Editoriales

Buenos Aires 01 de Julio del 2022

LIPOPROTEINA (a) Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR / LIPOPROTEIN (a) and CARDIOVASCULAR DISEASE

 

Lipoproteína(a) y Enfermedades Cardiovasculares

 

 

                            Hannah Miksenas, BA; James L. Januzzi Jr, MD; Pradeep Natarajan, MD

                                                       JAMA doi:10.1001/jama.2021.3632 - 2021

 

La lipoproteína(a) es una lipoproteína plasmática compuesta por una partícula de lipoproteína de baja densidad (LDL) que está unida covalentemente a la apolipoproteína(a) por un enlace disulfuro. Sobre una base equimolar, la lipoproteína(a) es más aterogénica que la LDL porque el componente adicional de apolipoproteína(a) puede exacerbar la aterotrombosis al promover la inflamación vascular y su potencial actividad antifibrinolítica está asociada a la inhibición del plasminógeno.
Los niveles de lipoproteína(a) son heredables en un 75% a 95% y están determinados predominantemente por variantes de un solo nucleótido en el gen LPA y por variantes del número de copias específicamente en el dominio kringle IV tipo 2. Los estudios de asociación genética han identificado variantes genéticas que explican aproximadamente el 60% de la variabilidad de los niveles de lipoproteína(a) en las poblaciones europeas. La lipoproteína(a) elevada, definida como un nivel de lipoproteína(a) igual o superior a 120 nmol/L o aproximadamente 50 mg/dL, es común y su prevalencia varía según la ascendencia (afecta 1 de cada 5 individuos europeos).
A diferencia del colesterol LDL, sigue poco claro si los factores genéticos relacionados con la lipoproteína(a) pueden proporcionar información sobre la exposición a lo largo de la vida que sea relevante para la predicción del riesgo de ASCVD y la selección de pacientes para la prevención primaria con terapia de estatinas.
Estudios recientes han aclarado el papel de la lipoproteína (a) [Lp (a)], en relación con otras lipoproteínas, en la aterogénesis. Este artículo analiza varios aspectos clínicos de la Lp (a), incluida la asociación con el riesgo de enfermedad cardiovascular, consideraciones con respecto a la medición, recomendaciones de guías y terapias emergentes.
Los ensayos de lípidos convencionales no pueden medir o estimar Lp (a), lo que requiere un ensayo separado para su medición.
Lp (a) es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), incluido el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular isquémico, tanto en poblaciones de prevención primaria como secundaria, así como para la estenosis aórtica calcificante incidente. El aumento del riesgo asociado con la Lp (a) se atribuye a efectos procoagulantes intensificados de la apo (a) y efectos proinflamatorios y aterogénicos atribuidos a fosfolípidos oxidados relacionados con la apolipoproteína B.
Aproximadamente 1 de cada 5 personas tiene niveles elevados de Lp (a) (> 50 mg / dL [o> 125 nmol / L]). Los niveles de Lp (a) son heredables entre 75% y 95%, principalmente determinados por variantes de un solo nucleótido así como variantes del número de copias del dominio kringle IV tipo 2 en el gen LPA, que codifica apo (a). El gen LPA evolucionó a partir de un evento de duplicación del gen del plasminógeno, que también tiene dominios kringle

Evidencia que respalda el aumento del riesgo causal

Aunque se están realizando ensayos controlados con placebo que prueban la hipótesis de que la reducción de los niveles de Lp (a) reducirá el riesgo cardiovascular, una gran cantidad de datos preclínicos respaldan esta premisa científica.
La heredabilidad excepcionalmente alta de Lp (a), los métodos de aleatorización mendeliana son adecuados para proporcionar evidencia de apoyo. Para minimizar los posibles factores de confusión que pueden influir por separado en las concentraciones de Lp (a) y el riesgo de enfermedad cardiovascular, es posible examinar los riesgos clínicos conferidos por la asignación aleatoria de alelos generadores de Lp (a) en LPA; dichos alelos se asocian con diversas ASCVD y estenosis aórtica calcificada.
Los análisis post hoc de los ensayos de resultados cardiovasculares de anticuerpos monoclonales PCSK-9 completados sugieren que la reducción del nivel de Lp (a) de esta clase de medicamento se asoció con una mayor reducción del riesgo cardiovascular más allá de la reducción del colesterol LDL solo.

