Editoriales

Buenos Aires 01 de Octubre del 2021

MICROBIOTA INTESTINAL - SINDROME DE INTESTINO IRRITABLE./ INTESTINAL MICROBIOTA - IRRITABLE BOWEL SYNDROME.

 

Microbiota Intestinal - Síndrome de Intestino Irritable

 

 

                                                            Dra. Lorena Keller (Instituto Fares Tie – Argentina)
                                                                                        microbioma@farestaie.com.ar              

                                                      Bioquímica - Master en Microbiota, Probióticos y Prebióticos
                                              Miembro de la Sociedad Española de Microbiota, Probióticos y Prebióticos

 

El síndrome de intestino irritable (SII) es un trastorno digestivo funcional caracterizado por dolor abdominal recurrente asociado con cambios en el hábito evacuatorio, hinchazón, distensión abdominal y flatulencia. Actualmente es el desorden gastrointestinal funcional más frecuente, afecta al 10 % de la población adulta en todo el mundo, llegando al 15 % en países industrializados, siendo frecuente su asociación con depresión como principal comorbilidad. Se estima que un 40 % de los pacientes tienen entre 35 y 50 años. No es una afección grave pero tiene un gran impacto en la calidad de vida, lo cual lleva a la necesidad de numerosos tratamientos médicos, causando además ausentismo laboral y pérdidas económicas.

Los pacientes con SII pueden presentar además una prueba de aliento de hidrógeno con lactulosa patológica, demostrando crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado (SIBO por sus siglas en inglés). Según este concepto, un alto porcentaje de pacientes con SII tendrían un número anormal de microorganismos en el íleon distal, que a su vez producen una cantidad de productos biológicos que alteran la función intestinal, lo que conduce a una respuesta inflamatoria crónica de bajo grado, que constituye el hito fisiopatológico del SII.

Dado que no se dispone de biomarcadores sensibles y específicos, el diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos, actualmente los denominados Roma IV.
Si bien no se conoce exactamente el origen del SII, las evidencias indican que los factores implicados son: la dieta, el metabolismo de los ácidos biliares, infecciones, el uso de antibióticos, también el sexo y fenómenos psicosociales. Los mecanismos fisiopatológicos descriptos involucran disrregulación del eje intestino-cerebro, disfunción de la barrera mucosa intestinal y alteraciones en la microbiota intestinal.

Las evidencias indican que se observa una disbiosis, es decir alteraciones cualitativas o cuantitativas de la microbiota intestinal, tanto en la mucosa como en heces de los pacientes con SII, con una disminución de la relación Firmicutes/Bacteroidetes y menor diversidad. Esta disbiosis genera una alteración de la comunicación bidireccional del eje Intestino-cerebro, que es clave en la perpetuación de los síntomas del SII, ya que cambios en la concentración de metabolitos y neurotransmisores contribuyen a la hipersensibilidad visceral y producen alteraciones en los sistemas endócrino e inmune.

ALTERACIONES DE LA MICROBIOTA EN SII

La microbiota intestinal contiene trillones de bacterias, y más de 1.000 especies diferentes. El número de genes que portan excede en 100 veces el genoma humano. El perfil genómico de la microbiota se conoce como microbioma.
Las funciones más importantes de la microbiota intestinal son la metabolización de sustancias indigeribles por el intestino humano, la protección frente a patógenos y la modulación del sistema inmune, incluyendo la tolerancia a antígenos dietarios, dado que el 70% de las células inmunes de todo el organismo están localizadas en el intestino. La interacción entre las bacterias comensales y las células inmunes a través de los receptores Toll en macrófagos y células dendríticas, resulta en una regulación negativa de genes proinflamatorios y la inducción de genes antiinflamatorios.
La microbiota intestinal está dominada por 5 filos principales:

* Firmicutes (Gram positivos anaerobios):Lactobacillus, Clostridiales, Eubacterium, Ruminococcus, etc
* Bacteroidetes (Gram negativos anaerobios), siendo los más abundantes Bacteroides y Prevotella
*
Proteobacteria (Gram negativos facultativos), que incluye a las enterobacterias;
* Actinobacteria (Gram positivos anaerobios), con su principal género Bifidobacterium.
* Verrucomicrobia (Gram negativos anaerobios), del cual su representante principal es Akkermansia muciniphila, especie asociada a la salud por su importante función en la homeostasis de la capa de mucina de la barrera epitelial intestinal.

