studied.

In mental stress-induced myocardial ischemia syndrome. The most important pathophysiological features are the sustained increase in systemic vascular resistance and the reduction of endothelium-dependent vasodilatation.

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