Medición de Lp (a)

Los niveles de Lp (a) se transmiten típicamente como la masa de la partícula completa de Lp (a) en mg / dL o como el número de partículas de apo (a) en nmol / L. Ocasionalmente, Lp (a) puede expresarse como colesterol Lp (a) en mg / dL. La reactividad cruzada de los anticuerpos del ensayo con las repeticiones de kringle IV tipo 2 puede conducir a una subestimación de las concentraciones de Lp (a) en pacientes con isoformas más pequeñas y a una sobreestimación de las concentraciones en pacientes con isoformas más grandes.
Sin embargo, debido a que los ensayos clínicos ahora incluyen a menudo a individuos con concentraciones más altas de Lp (a), será necesaria una mejor estandarización y consistencia. Debido a que la Lp (a) es altamente heredable, la repetición de la prueba de Lp (a) suele ser innecesaria en ausencia de medicamentos que se sabe que cambian sustancialmente el nivel de Lp (a) después de la medición inicial.
Las variantes genéticas en el locus LPA pueden proporcionar información de pronóstico similar a la concentración de Lp (a), pero tienen una utilidad clínica incremental poco clara cuando la concentración de Lp (a) ya está disponible.
El fracaso de los medicamentos reductores del colesterol para reducir el LDL a veces puede reflejar la imprecisión de la estimación del colesterol LDL debido a concentraciones elevadas de Lp (a); para solucionar este problema, el colesterol Lp (a) se debe restar del colesterol LDL calculado. Si el colesterol Lp (a) no se analiza directamente, se puede estimar multiplicando 0,3 por la masa de Lp (a).

Recomendaciones de la guía

Las pautas actuales de EE. UU. sugieren que la Lp (a) puede usarse como un "factor de aumento del riesgo" para respaldar la prescripción de estatinas, junto con otros factores y la toma de decisiones compartida, entre los pacientes de prevención primaria de 40 a 75 años con un estimado de 10- riesgo anual de ASCVD de 5,0% a 19,9%.
Aunque las estatinas pueden aumentar moderadamente la Lp (a), este fenómeno no se ha relacionado con un mayor riesgo. Además, la Lp (a) puede medirse en pacientes con ASCVD que aparentemente no se explica por factores de riesgo convencionales.
Las directrices europeas recomiendan una medición amplia única de Lp (a) para todos los adultos para identificar individuos de muy alto riesgo con Lp (a) mayor de 180 mg / dL (o> 430 nmol / L), pero la eficacia clínica de esta estrategia actualmente se desconoce. Estos individuos pueden tener un riesgo de por vida similar de ASCVD que aquellos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, pero, a diferencia del colesterol LDL, las terapias para disminuir la Lp (a) clínicamente eficaces aún no se han demostrado de manera prospectiva.
Aunque la Lp (a) es se cree que es protrombótica, no se ha estudiado bien si la aspirina mitiga el riesgo de ASCVD asociado a Lp (a) y, por lo tanto, la aspirina actualmente no se recomienda solo en las guías para la Lp (a) elevada.

Terapias emergentes para reducir las concentraciones de Lp (a)

Actualmente no existen terapias farmacológicas aprobadas para reducir las concentraciones de Lp (a) y el riesgo de ASCVD. Aunque los anticuerpos monoclonales PCSK-9 reducen la Lp (a), no están aprobados para su uso en personas que cumplen los objetivos de colesterol LDL.
La niacina reduce modestamente la Lp (a), pero es posible que no reduzca aún más el riesgo de ASCVD además de las estatinas.

Genética humana

Actualmente se encuentran en desarrollo clínico nuevos medicamentos destinados a reducir sustancialmente las concentraciones de Lp (a).
En un ensayo de fase 2a de 2020, entre 286 pacientes con ASCVD y Lp (a) elevado, un oligonucleótido antisentido dirigido a hepatocitos dirigido al ARNm de LPA condujo a una disminución del 80% de Lp (a).
Este agente, TQJ230, dosificado a 80 mg por vía subcutánea mensualmente, se está comparando con placebo en un ensayo fundamental de resultados cardiovasculares de fase 3 entre 7680 pacientes con infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular o enfermedad arterial periférica y un nivel de Lp (a) superior a 70 mg / dl (NCT04023552).
Olpasiran, anteriormente AMG890, es un pequeño ARN de interferencia dirigido al ARNm de LPA que requiere inyecciones menos frecuentes y actualmente se está estudiando entre aproximadamente 240 pacientes (NCT04270760).

