LABORATORIO DE URGENCIAS

Enzimas Hepáticas – Ningún Aumento Es Trivial

Agganis B, Lee D, Sepe T 

Cleveland Clinic J. of Medicine, 2018; Vol 85; Number 8

Resumido por: Dr. Ricardo Ferreira

El aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas y fosfatasa alcalina) y bilirrubina en ausencia de síntomas es frecuente. Ningún aumento de estas sustancias es trivial.
Todos los aumentos persistentes de las enzimas hepáticas necesitan una evaluación metódica y una hipótesis diagnóstica apropiada.
Según sus características, las causas del aumento de enzimas hepáticas se pueden clasificar en problemas de colestasis y/o problemas de lesión hepatocelular.

CUADRO 1

Al abordar aumentos de enzimas hepáticas, el médico debe elaborar un diagnóstico diferencial basado sobre la anamnesis médica, social y el examen físico.
A. Anammesis Medica
Se debe pensar en alcohol, medicamentos y grasas
# Alcohol
Las causas más frecuentes de aumento de las enzimas hepáticas son los efectos tóxicos del alcohol, la sobredosis de medicamentos y el hígado graso.
Se debe verificar el consumo de alcohol. Se define el consumo “significativo”:más de 21 vasos por semana para hombres o más de 14 vasos por semana para mujeres durante un período de 2 años.
La patogenia exacta de la hepatitis alcohólica no se conoce totalmente, pero el alcohol se metaboliza principalmente en el hígado y es probable que el daño se produzca durante el metabolismo del alcohol consumido.
La hepatopatía alcohólica puede ser de difícil diagnóstico, las personas se resisten a revelar cuánto beben. Se la debe sospechar cuando el índice GOT: GPT es 2 o mayor.
En un estudio clásico, se halló un índice mayor de 2 en el 70% de los pacientes con hepatitis alcohólica y cirrosis, en el 26% de los pacientes con cirrosis posnecrótica, en el 8% de los que sufrían hepatitis crónica, el 4% de los que sufrían hepatitis viral y en ninguno de los que tenían ictericia obstructiva. La enfermedad con frecuencia se puede corregir si el paciente logra permanecer en abstinencia de alcohol conforme pasa el tiempo.
# Medicamentos
La anamnesis detallada sobre la medicación es importante, se debe centrar sobre todo en los medicamentos añadidos recientemente, los cambios de dosis, el sobreempleo de medicamentos y el empleo de fármacos de venta libre y de hierbas medicinales.
Entre los medicamentos que afectan las enzimas hepáticas están las estatinas, que causan disfunción hepática sobre todo durante los primeros tres meses de tratamiento, los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los antiepilépticos, los antibióticos, los esteroides anabólicos y el paracetamol. Las drogas ilegales y las hierbas medicinales pueden causar hepatitis tóxica.
Si bien en esos casos la inflamación se resuelve si el agente causal se suspende, la recuperación total puede llevar de semanas a meses.
Los antecedentes sociales pertinentes incluyen la exposición a hepatotoxinas ambientales como la amatoxina (presente en algunos hongos) y riesgos laborales (ej, cloruro de vinilo).
Se deben evaluar los factores de riesgo para hepatitis viral, entre ellos el empleo de fármacos intravenosos, las transfusiones de sangre, el contacto sexual sin protección, el trasplante de órganos, la transmisión perinatal y los antecedentes de trabajo en servicios sanitarios o de viaje a zonas donde la hepatitis A o E es endémica.
B. Anammesis Social
Se debe considerar los antecedentes médicos y familiares, deben incluir detalles de enfermedades asociadas, como:
      * Insuficiencia cardíaca derecha (causa de hepatopatía congestiva)
      * Síndrome metabólico (asociado con hígado graso)
      * fermedad intestinal inflamatoria y colangitis esclerosante primaria
      * Enfisema de comienzo temprano y deficiencia de alfa-1 antitripsina
C. Examén Físico
Debe ser exhaustivo, con hincapié en el abdomen y búsqueda de estigmas de hepatopatía avanzada, como hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis, edema, hemangiomas aracniformes, ictericia y asterixis. Todo paciente con evidencia de hepatopatía crónica debe ser derivado a un especialista para más evaluación.

