LABORATORIO DE URGENCIAS

Anemias Hemolitícas Autoinmunes

Sigbjørn Berentsen, M.D., Ph.D. and Wilma Barcellini,MD                               

N Engl J Med 2021; 385:1407-1419 - Review article

La anemia hemolítica autoinmune (AIHA) se define como un aumento de la destrucción de glóbulos rojos a través de mecanismos autoinmunes, generalmente mediados por autoanticuerpos contra antígenos de superficie eritrocitaria.1-3 Durante la última década, han surgido nuevos e importantes hallazgos sobre la causa, la patogénesis, el diagnóstico y el tratamiento de este grupo de trastornos.
Históricamente, la práctica clínica se basaba en consideraciones teóricas, informes de casos y opiniones de expertos, pero más recientemente se han realizado varios estudios clínicos prospectivos y otros sistemáticos. El primer consenso internacional sobre el diagnóstico y el tratamiento se publicó en 2020,1 y también se han publicado directrices británicas.4,5 Sin embargo, siguen existiendo retos, como una aplicación más amplia de los conocimientos actuales, una mejor comprensión de la patogénesis, el desarrollo de nuevas terapias y el tratamiento de los casos refractarios.
La AIHA es un término común para varias enfermedades que difieren entre sí con respecto a la causa, la patogénesis y la presentación clínica, y los trastornos individuales deben abordarse de acuerdo con estas diferencias

AIHA Caliente
En la AIHA caliente, los anticuerpos tienen la mayor afinidad con el antígeno a 37°C. Los autoanticuerpos son policlonales (es decir, producidos por linfocitos B no clonales y células plasmáticas).1,8 Suelen ser de la clase IgG, pero pueden estar implicados anticuerpos calientes IgM y, en casos raros, anticuerpos calientes IgA.3,8-10
La patogénesis de la AIHA caliente es compleja). El sistema fagocítico mononuclear del bazo desempeña un papel importante en la descomposición de los eritrocitos opsonizados (hemólisis extravascular).11,12 El sistema del complemento, activado por la vía clásica, está implicado en aproximadamente la mitad de los casos.6,13 La mayor parte de la destrucción de eritrocitos mediada por el complemento se produce a través de la fagocitosis de células recubiertas por el fragmento 3b del complemento (C3b) (hemólisis extravascular). En menor medida, puede producirse la escisión de C5 y la activación de la cascada terminal del complemento, lo que da lugar a la formación del complejo de ataque a la membrana y a la hemólisis intravascular. La patogénesis de este trastorno también implica al sistema de linfocitos T.14-16 La sustancia de señalización antígeno citotóxico de linfocitos T 4 (CTLA-4) activa las células T reguladoras, que son fundamentales para la tolerancia inmunitaria.17 El polimorfismo del gen CTLA-4 puede conferir una predisposición a trastornos inmunológicos, incluidas las citopenias autoinmunes.15 La vía de señalización de la muerte celular programada 1 (PD-1) es otro punto de control de la tolerancia inmunitaria, y la inhibición farmacológica de PD-1 conlleva un mayor riesgo de enfermedad autoinmune.18
En casi el 50% de los casos de AIHA caliente, no puede identificarse ningún trastorno subyacente o asociado, y la enfermedad hemolítica se clasifica como primaria.1,6 Algo más del 50% de los casos son secundarios a trastornos inmunológicos o linfoproliferativos (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica, lupus eritematoso sistémico o inmunodeficiencia variable común).5,6,14,19 En ocasiones, se desarrolla una enfermedad linfoproliferativa varios años después del diagnóstico de AIHA.16 Recientemente, se han descrito varios casos en pacientes con infección por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2).20 El síndrome de Evans, caracterizado por la combinación simultánea o secuencial de la AIHA y la trombocitopenia inmunitaria, suele asociarse con una anemia más grave y un peor pronóstico que la AIHA primaria caliente.6,21,22