Implicaciones para la práctica clínica

Varias líneas de evidencia sugieren que las concentraciones de Lp (a) están asociadas con ASCVD y estenosis aórtica calcificada más allá de los factores de riesgo tradicionales, y que la reducción de las concentraciones de Lp (a) puede reducir estos riesgos.
En ausencia de estrategias validadas prospectivamente para abordar el exceso de riesgo asociado a Lp (a), los niveles altos de Lp (a) pueden impulsar la prescripción de estatinas y objetivos de colesterol LDL más agresivos en el entorno de prevención primaria.
Al evaluar los objetivos de colesterol LDL para pacientes tratados para prevención primaria y secundaria, las concentraciones de Lp (a) podrían considerarse para mejorar la estimación del colesterol LDL. Además, la medición de Lp (a) entre pacientes tratados para prevención secundaria puede facilitar la participación en ensayos clínicos en curso.

Tópicos resaltables

  • Losanticuerpos monoclonales de la proproteína convertasa subtilisina / kexina tipo 9 (PCSK-9) reducen el nivel de Lp (a) en aproximadamente un 25%.
  • La mayoría de los laboratorios clínicos pueden al menos identificar a los pacientes de alto riesgo (es decir,> 50 mg / dL o> 125 nmol / L).
  • Los estudios anticipan que puede ser necesaria una reducción considerable de Lp (a) para lograr una mejora significativa en los resultados clínicos.


   ________________________________________________________________________________

 

Lipoprotein(a) is a plasma lipoprotein composed of a low-density lipoprotein (LDL) particle that is covalently linked to apolipoprotein(a) by a disulfide bond. On an equimolar basis, lipoprotein(a) is more atherogenic than LDL because the additional apolipoprotein(a) component may exacerbate atherothrombosis by promoting vascular inflammation and its potential antifibrinolytic activity is associated with plasminogen inhibition.
Lipoprotein(a) levels are heritable in 75% to 95% and are predominantly determined by single nucleotide variants in the LPA gene and by copy number variants specifically in the kringle IV type 2 domain. Genetic association studies have identified genetic variants that explain approximately 60% of the variability of lipoprotein(a) levels in European populations. Elevated lipoprotein(a), defined as a lipoprotein(a) level equal to or greater than 120 nmol/L or approximately 50 mg/dL, is common and its prevalence varies according to ancestry (affecting 1 in 5 European individuals)
Unlike LDL cholesterol, it remains unclear whether genetic factors related to lipoprotein(a) can provide information on lifetime exposure that is relevant for ASCVD risk prediction and patient selection for primary prevention with statin therapy.
Recent studies have clarified the role of lipoprotein (a) [Lp (a)], relative to other lipoproteins, in atherogenesis. This article discusses various clinical aspects of Lp (a), including the association with cardiovascular disease risk, measurement considerations, guideline recommendations, and emerging therapies.
Conventional lipid assays cannot measure or estimate Lp (a), requiring a separate assay for its measurement.
Lp (a) is a risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD), including myocardial infarction and ischemic stroke, in both primary and secondary prevention populations, as well as for incident calcifying aortic stenosis. The increased risk associated with Lp(a) is attributed to enhanced procoagulant effects of apo(a) and proinflammatory and atherogenic effects attributed to oxidized apolipoprotein B-related phospholipids.
Approximately 1 in 5 people have elevated Lp (a) levels (> 50 mg / dL [or> 125 nmol / L]). Lp (a) levels are heritable between 75% and 95%, mainly determined by single nucleotide variants as well as copy number variants of the kringle IV type 2 domain in the LPA gene, which encodes apo (a). The LPA gene evolved from a duplication event of the plasminogen gene, which also has kringle domains.

Evidence supporting increased causal risk.

Although placebo-controlled trials testing the hypothesis that reducing Lp (a) levels will reduce cardiovascular risk are ongoing, a large body of preclinical data supports this scientific premise.
The exceptionally high heritability of Lp (a), Mendelian randomization methods are adequate to provide supporting evidence. To minimize potential confounders that may separately influence Lp (a) concentrations and cardiovascular disease risk, it is possible to examine the clinical risks conferred by random assignment of Lp (a)-generating alleles in APL; such alleles are associated with various ASCVD and calcific aortic stenosis.
Post hoc analyses of completed PCSK-9 monoclonal antibody cardiovascular outcome trials suggest that Lp (a) level reduction from this drug class was associated with greater cardiovascular risk reduction beyond LDL cholesterol reduction alone.