Los estudios metagenómicos parecen indicar que hasta un 40% de los genes bacterianos de la microbiota intestinal son compartidos por un elevado número de individuos, por lo que puede definirse un microbioma central (core) de genes altamente conservados, con elevada redundancia funcional entre diferentes microorganismos.

En términos generales, las investigaciones en SII sugieren que existe un incremento en la abundancia de especies bacterianas proinflamatorias, como la familia Enterobacteriaceae, con una reducción en Lactobacillus y Bifidobacterium. Estas bacterias probióticas interactúan con otras especies y con el hospedador para modular la microbiota y el sistema inmune induciendo una respuesta tolerogénica vía células dentríticas y pueden secretar bacteriocinas que protegen contra patógenos. Adicionalmente, en el SII se han hallado disminuidas las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como ciertos Clostridiales y Ruminococcus, así como Faecalibacterium prausnitzii, involucrado en el equilibrio de la capa de mucus de la barrera intestinal. En cuanto al índice Firmicutes/Bacteroidetes, marcador de disbiosis intestinal, los estudios han reportado tanto un aumento como una disminución del mismo, posiblemente por diferencias técnicas en la extracción del ADN o por variaciones de las técnicas genómicas utilizadas en los diferentes ensayos. En trabajos en que se comparó la microbiota a nivel de género entre pacientes con SII y depresión se han observado alteraciones similares, excepto por algunos géneros que sólo cambiaron en el grupo con depresión, como Parabacteroides, Roseburia, Veillonella y Suterella, los cuales podrían ser responsables de los diferentes síntomas observados en ambos grupos. El hecho de que SII, depresión y su comorbilidad compartan características en su microbiota, sugeriría que en estas condiciones está involucrado el eje microbiota-intestino-cerebro. Un hallazgo interesante es la asociación del SII con la producción de metano, con menores niveles en SII asociado a diarrea, y mayores niveles en SII asociado a constipación. Este aumento se debe al sobrecrecimiento de Metanobacteriales (pertenecientes a las Arqueas) que son capaces de convertir hidrógeno en metano.

Los AGCC son los principales productos finales resultantes de la fermentación de carbohidratos no digeribles en el colon por parte de algunos miembros de la microbiota. Los niveles intestinales de ácido propiónico (producido sobre todo por el género Bacteroides) y de ácido butírico (producido por los Firmicutes, especialmente Roseburia, Faecalibacterium y Eubacterium), parecen estar relacionados con determinados estados de salud y enfermedad, sobre todo aquellos asociados a procesos inflamatorios y disbiosis.
Además de los AGCC, la microbiota también produce aminoácidos, algunos de los cuales son precursores para la síntesis de neurotransmisores, como serotonina y ácido gamma-aminobutírico (GABA), indicando una vinculación directa de la microbiota con el sistema nervioso central (SNC).

Por otra parte, estudios recientes demuestran que en un 15 a 50 % de los pacientes con SII existe un aumento de la permeabilidad intestinal. Este incremento permite la translocación de bacterias intestinales a los tejidos, conduciendo a un estado de inflamación con aumento de citoquiinas circulantes, que a su vez ejercen su influencia sobre el SNC. Esta inflamación puede también promover la producción de serotonina por las células enterocromafines del intestino, que podría ser responsable de algunos síntomas neurológicos persistentes y de la hipersensibilidad visceral.