Enfermedad de Aglutinación en Frío
Los anticuerpos reactivos al frío se unen al antígeno a una temperatura de 0 a 4°C, pero también pueden reaccionar a temperaturas más altas.7,23 Los autoanticuerpos fríos que pueden aglutinar eritrocitos se denominan aglutininas frías. La amplitud térmica es la temperatura más alta a la que puede detectarse la aglutinación, y las aglutininas frías con una amplitud térmica superior a 28-30 °C son patógenas.7,24 El título de aglutininas frías es el inverso de la dilución plasmática o sérica más alta a la que puede observarse la aglutinación a una temperatura determinada.1,25
La enfermedad por aglutininas frías es una AIHA en la que el autoanticuerpo es una aglutinina fría y no hay ningún trastorno clínico subyacente.1,2,23,26 Estudios más recientes han demostrado que los pacientes afectados, que anteriormente habrían recibido el diagnóstico de enfermedad por aglutininas frías primaria o idiopática, tienen una enfermedad linfoproliferativa clonal de la médula ósea que puede ser difícil de reconocer.27-32 El cuadro histopatológico se ha interpretado a menudo como varios tipos de linfoma no Hodgkin de bajo grado, como el linfoma linfoplasmocítico o el linfoma de zona marginal, pero ahora se cree que la enfermedad subyacente es una enfermedad relativamente uniforme, el trastorno linfoproliferativo de la médula ósea asociado a la aglutinina fría.27,29,32 La mutación MYD88 L265P, presente en casi todos los casos de linfoma linfoplasmocítico (el trastorno de la médula ósea observado en la macroglobulinemia de Waldenström), no suele encontrarse en la enfermedad de la aglutinina fría.29,31,33
En los pacientes afectados, las aglutininas frías son monoclonales, normalmente de la clase IgM, y son producidas por linfocitos clonales en la médula ósea.27 El enfriamiento de la sangre en las partes acrales de la circulación permite la unión de la aglutinina fría a su antígeno en la superficie de los eritrocitos, lo que da lugar a la aglutinación y al deterioro del paso a través de los capilares. Por lo tanto, aproximadamente la mitad de los pacientes con la enfermedad de la aglutinina fría presentan síntomas circulatorios inducidos por el frío, como ac La hemólisis en la enfermedad de la aglutinina fría es dependiente del complemento.25,34 La activación de la vía clásica da lugar al recubrimiento de los eritrocitos con el producto dividido C3b. Las células opsonizadas con C3b son propensas a la fagocitosis por parte del sistema fagocítico mononuclear, principalmente en el hígado (hemólisis extravascular).13,34 El C3b también puede reaccionar para formar la convertasa C5, que inicia la cascada terminal del complemento.7,13 La activación terminal del complemento, a su vez, conduce a la formación del complejo de ataque a la membrana y a la hemólisis intravascular, al menos en algunos pacientes y situaciones.26,28 La gangrena es una complicación poco frecuente.

Otros tipos de AIHA
# SÍNDROME DE AGLUTININA FRÍA SECUNDARIA
Cada vez se acepta más la distinción entre la enfermedad de la aglutinación por frío (una entidad bien definida, como se ha explicado anteriormente) y el síndrome de aglutinación por frío secundario.2,5,23,26,35 Este último es un grupo raro y heterogéneo de trastornos de la AIHA mediada por la aglutinación en frío que son secundarios a otras enfermedades, en la mayoría de los casos, infecciones específicas (infección por Mycoplasma pneumoniae, infección por el virus de Epstein-Barr, infección por citomegalovirus, infección por SARS-CoV-2 y otras) o cánceres (normalmente, linfoma agresivo de células B).1,23,36
 # HEMOGLOBINURIA FRÍA PAROXÍSTICA
En la hemoglobinuria fría paroxística, el autoanticuerpo es una hemolisina IgG bifásica denominada anticuerpo Donath-Landsteiner.13,37 Se une a su antígeno a temperaturas inferiores a la temperatura corporal central, pero la activación de la vía clásica del complemento, más allá de los pasos iniciales, se produce tras el calentamiento a 37°C en la circulación central. La cascada terminal del complemento se activa y la hemólisis es predominantemente intravascular. En la actualidad, esta enfermedad se presenta casi exclusivamente como una complicación postviral rara y temporal en los niños.1,13,37
 # AIHA MIXTA
La AIHA mixta mediada por anticuerpos cálidos y fríos se define por la presencia de autoanticuerpos IgG cálidos combinados con aglutininas frías de alto título.6,38 La forma mixta de AIHA suele caracterizarse por niveles de hemoglobina más bajos y un peor pronóstico que la AIHA cálida, y con frecuencia se necesitan dos o más líneas de tratamiento.6
 # ANEMIA HEMOLÍTICA INDUCIDA POR FÁRMACOS
La anemia hemolítica inducida por fármacos suele estar mediada por mecanismos inmunológicos.5,39 Se han implicado más de 150 fármacos como causas de esta afección, que sin embargo sigue siendo rara.1,5 Los casos pueden clasificarse en dos subtipos.1,40 En el subtipo dependiente de fármacos, los autoanticuerpos se producen en respuesta a un neoantígeno formado por la unión de un fármaco a una estructura de la superficie celular. En el subtipo independiente del fármaco, el fármaco agresor puede inducir una respuesta autoinmune que persiste incluso en ausencia del fármaco. Históricamente, la metildopa y las grandes dosis de penicilina eran las causas más frecuentes de anemia hemolítica inducida por fármacos. En la actualidad, la mayoría de los casos son causados por la ceftriaxona, otras cefalosporinas, la piperacilina o los antiinflamatorios no esteroideos.5,39
La fludarabina, el clorambucil e incluso la bendamustina pueden aumentar el riesgo de hemólisis autoinmune cuando se utilizan para tratar la leucemia linfocítica crónica, especialmente en monoterapia.5,41 No es de extrañar que los inhibidores de puntos de control que se utilizan para tratar el cáncer, en particular los inhibidores de PD-1, también puedan inducir la AIHA.18