ESTUDIOS DIAGNOSTICOS COMPLEMENTARIOS
Ante aumento de las enzimas hepáticas y/o el examen físico patológico se deben pedir nuevos estudios.
Ante resultados patológicos en ecografía se deben pedir otros estudios por imágenes, colangiopancreatografía por tomografía computarizada o resonancia magnética. Ante la confirmación de una lesión con frecuencia se pide una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica para obtener muestras para biopsia, eliminar las obstrucciones y colocar los stents terapéuticos. Cuando los intentos endoscópicos no logran aliviar la obstrucción, la derivación quirúrgica puede ser apropiada.

PROBLEMAS NO HEPATOBILIARES. 
También es importante considerar las causas no hepatobiliares del aumento de enzimas hepáticas.
# Fosfatasa alcalina: se encuentra en muchos otros tipos de tejidos, entre ellos el tejido óseo, renal y placentario y puede estar aumentada durante el embarazo, la adolescencia e incluso tras comidas grasas. Tras investigar estas causas, el aumento aislado de la fosfatasa alcalina se debe evaluar mediante los valores de GGT o 5-nucleotidasa, que son más específicamente de origen hepático.
Si estos están dentro de los límites normales, se debe evaluar para trastornos del crecimiento óseo y el recambio celular como la enfermedad de Paget, el hiperparatiroidismo y tumores malignos. Se debe considerar el síndrome de Stauffer ante el aumento paraneoplásco de la fosfatasa alcalina en el marco del carcinoma renal sin metástasis hepáticas.
# Transaminasas: los valores de GOT y GPT también pueden estar aumentados en situaciones clínicas y síndromes no relacionados con enfermedad hepática.
Rabdomiolisis, se puede asociar con aumentos de la GOT en más del 90% de los casos y de la GPT en más del 75%. Se deben obtener marcadores de lesión muscular, entre ellos la creatina cinasa en sangre, cuando el paciente sufre golpe de calor, debilidad muscular, actividad extenuante o convulsiones, ya que el aumento de la GOT y la GPT no siempre indica lesión hepática.
Dados los numerosos trastornos que pueden aumentar las enzimas hepáticas, la evaluación y el tratamiento se deben centrar en identificar y eliminar los agentes causales y tratar el proceso con el tratamiento médico apropiado.

HIGADO GRASO
Con las tasas de obesidad y diabetes tipo2 en aumento en la población general, identificar el hígado graso no alcohólico (HGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) exige tener en cuenta estas patologías, así como una estrecha coordinación entre los profesionales de atención primaria y los subespecialistas.
Según las estimaciones actuales, hasta un tercio de la población de los E.E.U.U. (100 millones de personas) quizás padezcan HGNA, y del 1% al 3% de la población (4–6 millones) probablemente sufran EHNA, que se define como esteatosis con inflamación. Los pacientes con EHNA tienen riesgo de fibrosis, lesión hepatocelular y cáncer.
El HGNA es más frecuente entre los hombres. Está presente en alrededor del 80%- 90% de los adultos obesos, en los dos tercios de los adultos con diabetes tipo 2 y en muchas personas con hiperlipidemia. También se está volviendo más frecuente entre los niños obesos.
# Diagnóstico de hígado graso
Si bien es más probable que la enzimas hepáticas estén aumentadas en las personas con HGNA, muchos de estos pacientes pueden tener valores enzimáticos normales. La GPT puede estar aumentada en solo hasta el 20% de los casos y no se relaciona con el grado de daño hepático subyacente, aunque la GGT en aumento puede servir como marcador de fibrosis con el tiempo. En contraste con la lesión alcohólica, el índice GOT-GPT habitualmente es <1,0.
Los métodos no invasivos para diagnosticar HGNA son el puntaje de fibrosis HGNA, que incorpora la edad, la hiperglucemia, el índice de masa corporal, el recuento de plaquetas, la cifra de albúmina, el índice GOT-GPT. Este y otros algoritmos pueden ser útiles para diferenciar entre los pacientes con fibrosis mínima de aquellos con fibrosis avanzada.
La ecografía es una prueba diagnóstica de primera línea para el hígado graso, aunque puede demostrar infiltración grasa solo en alrededor del 60% de los casos.
La tomografía computarizada y la resonancia magnética son más sensibles, pero más caras. La elastografía transitoria es ahora más popular y se asocia con los resultados de la biopsia hepática para diagnosticar o descartar la fibrosis hepática avanzada.
El método de referencia para diagnosticar el HGNA y la EHNA es identificar los hepatocitos cargados de grasa o la inflamación portal en la biopsia; aunque la biopsia en general se reserva para los casos en que el diagnóstico está en duda.
# Tratamiento conductual
El tratamiento principal para el HGNA es la modificación de la conducta: descenso de peso, ejercicio y cumplimiento de una dieta hipograsa, además del control estricto de la glucemia y el tratamiento de cualquier alteración lipídica subyacente. Se ha  mostrado que el descenso del 7% al 10% del peso se asocia con disminución de la inflamación del HGNA.
Debido a la prevalencia del HGNA y la necesidad de tratamiento longitudinal, los médicos de atención primaria son de importancia significativa para el control y el tratamiento a largo plazo de los pacientes con HGNA.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA
La hemocromatosis hereditaria es el trastorno hepático hereditario más frecuente en adultos de ascendencia europea y se puede tratar con eficacia si se descubre tempranamente.
Su diagnóstico clínico puede ser difícil, ya que muchos pacientes no tienen síntomas al inicio a pesar de tener aumento de las enzimas hepáticas. Los síntomas iniciales pueden ser fatiga intensa, artralgias y, en los hombres, impotencia, antes de la aparición de la triada clásica de “diabetes bronceada” con cirrosis, diabetes y oscurecimiento de la piel.
Si se sospecha hemocromatosis, los estudios complementarios deben incluir el cálculo del porcentaje de saturación de la transferrina. La saturación mayor del 45% justifica la medición de la transferrina plasmática para evaluar la sobrecarga de hierro (ferritina > 200–300 ng/ml en los hombres, > 150–200 ng/ml en las mujeres). Si la sobrecarga de hierro se confirma, se recomienda derivar a un gastroenterológo.
La flebotomía terapéutica es el tratamiento de elección y la mayoría de los pacientes la toleran bien.