Por último, no podemos dejar de mencionar la influencia del estrés, que tiene un gran impacto en la sensibilidad, la motilidad, la secreción y la permeabilidad intestinal. Estas alteraciones son mediadas por el SNC, las neuronas periféricas y la microbiota intestinal. Se ha demostrado que una microbiota saludable juega un rol crítico en la respuesta al estrés, por sus acciones sobre el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA), el cual también forma parte del eje intestino-cerebro, junto con el SNC y el sistema nervioso entérico (SNE). El SNE ha sido denominado “segundo cerebro”, ya que contiene miles de ganglios y unos 500 millones de neuronas, y es capaz de producir más de 30 neurotransmisores, entre ellos el 90 % de la serotonina y el 50 % de la dopamina del organismo. Estos neurotransmisores influencian la señalización entre las células epiteliales y las bacterias comensales, que poseen receptores para ellos, activando células inmunes y generando productos microbianos en el intestino, que pueden salir a circulación y actuar sobre otros órganos, especialmente el cerebro. Alteraciones de estas vías podrían dar cuenta de la generación y perpetuación de los síntomas observados en el SII.

OPCIONES TERAPÉUTICAS PARA EL MANEJO DEL MICROBIOMA INTESTINAL EN SII

La utilización de intervenciones terapéuticas sobre la microbiota intestinal en SII se basa en varios hechos que sugieren que la disbiosis precede y podría influir en el desarrollo de esta enfermedad. Se ha demostrado en modelos animales libres de gérmenes, que la hipersensibilidad visceral puede transferirse de pacientes con SII a estos ratones, mediante una transferencia de microbiota fecal; ensayos clínicos randomizados con el uso de un antibiótico no absorbible como rifaximina benefician a los pacientes con SII; algunos probióticos y prebióticos pueden mejorar los síntomas; e intervenciones dietarias que modifican la microbiota intestinal han sido efectivas en estudios controlados por placebo.

Varios meta-análisis han analizado el rol de los probióticos en pacientes con SII.
Los probióticos son microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas, producen un beneficio en la salud (OMS).
Meta-análisis: Ford et al analizando 35 ensayos randomizados controlados, observó una disminución de síntomas persistentes en pacientes que usaban probióticos vs placebo (RR: 0.79).
Meta-análisis: Didari et al analizaron 15 ensayos randomizados controlados, demostrando una disminución de los síntomas en pacientes recibiendo probióticos después de 8 semanas.
Meta-análisis: Zhang et al, incluyó 21 estudios randomizados controlados, observando que la terapia con probióticos produjo una mejora en los síntomas generales y en la calidad de vida.
Los probióticos más utilizados en los ensayos mencionados fueron distintas cepas de Lactobacillus, Bifidobacterium y Streptococcus, pero otros han evaluado combinaciones de estas cepas o bien un probiótico mono cepa (Bacillus coagulans) demostrando una mejora en el dolor y la hinchazón abdominal. Otros han evaluado el uso de Saccharomyces boulardiB. infantis y Lactobacillus rhamnosus GG, con buenos resultados.
En resumen, el uso de probióticos parece ser efectivo en el tratamiento del SII, si bien se necesita una estandarización en los estudios, respecto de la especie y cepa utilizada, la dosis y el tiempo de administración.

Los prebióticos son compuestos, principalmente carbohidratos, que son metabolizados selectivamente por ciertas bacterias de la microbiota, aumentando su abundancia y confiriendo un beneficio en la salud. Los prebióticos llegan intactos al colon, donde son fermentados por bifidobacterias, lactobacilos y otras bacterias comensales, generando AGCC, los cuales promueven la homeostasis intestinal y modulan la respuesta inflamatoria. Si bien a la fecha existen pocos ensayos randomizados controlados con prebióticos en pacientes con SII, han demostrado una mejora en la consistencia de las heces y en síntomas como flatulencia e hinchazón, y además se ha observado un incremento en la abundancia de los géneros beneficiosos como  Bifidobacterium  y  Eubacterium. Se requieren más estudios para establecer el tipo de prebiótico, la concentración y dosis óptima a utilizar en estos pacientes.

