Editoriales

Buenos Aires 01 de Abril del 2022

DEBATE: HIPERTRIGLICERIDEMIA ACTOR PRINCIPAL de ATEROGENESIS e INFLAMACION VASCULAR / HYPERTRIGLYCERIDEMIA IS A MAJOR PLAYER in ATHEROGENENESIS and VASCULAR INFLAMMATION

 

DEBATE: Hipertrigliceridemia Actor Principal de Aterogenesis e Inflamación Vascular


                                     Estudio PESA (Progression and Early detection of Subclinical Atherosclerosis)
                                     D
irector: Dr. Valentín Fuster (Director General Centro Nacional de Investigaciones                                                                                                     Cardiovasculares Carlos III).

 

                                                                             Journal of American College of Cardiology - 2021

                                                                                                    Dr. Javier Cotelo

 

 

La hipertrigliceridema  se asocia con aterosclerosis subclínica e inflamación vascular en personas de bajo riesgo cardiovascular, incluso con cifras normales de colesterol.
La hipertrigliceridemia se asoció con ateroesclerosis subclínica no coronaria e inflamación vascular en individuos con riesgo cardiovascular de bajo a moderado, incluso si tienen cifras normales de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad.[1] Se trata de placas que aún no han producido eventos clínicos.Los triglicéridos amplifican su impacto.

- Dr. Sergio Raposeiras Roubín (primer autor del artículo)

La tendencia general es a dar mucho valor al impacto pronóstico de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, que es totalmente cierto. Nuestro estudio enfatiza la importancia de observar también los niveles de triglicéridos, ya que incluso con cifras normales de lipoproteínas de baja densidad, niveles altos de triglicéridos se asociaron con la aterosclerosis subclínica.
Presencia y progresión de aterosclerosis.
El estudio de cohortes prospectivo observacional utiliza imágenes de múltiples territorios para evaluar la presencia y progresión de aterosclerosis.
El riesgo de mortalidad cardiovascular se evaluó con la herramienta de Evaluación Sistemática del Riesgo Coronario (SCORE); se clasificó los participantes según el riesgo a 10 años como: bajo (menor de 1%) o moderado (entre 1% y 5%). Los participantes con alto riesgo (mayor o igual a 5%) fueron excluidos de este estudio.
El grupo de estudio contó con 3.754 participantes.
Los sujetos estudiados se estratificaron en 3 grupos de acuerdo con las cifras de triglicéridos séricos en ayunas tomando como valor normal límite de referencia 150 mg/dl:
* Hipertrigliceridemia se consideró con cifras iguales o superiores a 150 mg/dl
* Normal Bajo, valores menores a 100 mg/dl.
* Normal Alto, valores comprendidos entre 100 a 149 mg/dl.
Por otro lado, se clasificaron según la cifra del colesterol de lipoproteínas de baja densidad sérico normal o alto de acuerdo con umbrales de la guía de la European Society of Cardiology.
La presencia de placas ateroscleróticas subclínicas se evaluó en todos los participantes mediante ecografía vascular bidimensional, con barridos transversales en 7 localizaciones arteriales (carótidas bilaterales, la aorta infrarrenal y las iliacas y femorales). La puntuación de calcio en las arterias coronarias se determinó en todos los pacientes mediante tomografía computarizada sin contraste de 16 cortes.
Un subgrupo de 755 participantes con evidencia de aterosclerosis o calcio coronario se sometió a tomografía por emisión de positrones híbrida con F18-Fluorodesoxiglucosa en diez territorios para determinar la inflamación vascular. La muestra final del subestudio incluyó 614 sujetos.
Riesgo cardiovascular bajo y moderado
El estudio incluyó un total de 3.754 participantes del estudio PESA, la mayoría (84,9%) tenía riesgo cardiovascular bajo a 10 años y 568 restantes (15,1%) tenían riesgo moderado.
La media de colesterol de lipoproteínas de baja densidad fue de 133 ± 29,4 mg/dl, de los que 1.044 (27,8%) tenían niveles dentro del rango normal.
La media de triglicéridos séricos fue de 92,2 ± 52,3 mg/dl; 393 individuos (10,5%) tenían cifras superiores a 150 mg/dl, 781 (20,8%) tenían cifras entre 100 y 150, y 2.580 (68,7%) tenían menos de 100. El grupo con más altas cifras de triglicéridos eran mayores, gran parte integrada por hombres, y tenían peor perfil de factores de riesgo cardiovascular.
El análisis de imágenes detectó aterosclerosis subclínica en 52,5%, 68,8% y 73,0% de los participantes con triglicéridos séricos menores de 100 mg/dl, de 100 a 149 mg/dl y de 150 mg/dl o más, respectivamente. Este aumento escalonado también fue evidente para el número de territorios vasculares afectados.