HEPATITIS CRONICA (virus B y virus C)
# Infección crónica por el virus de la hepatitis C. Los fármacos antivirales de acción directa revolucionaron el tratamiento de la hepatitis por virus C (HVC) y produjeron una respuesta viral sostenida y presunta cura a las 12 semanas en más del 95% de los casos. Dados los nuevos tratamientos, que son eficaces y bien tolerados, los médicos de atención primaria tienen una función fundamental en la pesquisa de la HVC.
La American Association for the Study of Liver Diseases y la Infectious Diseases Society of America recomiendan la pesquisa de la HVC en las personas con factores de riesgo, por ejemplo:
     • Exposición a la HVC
     • Infección por VIH
     • Riesgos conductuales o ambientales para contraer el virus, como empleo de drogas intravenosas Si la pesquisa de anticuerpos para la HVC es positiva, se debe obtener el ARN del VHC a fin de cuantificar la carga viral y confirmar la infección activa y se deben efectuar las pruebas para el genotipo para orientar el tratamiento.
Aunque las recomendaciones y los tratamientos evolucionan constantemente, la elección y la duración del tratamiento se determinan según el genotipo viral, los antecedentes de tratamiento previo, la fase de la fibrosis hepática y las posibles interacciones medicamentosas.
# Infección por el virus de la hepatitis B (VHB). 
El tratamiento para la infección aguda por el VHB es generalmente de apoyo, aunque puede ser necesaria la supresión viral con tenofovir o entecavir para los pacientes con coagulopatía, hiperbilirubinemia, o insuficiencia hepática. El tratamiento de la infección crónica por el VHB puede no ser necesario y en general se lo considera para aquellos con aumento de la GPT, alta carga viral o evidencia de fibrosis hepática en mediciones no invasivas como la elastografía transitoria.
# Hepatitis autoinmune
Las causas autoinmunes de aumento de las enzimas hepáticas también se deben considerar durante la pesquisa inicial. Las pruebas positivas de anticuerpos antinucleares y de anticuerpos antimúsculo liso son comunes en casos de hepatitis autoinmune.
La hepatitis autoinmune afecta más a las mujeres que a los hombres, en proporción de 4:1. La mayor incidencia es en la adolescencia y entre los 30 y 45 años.
# Colangitis biliar primaria
El aumento de la fosfatasa alcalina también debe hacer pensar en colangitis biliar primaria, un trastorno autoinmune que afecta los conductos biliares intrahepáticos pequeños y medianos. El diagnóstico de colangitis biliar primaria se puede efectuar con una prueba positiva para anticuerpos antimitocondriales, presentes en casi el 90% de los pacientes.
# Colangitis esclerosante primaria
El aumento de la fosfatasa alcalina es también patognomónico de la colangitis esclerosante primaria, que se asocia con la enfermedad intestinal inflamatoria. La colangitis esclerosante primaria se caracteriza por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos, que se visualizan en la colangiopancreatografía por resonancia magnética y se confirma por biopsia de ser necesario.