AIHA y Trombosis
La AIHA caliente se asocia a un riesgo de trombosis.6,42-45 Tres estudios han informado de eventos trombóticos en el 11 al 20% de los pacientes con AIHA, principalmente trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar, pero también trombosis venosa en localizaciones atípicas y tromboembolismo arterial.6,42,44 Estudios recientes indican una mayor incidencia de trombosis incluso entre los pacientes con enfermedad de aglutinina fría, con un riesgo relativo de 1,7 a 2,4 para los pacientes afectados en comparación con la población general.27,46

DIAGNOSTICO
Un algoritmo de diagnóstico proporciona un resumen de los procedimientos de diagnóstico.
La anemia hemolítica se diagnostica en función del nivel de hemoglobina y de los niveles séricos de lactato deshidrogenasa, bilirrubina no conjugada y haptoglobina.1,4,47 La reticulocitosis absoluta apoya la presencia de hemólisis, pero el recuento de reticulocitos puede ser normal o bajo,1,47 probablemente debido a la actividad de autoanticuerpos contra los precursores eritrocitarios o a un trastorno coexistente de la médula ósea.
La patogénesis autoinmune se detecta mediante la prueba de antiglobulina directa (DAT), también denominada prueba de Coombs). Una prueba positiva muestra inmunoglobulina, complemento o ambos en la superficie de los eritrocitos. Una DAT poliespecífica (simple) positiva debe ir seguida de una DAT monoespecífica (ampliada), que identificará la clase (o clases) de inmunoglobulina o la proteína del complemento unida al eritrocito. Los componentes del complemento, en su mayoría C3d, se detectan en casi la mitad de los casos de AIHA caliente debido a la activación del complemento.
Si la IgM reactiva con calor está implicada, el DAT puede ser positivo o negativo para la IgM porque ésta puede haberse desprendido de la célula antes de que pueda ser detectada en el laboratorio. La IgM es un potente activador del complemento y dejará los eritrocitos recubiertos de C3. Por lo tanto, un DAT monoespecífico que es positivo para C3d y negativo para IgG indica la participación de IgM.9
La DAT es negativa en el 3 al 10% de los pacientes con AIHA, dependiendo de la técnica de DAT utilizada.1,47 La AIHA con una DAT negativa sigue siendo un diagnóstico de exclusión difícil. Un resultado falso negativo puede deberse a una baja densidad de inmunoglobulina, complemento o ambos en la superficie celular. Una causa poco frecuente de resultados falsos negativos es la AIHA caliente con IgA como única clase de autoanticuerpos, ya que la mayoría de los reactivos poliespecíficos no contienen anti-IgA y, por tanto, no pueden detectar IgA. Este problema puede superarse realizando una DAT monoespecífica incluso cuando la prueba poliespecífica es negativa. Pueden ser útiles los métodos DAT más sensibles (microcolumna, fase sólida, lavados en frío, ensayo inmunoenzimático, citometría de flujo, DAT dual y DAT estimulada por mitógenos) en los laboratorios de referencia. Deben descartarse las causas no inmunitarias de hemólisis (causas congénitas, tóxicas o mecánicas, así como fármacos y hemoglobinuria paroxística nocturna).1,4,47
En la enfermedad de la aglutinación en frío y en el síndrome de la aglutinación en frío, la DAT es positiva para C3d por definición y suele ser negativa para inmunoglobulinas, pero es débilmente positiva para IgG hasta en un 20% de los casos.27,28 Este resultado no es suficiente para establecer el diagnóstico. Debe evaluarse el título de la aglutinina fría; será de al menos 64 (un número entero que representa la actividad del anticuerpo y la inversa de la dilución [1:64]) y normalmente mucho más alto.7,25,27 Se requieren precauciones específicas para la toma de muestras y la manipulación de las mismas.1,7
La hemoglobinuria fría paroxística debe sospecharse en los niños con anemia hemolítica aguda y debe confirmarse o descartarse con la prueba de Donath-Landsteiner.1,37 En una prueba positiva, la unión del anticuerpo a los glóbulos rojos se produce a baja temperatura, seguida de una hemólisis mediada por el complemento en el calentamiento posterior. Las aglutininas frías no están presentes en esta enfermedad, y el DAT es frecuentemente positivo para C3 y negativo para IgG.
Una vez diagnosticada la AIHA caliente, debe realizarse una evaluación de las causas de la AIHA secundaria.1,5 Esto incluye una revisión cuidadosa de la historia clínica, un examen clínico completo, la evaluación de los marcadores serológicos de las enfermedades autoinmunes y las pruebas serológicas virales pertinentes. Debe considerarse la posibilidad de realizar una tomografía computarizada de cuerpo entero y una citometría de flujo en sangre periférica.1 La electroforesis de proteínas séricas y la cuantificación de las clases de inmunoglobulinas deben realizarse para todos los tipos de AIHA.7,15,27 En la enfermedad de la aglutinina fría, el trastorno linfoproliferativo de la médula ósea debe identificarse mediante biopsia y citometría de flujo, aunque en una minoría de casos no se detectará o la interpretación de los resultados será difícil.27,29 Las alteraciones clonales relevantes de la médula ósea se identifican con mayor frecuencia en los laboratorios de patología especializados que están familiarizados con esta entidad.27 Incluso en los pacientes con AIHA caliente, los exámenes de médula ósea deben realizarse por una amplia gama de indicaciones, al menos en caso de fracaso terapéutico.1
Las aglutininas frías se detectan a veces incidentalmente en muestras de sangre obtenidas por indicaciones no relacionadas.48 En estos casos, los pacientes suelen tener una aglutinina fría policlonal, de bajo título y baja amplitud térmica, sin hemólisis ni síntomas clínicos, y no tienen la enfermedad o el síndrome de aglutinación fría. Asimismo, las personas con resultados positivos incidentales de la DAT y sin signos de hemólisis no tienen AIHA.