- Dra. Rosa Fernández Olmo (presidenta Asociación de Riesgo Vascular Rehabilitación Cardiaca de la Sociedad Española de Cardiología). Ajena al estudio.
 
Hace tiempo que los niveles de triglicéridos se han asociado al riesgo cardiovascular, lo que ocurre es que existen estudios contradictorios en este sentido.
Existe una entidad llamada dislipidemia aterogénica, la cual se caracteriza por  triglicéridos altos, colesterol de lipoproteínas de alta densidad bajo y colesterol de lipoproteínas de baja densidad normal, que ha demostrado ser factor de riesgo cardiovascular".
Después del ajuste multivariado la cifra de triglicéridos mayor o igual a 150 mg/dl se asoció con prevalencia significativamente mayor de aterosclerosis no coronaria (OR: 1,35; IC 95%: 1,08 a 1,68; p = 0,008) que los del grupo con cifras menores de 100.
Con independencia de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, menor concentración de triglicéridos séricos se asoció con menor riesgo de aterosclerosis subclínica. La asociación de triglicéridos superiores a 150 mg/dl y la presencia de placas ateroscleróticas no coronarias se observó tanto en individuos con colesterol de lipoproteínas de baja densidad elevado (OR: 1,42) como en aquellos con colesterol de lipoproteínas de baja densidad normal (OR: 1,85). No se encontró asociación entre la cifra de triglicéridos y la puntuación de calcio coronaria.
La identificación temprana de la dislipidemia aterogénica, particularmente en individuos con riesgo cardiovascular bajo a moderado, podría orientar las intervenciones en prevención primaria.[2,3] La estratificación del riesgo se puede refinar aún más caracterizando las placas como inflamadas o no inflamadas.
Medida para reducir el riesgo residual
Los resultados indican que controlar y reducir los triglicéridos puede convertirse en una medida importante para reducir el riesgo residual de eventos cardiovasculares en personas que ya han alcanzado los objetivos de colesterol de lipoproteínas de baja densidad recomendados en las guías, incluso si tienen riesgo cardiovascular bajo o moderado.
Las guías de práctica clínica actuales para el tratamiento de la dislipidemia recomiendan el inicio con estatinas para niveles séricos de triglicéridos superiores a 200 mg/dl, pero solo en pacientes con alto riesgo cardiovascular.[4] Podría revisarse sus recomendaciones y considerar un objetivo de triglicéridos de 150 mg/dl o menos para la prevención primaria en individuos con cualquier nivel de riesgo cardiovascular, independientemente de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad.
En cuanto al punto de corte para iniciar un tratamiento farmacológico en pacientes con hipertrigliceridemia y riesgo cardiovascular bajo/moderado, podría considerarse iniciar la terapia cuando se alcanzan niveles de triglicéridos plasmáticos mayores de 200 mg/dl..