Finalmente, los simbióticos se definen como una mezcla de probióticos y prebióticos que confieren un beneficio a la salud. Algunos ensayos han evaluado el uso de simbióticos en SII, como especies de Bifidobacterium y Lactobacillus con carbohidratos y vitaminas, o Bacillus coagulans más fructooligosacáridos (FOS), o Bifidobacterium lactis más inulina, con resultados prometedores, si bien son necesarios más estudios para efectuar recomendaciones de rutina.

Las intervenciones futuras están dirigidas a desarrollar protocolos estandarizados para la transferencia de microbiota fecal (TMF), el uso de terapia con bacteriófagos, la utilización de postbióticos, que son formulaciones de productos bacterianos no viables o metabolitos purificados a partir de cepas probióticas, que mediante su actividad biológica generan un beneficio para la salud, y por último la manipulación genética de bacterias de manera personalizada. 

CONCLUSIONES

  • El SII es una condición multifactorial compleja, que involucra cambios en la microbiota intestinal (disbiosis), así como alteraciones en la señalización del sistema inmunológico y del eje intestino- cerebro.
  • En la actualidad existen pocas herramientas terapéuticas para la mejora de los síntomas y de la calidad de vida del paciente a largo plazo.
  • Los estudios genómicos (metataxonómicos) en heces pueden aportar información relevante sobre el estado de la microbiota intestinal en los pacientes con síntomas persistentes y resistencia a los tratamientos habituales.
  • La manipulación de la microbiota, a través de probióticos, prebióticos y simbióticos para promover un entorno intestinal saludable, podría resultar una alternativa terapéutica valiosa tanto en el SII como en otros trastornos digestivos funcionales.

   
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Irritable bowel syndrome (IBS), a functional digestive disorder characterized by recurrent abdominal pain associated with changes in bowel habit, bloating, abdominal distension and flatulence. It is currently the most frequent functional gastrointestinal disorder, affecting 10% of the adult population worldwide, reaching 15% in industrialized countries, and is frequently associated with depression as the main comorbidity. It is estimated that 40% of patients are between 35 and 50 years old. It is not a serious condition but it has a great impact on quality of life, leading to the need for numerous medical treatments, causing absenteeism from work and economic losses.

Patients with IBS may present with a pathological lactulose hydrogen breath test, demonstrating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO). According to this concept, a high percentage of IBS patients have an abnormal number of microorganisms in the distal ileum, which in turn produce a number of biological products that alter intestinal function, leading to a chronic low-grade inflammatory response, which is the pathophysiologic landmark of IBS.

Since sensitive and specific biomarkers are not available, the diagnosis is made by clinical criteria, currently the so-called Rome IV criteria.

Although the exact origin of IBS is not known, evidence suggests that the factors involved are: diet, bile acid metabolism, infections, antibiotic use, also gender and psychosocial phenomena. The pathophysiological mechanisms described involve dysregulation of the gut-brain axis, dysfunction of the intestinal mucosal barrier and alterations in the intestinal microbiota.

Evidence indicates that a dysbiosis is observed, i.e. qualitative or quantitative alterations of the intestinal microbiota, both in the mucosa and in the stool of IBS patients, with a decrease in the Firmicutes/Bacteroidetes ratio and lower diversity. This dysbiosis generates an alteration of the bidirectional communication of the gut-brain axis, which is key in the perpetuation of IBS symptoms, since changes in the concentration of metabolites and neurotransmitters contribute to visceral hypersensitivity and produce alterations in the endocrine and immune systems.

ALTERATIONS OF THE MICROBIOTA IN SII

The intestinal microbiota contains trillions of bacteria, and more than 1,000 different species. The number of genes they carry exceeds the human genome by 100 times. The genomic profile of the gut microbiota is known as the microbiome.

The most important functions of the intestinal microbiota are the metabolization of substances indigestible by the human intestine, protection against pathogens and modulation of the immune system, including tolerance to dietary antigens, since 70% of the immune cells of the whole organism are located in the intestine. The interaction between commensal bacteria and immune cells through Toll receptors on macrophages and dendritic cells results in down-regulation of proinflammatory genes and induction of anti-inflammatory genes.
The intestinal microbiota is dominated by 5 major phyla:

* Firmicutes (Gram positive anaerobes):Lactobacillus, Clostridiales, Eubacterium, Ruminococcus, etc.