REFERENCIAS 

1. Aragon G, Younossi ZM. When and how to evaluate mildly elevated liver enzymes in apparently healthy patients. Cleve Clin J Med 2010; 77(3):195–204. doi:10.3949/ccjm.77a.09064
2. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al; American Gastroenterological Association; American Association for the Study of Liver Diseases; American College of Gastroenterology. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology 2012; 142(7):1592–1609.
3. Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio—an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979; 24(11):835–838. pmid:520102
4. Kaplan MM. Alanine aminotransferase levels: what’s normal? Ann Intern Med 2002; 137(1):49-51. pmid:12093245
5. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000; 342(17):1266–1271.
6. Sharma U, Pal D, Prasad R. Alkaline phosphatase: an overview. Indian J Clin Biochem 2014; 29(3):269–278.
7. Weibrecht K, Dayno M, Darling C, Bird SB. Liver aminotransferases are elevated with rhabdomyolysis in the absence of signifi cant liver injury. J Med Toxicol 2010; 6(3):294–300.
8. Bellentani S, Scaglioni F, Marino M, Bedogni G. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28(1):155–161.
9. Adams LA, Feldstein AE. Non-invasive diagnosis of nonalcoholic fatty liver and nonalcoholic steatohepatitis. J Dig Dis 2011; 12(1):10–16.
10. Fracanzani AL, Valenti L, Bugianesi E, et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology 2008; 48(3):792–798. doi:10.1002/hep.22429
11. Tahan V, Canbakan B, Balci H, et al. Serum gamma-glutamyltranspeptidase distinguishes non-alcoholic fatty liver disease at high risk. Hepatogastroenterolgoy 2008; 55(85):1433-1438. pmid:18795706
12. McPherson S, Stewart S, Henderson E, Burt AD, Day CP. Simple non-invasive fi brosis scoring systems can reliably exclude advanced fi brosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Gut 2010;59(9):1265–1269. doi:10.1136/gut.2010.216077
13. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, et al. The NAFLD fi brosis score: a noninvasive system that identifi es liver fi brosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007; 45(4):846–854. doi:10.1002/hep.21496
14. Petta S, Vanni E, Bugianesi E, et al. The combination of liver stiffness measurement and NAFLD fi brosis score improves the noninvasive diagnostic accuracy for severe liver fi brosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Liver Int 2015; 35(5):1566–1573.doi:10.1111/liv.12584
15. Hashemi SA, Alavian SM, Gholami-Fesharaki M. Assessment of transient elastography (FibroScan) for diagnosis of fi brosis in nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Caspian J Intern Med 2016; 7(4):242–252. pmid:27999641
16. Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010; 51(1):121–129. doi:10.1002/hep.23276
17. Adams PH, Reboussin DM, Barton JC, et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population. N Engl J Med 2005; 352(17):1769-1778. doi: 10.1056/NEJMoa041534
18. Brissot P, de Bels F. Current approaches to the management of hemochromatosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 2006(1):36–41.
19. Bacon B, Adams P, Kowdley K, Powell L, Tavill A. Diagnosis and management of hemochromatosis: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology 2011; 54(1):328–343. doi:10.1002/hep.24330
20. Weiler N, Zeuzem S, Welker MW. Concise review: interferon-free treatment of hepatitis C virus-associated cirrhosis and liver graft infection. World J Gastroenterol 2016; 22(41):9044–9056. 
21. American Association for the Study of Liver Disease, Infectious Diseases Society of America. HCV guidance: recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. .
22. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010; 51(6):2193–2213. 
23. Liberal R, Krawitt EL, Vierling JM, Manns MP, Mieli-Vergani G, Vergani D. Cutting edge issues in autoimmune hepatitis. J Autoimmun 2016; 75:6–19. doi:10.1016/j.jaut.2016.07.005
24. Mousa H, Carbone M, Malinverno F, et al.Novel therapeutics for primary biliary cholangitis: Toward a disease-stage-based approach. Autoimmun Rev 2016; 15(9):870–876. 
25. de Vries A, Janse M, Blokzijl H, Weersma R. Distinctive inflammatory bowel disease phenotype in primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol 2015; 21(6):1956–1971.