- Dr. Raposeiras Roubin

Las guías recomiendan tratar con estatinas a pacientes con hipertrigliceridemia y riesgo cardiovascular alto. Este estudio se ha focalizado en pacientes de riesgo cardiovascular bajo o moderado procedentes del estudio PESA, que con cifras normales de lipoproteínas de baja densidad en principio no tendrían indicación de terapia hipolipemiante según las guías clínicas actuales. El estudio pone de manifiesto que en estos pacientes  niveles de triglicéridos por encima de 150 mg/dl se asocian a mayor aterosclerosis subclínica".
Resulta sencillo modificar los triglicéridos con medidas higiénico-dietéticas y cambios de estilo de vida; incluso actualmente disponemos de fármacos que pueden reducir eficazmente sobre los triglicéridos.
Si buscamos prevención primaria eficaz, es bastante razonable actuar sobre la hipertrigliceridemia en cualquier paciente, con independencia de su riesgo, sería una recomendación adecuada.

- Dra. Fernández Olmo

El tratamiento de elección para la hipertrigliceridemia consiste en fibratos (fenofibrato o bezafibrato). En los últimos años se han publicado estudios con derivados de omega 3 que han demostrado en algunos estudios mejorar el pronóstico cardiovascular, sin embargo, en otros estudios estos resultados son más controversiales.
Es sabido que la inflamación altera la función endotelial y contribuye a la vulnerabilidad de las placas independientemente de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad[5] 
Los conocimientos recientes sobre inflamación como componente importante del desarrollo, la erosión y la rotura de la placa, han ampliado el conocimiento de la aterogénesis.
En el estudio los triglicéridos séricos mostraron correlación débil pero significativa con la proteína C reactiva de alta sensibilidad (R = 0,298).
La captación arterial de F18-Fluorodesoxiglucosa y número de placas con captación aumentaron al incrementarse el nivel de triglicéridos. Los individuos con cifras más elevadas de triglicéridos (>150 mg/dl) tenían riesgo dos veces mayor de captación arterial de F18-Fluorodesoxiglucosa que aquellos con cifras por debajo de 100.
Limitaciones y futuros objetivos
La limitación más destacable del estudio fue que los datos presentados son observacionales, con las implicaciones de causalidad que conlleva. La aterosclerosis coronaria se evaluó mediante puntuación de calcio en las coronarias, por lo que no podemos descartar una asociación entre los triglicéridos y la prevalencia o progresión de placas coronarias no calcificadas. El grupo de estudio fue esencialmente una cohorte de personas sin diabetes (menos de 1%), y la cohorte del estudio PESA es ocupacional relativamente homogénea, que puede no ser representativa de la población general

- Dr. Raposeiras Roubin

El primer paso debería ser ver si esos pacientes, que con hipertrigliceridemia presentaban aterosclerosis subclínica, desarrollaron eventos clínicos en el seguimiento.
También existen diversas ideas sobre el impacto que puede tener el perfil genético del paciente o los estados de inflamación crónica, así como diversos estudios sobre como las medidas educacionales y de estilo de vida pueden influir sobre la aparición de aterosclerosis subclínica y eventos en el futuro.

 
   _________________________________________________________________________

 

Hypertriglyceridemia is associated with subclinical atherosclerosis and vascular inflammation in individuals at low cardiovascular risk, even with normal cholesterol levels.
Hypertriglyceridemia was associated with subclinical non-coronary atherosclerosis and vascular inflammation in individuals at low to moderate cardiovascular risk, even if they have normal low-density lipoprotein cholesterol levels.[1] These are plaques that have not yet produced clinical events. Triglycerides amplify their impact.

- Dr. Sergio Raposeiras Roubín (first author of the article)