* Bacteroidetes (Gram negative anaerobes), the most abundant being Bacteroides and Prevotella.

* Proteobacteria (facultative Gram negatives), which include enterobacteria;

* Actinobacteria (Gram positive anaerobes), with its main genus Bifidobacterium.

* Verrucomicrobia (Gram negative anaerobes), of which its main representative is Akkermansia muciniphila, a species associated with health due to its important role in the balance of the mucin layer of the intestinal barrier.

Metagenomic studies seem to indicate that up to 40% of the bacterial genes of the intestinal microbiota are shared by a large number of individuals, so that a central microbiome (core) of highly conserved genes can be defined, with high functional redundancy between different microorganisms.

In general terms, research in IBS suggests that there is an increase in the abundance of proinflammatory bacterial species, such as the Enterobacteriaceae family, with a reduction in Lactobacillus and Bifidobacterium. These probiotic bacteria interact with other species and with the host to modulate the microbiota and the immune system by inducing a tolerogenic response via dentritic cells and can secrete bacteriocins that protect against pathogens. Additionally, short-chain fatty acid (SCFA)-producing bacteria, such as Clostridiales and Ruminococcus, as well as Faecalibacterium prausnitzii, involved in the balance of the mucus layer of the intestinal barrier, have been found to be decreased in IBS. As for the Firmicutes/Bacteroidetes index, a marker of intestinal dysbiosis, studies have reported both an increase and a decrease, possibly due to technical differences in DNA extraction or variations in the genomic techniques used in the different assays. In studies comparing the microbiota at the genus level between patients with IBS and depression, similar alterations have been observed, except for some genera that changed only in the depression group, such as Parabacteroides, Roseburia, Veillonella and Suterella, which could be responsible for the different symptoms observed in both groups. The fact that IBS, depression and their comorbidity share characteristics in their microbiota would suggest that the microbiota-gut-brain axis is involved in these conditions. An interesting finding is the association of IBS with methane production, with lower levels in IBS associated with diarrhea, and higher levels in IBS associated with constipation. This increase is due to the overgrowth of Methanobacteria (belonging to the Archaea) that are able to convert hydrogen into methane.

SCFA are the main end products resulting from the fermentation of non-digestible carbohydrates in the colon by some members of the microbiota. Intestinal levels of propionic acid (produced mainly by the genus Bacteroides) and butyric acid (produced by Firmicutes, especially Roseburia, Faecalibacterium and Eubacterium), appear to be related to certain health and disease states, especially those associated with inflammatory processes and dysbiosis.

In addition to SCFA, the microbiota also produce amino acids, some of which are precursors for the synthesis of neurotransmitters, such as serotonin and gamma-aminobutyric acid (GABA), indicating a direct link between the microbiota and the central nervous system (CNS).

On the other hand, recent studies show that in 15 to 50% of patients with IBS there is an increase in intestinal permeability. This increase allows the translocation of intestinal bacteria to the tissues, leading to a state of inflammation with increased circulating cytokines, which in turn exert their influence on the CNS. This inflammation may also promote the production of serotonin by the enterochromaffin cells of the intestine, which could be responsible for some persistent neurological symptoms and visceral hypersensitivity.

Finally, we cannot fail to mention the influence of stress, which has a great impact on intestinal sensitivity, motility, secretion and permeability. These alterations are mediated by the CNS, peripheral neurons and the intestinal microbiota. A healthy microbiota has been shown to play a critical role in the stress response, through its actions on the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which is also part of the gut-brain axis, along with the CNS and enteric nervous system (ENS). The ENS has been called the "second brain," as it contains thousands of ganglia and some 500 million neurons, and is capable of producing more than 30 neurotransmitters, including 90% of the body's serotonin and 50% of its dopamine. These neurotransmitters influence signaling between epithelial cells and commensal bacteria, which have receptors for them, activating immune cells and generating microbial products in the gut, which can enter the circulation and act on other organs, especially the brain. Alterations in these pathways could account for the generation and perpetuation of the symptoms observed in IBS.