Measurement of Lp(a)

Lp (a) levels are typically reported as the mass of whole particle Lp (a) in mg / dL or as the number of apo (a) particles in nmol / L. Occasionally, Lp (a) may be expressed as Lp (a) cholesterol in mg / dL. Cross-reactivity of the assay antibodies with type 2 kringle IV repeats may lead to an underestimation of Lp (a) concentrations in patients with smaller isoforms and an overestimation of concentrations in patients with larger isoforms.
However, because clinical trials now often include individuals with higher Lp (a) concentrations, better standardization and consistency will be needed. Because Lp(a) is highly heritable, repeat Lp(a) testing is often unnecessary in the absence of drugs known to substantially change the Lp(a) level after the initial measurement.
Genetic variants at the LPA locus may provide prognostic information similar to Lp (a) concentration, but have unclear incremental clinical utility when Lp (a) concentration is already available.
The failure of cholesterol-lowering drugs to lower LDL can sometimes reflect inaccuracy of LDL cholesterol estimation due to elevated Lp (a) concentrations; to address this problem, Lp (a) cholesterol should be subtracted from the calculated LDL cholesterol. If Lp(a) cholesterol is not analyzed directly, it can be estimated by multiplying 0.3 by the mass of Lp(a).

Guideline recommendations

Current U.S. guidelines suggest that Lp (a) can be used as a "risk-enhancing factor" to support statin prescription, along with other factors and shared decision making, among primary prevention patients aged 40 to 75 years with an estimated 10-annual ASCVD risk of 5.0% to 19.9%.
Although statins may moderately increase Lp(a), this phenomenon has not been associated with increased risk. Furthermore, Lp(a) can be measured in patients with ASCVD that is apparently not explained by conventional risk factors.
European guidelines recommend a single broad measurement of Lp (a) for all adults to identify very high-risk individuals with Lp (a) greater than 180 mg/dL (or> 430 nmol/L), but the clinical efficacy of this strategy is currently unknown. These individuals may have a similar lifetime risk of ASCVD as those with heterozygous familial hypercholesterolemia, but, unlike LDL cholesterol, clinically effective Lp (a) lowering therapies have not yet been prospectively demonstrated.
Although Lp(a) is believed to be prothrombotic, whether aspirin mitigates the risk of ASCVD associated with Lp(a) has not been well studied and, therefore, aspirin alone is not currently recommended in guidelines for elevated Lp(a).

Emerging Therapies to Reduce Lp(a) Concentrations

There are currently no approved pharmacologic therapies to reduce Lp (a) concentrations and the risk of ASCVD. Although PCSK-9 monoclonal antibodies reduce Lp(a), they are not approved for use in individuals who meet LDL cholesterol targets.
Niacin modestly reduces Lp(a), but may not further reduce ASCVD risk in addition to statins.

Human genetics

New drugs aimed at substantially reducing Lp(a) concentrations are currently in clinical development.
In a 2020 phase 2a trial among 286 patients with ASCVD and elevated Lp(a), a hepatocyte-targeted antisense oligonucleotide targeting LPA mRNA led to an 80% decrease in Lp(a).
This agent, TQJ230, dosed at 80 mg subcutaneously monthly, is being compared with placebo in a pivotal Phase 3 cardiovascular outcomes trial among 7680 patients with prior myocardial infarction, stroke, or peripheral arterial disease and an Lp(a) level greater than 70 mg/dL (NCT04023552).
Olpasiran, formerly AMG890, is a small interfering RNA targeting LPA mRNA that requires less frequent injections and is currently being studied among approximately 240 patients (NCT04270760).

Implications for clinical practice

Several lines of evidence suggest that Lp(a) concentrations are associated with ASCVD and calcific aortic stenosis beyond traditional risk factors, and that reducing Lp(a) concentrations may reduce these risks.
In the absence of prospectively validated strategies to address excess Lp(a)-associated risk, high Lp(a) levels may drive statin prescription and more aggressive LDL cholesterol targets in the primary prevention setting.
When evaluating LDL cholesterol targets for patients treated for primary and secondary prevention, Lp (a) concentrations could be considered to improve LDL cholesterol estimation. In addition, measurement of Lp(a) among patients treated for secondary prevention may facilitate participation in ongoing clinical trials.

Highlights

- Monoclonal antibodies to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK-9) reduce the level of Lp(a) by approximately 25%.

- Most clinical laboratories can at least identify high-risk patients (i.e., > 50 mg/dL or > 125 nmol/L).

- Studies anticipate that a considerable reduction in Lp (a) may be necessary to achieve a significant improvement in clinical outcomes.