The general tendency is to place great value on the prognostic impact of low-density lipoprotein cholesterol, which is entirely true. Our study emphasizes the importance of also looking at triglyceride levels, since even with normal low-density lipoprotein numbers, high triglyceride levels were associated with subclinical atherosclerosis.
Presence and progression of atherosclerosis.
The prospective observational cohort study used multiple territory imaging to assess the presence and progression of atherosclerosis.
Cardiovascular mortality risk was assessed with the Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) tool; participants were classified according to 10-year risk as: low (less than 1%) or moderate (between 1% and 5%). Participants at high risk (greater than or equal to 5%) were excluded from this study.
The study group included 3,754 participants.
The subjects studied were stratified into 3 groups according to fasting serum triglyceride levels, taking 150 mg/dl as the normal reference limit:
 * Hypertriglyceridemia was considered with figures equal to or higher than 150 mg/dl.
 * Low Normal, values less than 100 mg/dl.
 * High Normal, values between 100 and 149 mg/dl.
On the other hand, they were classified according to normal or high serum low-density lipoprotein cholesterol according to the thresholds of the European Society of Cardiology guidelines.
The presence of subclinical atherosclerotic plaques was assessed in all participants by 2-dimensional vascular ultrasound, with cross-sectional scans in 7 arterial locations (bilateral carotid arteries, the infrarenal aorta, and the iliac and femoral arteries). Coronary artery calcium score was determined in all patients by 16-slice noncontrast computed tomography.
A subgroup of 755 participants with evidence of atherosclerosis or coronary calcium underwent F18-Fluorodeoxyglucose hybrid positron emission tomography in 10 territories to determine vascular inflammation. The final substudy sample included 614 subjects.
Low and moderate cardiovascular risk
The study included a total of 3,754 PESA study participants, the majority (84.9%) had low 10-year cardiovascular risk and the remaining 568 (15.1%) had moderate risk.
Mean low-density lipoprotein cholesterol was 133 ± 29.4 mg/dL, of which 1,044 (27.8%) had levels within the normal range.
Mean serum triglycerides were 92.2 ± 52.3 mg/dl; 393 individuals (10.5%) had levels above 150 mg/dl, 781 (20.8%) had levels between 100 and 150, and 2,580 (68.7%) had levels below 100. The group with higher triglyceride levels were older, largely composed of men, and had a worse cardiovascular risk factor profile.
Imaging analysis detected subclinical atherosclerosis in 52.5%, 68.8%, and 73.0% of participants with serum triglycerides less than 100 mg/dl, 100 to 149 mg/dl, and 150 mg/dl or more, respectively. This stepwise increase was also evident for the number of vascular territories affected.

- Dr. Rosa Fernández Olmo (president of the Vascular Risk and Cardiac Rehabilitation Association of the Spanish Society of Cardiology). Outside the study.

 Triglyceride levels have long been associated with cardiovascular risk, what happens is that there are contradictory studies in this regard.
There is an entity called atherogenic dyslipidemia, which is characterized by high triglycerides, low high-density lipoprotein cholesterol and normal low-density lipoprotein cholesterol, which has been shown to be a cardiovascular risk factor".
After multivariate adjustment, triglyceride levels greater than or equal to 150 mg/dL were associated with a significantly higher prevalence of non-coronary atherosclerosis (OR: 1.35; 95% CI: 1.08 to 1.68; p = 0.008) than those in the group with levels less than 100.
Regardless of low-density lipoprotein cholesterol concentration, lower serum triglyceride concentration was associated with lower risk of subclinical atherosclerosis. The association of triglycerides above 150 mg/dL and the presence of noncoronary atherosclerotic plaques was observed both in individuals with elevated low-density lipoprotein cholesterol (OR: 1.42) and in those with normal low-density lipoprotein cholesterol (OR: 1.85). No association was found between triglyceride level and coronary calcium score.
Early identification of atherogenic dyslipidemia, particularly in individuals at low to moderate cardiovascular risk, could guide primary prevention interventions.[2,3] Risk stratification can be further refined by characterizing plaques as inflamed or noninflamed.
Action to reduce residual risk
The results indicate that controlling and lowering triglycerides may become an important measure to reduce the residual risk of cardiovascular events in people who have already reached guideline-recommended low-density lipoprotein cholesterol targets, even if they are at low or moderate cardiovascular risk.
Current clinical practice guidelines for the treatment of dyslipidemia recommend initiation with statins for serum triglyceride levels above 200 mg/dl, but only in patients at high cardiovascular risk.[4] Their recommendations could be revised to consider a triglyceride target of 150 mg/dl or less for primary prevention in individuals at any level of cardiovascular risk, regardless of low-density lipoprotein cholesterol level.
Regarding the cut-off point for initiating pharmacological treatment in patients with hypertriglyceridemia and low/moderate cardiovascular risk, consideration could be given to initiating therapy when plasma triglyceride levels greater than 200 mg/dl are reached....