THERAPEUTIC OPTIONS FOR THE MANAGEMENT OF THE INTESTINAL MICROBIOME IN IIS

The use of therapeutic interventions on the intestinal microbiota in IBS is based on several facts that suggest that dysbiosis precedes and could influence the development of this disease. It has been shown in germ-free animal models that visceral hypersensitivity can be transferred from IBS patients to these mice by fecal transplantation; randomized clinical trials using a nonabsorbable antibiotic such as rifaximin benefit IBS patients; some probiotics and prebiotics can improve symptoms; and dietary interventions that modify the gut microbiota have been effective in placebo-controlled studies.

Several meta-analyses have analyzed the role of probiotics in patients with IBS.
Probiotics are live microorganisms that when administered in adequate amounts, produce a health benefit (WHO).
Meta-analysis: Ford et al., analyzing 35 randomized controlled trials, observed a decrease in persistent symptoms in patients using probiotics vs. placebo (RR: 0.79).
Meta-analysis: Didari et al., analyzed 15 randomized controlled trials, demonstrating a decrease in symptoms in patients receiving probiotics after 8 weeks.
Meta-analysis:  Zhang et al., included 21 randomized controlled studies, observing that probiotic therapy produced an improvement in overall symptoms and quality of life.
The most commonly used probiotics in the above trials were different strains of Lactobacillus, Bifidobacterium and Streptococcus, but others have evaluated combinations of these strains or a single-strain probiotic (Bacillus coagulans) demonstrating improvement in abdominal pain and bloating. Others have evaluated the use of Saccharomyces boulardi, B. infantis and Lactobacillus rhamnosus GG, with good results.
In summary, the use of probiotics seems to be effective in the treatment of IBS, although standardization is needed in the studies, with respect to the species and strain used, the dose and the time of administration.

Prebiotics are compounds, mainly carbohydrates, which are selectively metabolized by certain bacteria of the microbiota, increasing their abundance and conferring a health benefit. Prebiotics reach the colon intact, where they are fermented by bifidobacteria, lactobacilli and other commensal bacteria, generating SCFA, which promote intestinal homeostasis and modulate the inflammatory response. Although to date there are few randomized controlled trials with prebiotics in patients with IBS, they have demonstrated an improvement in stool consistency and symptoms such as flatulence and bloating, and an increase in the abundance of beneficial genera such as Bifidobacterium and Eubacterium has also been observed. Further studies are required to establish the type of prebiotic, the optimal concentration and dose to be used in these patients.

Finally, synbiotics are defined as a mixture of probiotics and prebiotics that confer a health benefit. Some trials have evaluated the use of synbiotics in IBS, such as Bifidobacterium and Lactobacillus species with carbohydrates and vitamins, or Bacillus coagulans plus fructooligosaccharides (FOS), or Bifidobacterium lactis plus inulin, with promising results, although more studies are needed to make routine recommendations.

Future interventions are aimed at developing standardized protocols for fecal microbiota transfer (FMT), the use of bacteriophage therapy, the use of postbiotics, which are formulations of non-viable bacterial products or purified metabolites from probiotic strains, which through their biological activity generate a health benefit, and finally the genetic manipulation of bacteria in a personalized manner.

CONCLUSIONS

-  IBS is a complex multifactorial condition, involving changes in the intestinal microbiota (dysbiosis), as well as alterations in immune system signaling and the gut-brain axis.

-  At present there are few therapeutic tools for the improvement of symptoms and the patient's long-term quality of life.

-  Stool genomic (metataxonomic) studies can provide relevant information on the state of the intestinal microbiota in patients with persistent symptoms and resistance to the usual treatments.

-  Manipulation of the microbiota, through probiotics, prebiotics and synbiotics to promote a healthy intestinal environment, could prove to be a valuable therapeutic alternative both in IBS and in other functional digestive disorders.

 

 

BIBLIOGRAFÍA

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