- Dr. Raposeiras Roubin

 Guidelines recommend treating patients with hypertriglyceridemia and high cardiovascular risk with statins. This study focused on patients with low or moderate cardiovascular risk from the PESA study, who with normal low-density lipoprotein levels would not, in principle, have an indication for lipid-lowering therapy according to current clinical guidelines. The study shows that in these patients, triglyceride levels above 150 mg/dL are associated with greater subclinical atherosclerosis.
It is easy to modify triglycerides with hygienic-dietary measures and lifestyle changes; we even currently have drugs that can effectively reduce triglycerides.
If we are looking for effective primary prevention, it seems to be quite reasonable to act on hypertriglyceridemia in any patient, regardless of their risk; this would be an appropriate recommendation.

- Dr. Fernández Olmo

The treatment of choice for hypertriglyceridemia consists of fibrates (fenofibrate or bezafibrate). In recent years, studies have been published with omega-3 derivatives that have been shown in some studies to improve cardiovascular prognosis; however, in other studies these results are more controversial".
Inflammation is known to alter endothelial function and contribute to plaque vulnerability regardless of low-density lipoprotein cholesterol levels[5].
Recent knowledge of inflammation as an important component of plaque development, erosion, and rupture has expanded the understanding of atherogenesis.
In the study serum triglycerides showed weak but significant correlation with high-sensitivity C-reactive protein (R = 0.298).
Arterial F18-Fluorodeoxyglucose uptake and number of plaques with uptake increased with increasing triglyceride level. Individuals with higher triglyceride levels (>150 mg/dL) were at twice the risk of arterial F18-Fluorodeoxyglucose uptake than those with levels below 100.
Limitations and future objectives
The most notable limitation of the study was that the data presented are observational, with the causality implications that entails. Coronary atherosclerosis was assessed by coronary calcium scoring, so we cannot rule out an association between triglycerides and the prevalence or progression of noncalcified coronary plaques. The study group was essentially a cohort of people without diabetes (less than 1%), and the PESA study cohort is a relatively homogeneous occupational cohort, which may not be representative of the general population.

- Dr. Raposeiras Roubin

The first step should be to see whether those patients, who with hypertriglyceridemia presented with subclinical atherosclerosis, developed clinical events in the follow-up.
There are also various ideas on the impact that the patient's genetic profile or chronic inflammatory states may have, as well as various studies on how educational and lifestyle measures may influence the occurrence of subclinical atherosclerosis and events in the future.

 

 Referencias

  1. Raposeiras-Roubin S, Rosselló X, Oliva B, Fernández-Friera L, y cols. Triglycerides and Residual Atherosclerotic Risk. J Am Coll Cardiol.22 Jun 2021;77(24):3031-3041. doi: 10.1016/j.jacc.2021.04.059. PMID: 34140107. 
  2. Lee H, Park JB, Hwang IC, Yoon YE, y cols. Association of four lipid components with mortality, myocardial infarction, and stroke in statin-naïve young adults: A nationwide cohort study. Eur J Prev Cardiol.May 2020;27(8):870-881. doi: 10.1177/2047487319898571. PMID: 32013600. 
  3. Gatto L, Prati F. Subclinical atherosclerosis: how and when to treat it? Eur Heart J Suppl.Jun 2020;22(Suppl E):E87-E90. doi: 10.1093/eurheartj/suaa068. PMID: 32523447. 
  4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, y cols. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 1 Ene 2020;41(1):111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455. PMID: 31504418. 
  5. Lüscher TF. Inflammation and features of the vulnerable plaque: from mechanisms and imaging to outcomes. Eur Heart J.14 Ago 2020;41(31):2923-2927. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa686. PMID: 33216918.