TRATAMIENTO
AIHA CALIENTE PRIMARIA
Se sigue recomendando la prednisolona (o prednisona) a una dosis de 60 a 100 mg, o 1 mg por kilogramo de peso corporal, al día como tratamiento inicial de primera línea para la AIHA primaria caliente.1,4,8,49 Después de 2 a 3 semanas, debe iniciarse la reducción de la dosis en los pacientes que tengan respuesta; la prednisolona debe retirarse si no se observa respuesta. Si la dosis puede reducirse a 7,5 a 10 mg al día después de 3 a 6 meses sin que se produzca una recaída de la anemia clínicamente significativa, debe intentarse una nueva reducción de la dosis hasta suspender el fármaco. Aproximadamente el 80% de los pacientes tienen una respuesta inicial a este régimen; sin embargo, sólo del 30 al 40% tienen una remisión sostenida después de 1 año.49-51

La adición de rituximab al tratamiento de primera línea se ha estudiado en dos ensayos prospectivos y aleatorios.50,51 Los resultados fueron casi idénticos, mostrando una duplicación de las respuestas a largo plazo en el grupo que recibió ambos fármacos. Aunque el rituximab no está autorizado específicamente para el tratamiento de la AIHA, el Primer Grupo de Consenso Internacional ha recomendado que se considere la adición de rituximab como tratamiento inicial en los pacientes con enfermedad grave (es decir, aquellos con un nivel de hemoglobina <8 g por decilitro).1 La AIHA atípica (casos mediados por IgA, mixtos o negativos para DAT) y el síndrome de Evans también se consideran enfermedad grave en este contexto.1,6,44
En los pacientes que no responden al tratamiento de primera línea, debe considerarse una reevaluación del diagnóstico, centrándose en cualquier causa de AIHA secundaria que se haya pasado por alto. El tratamiento de segunda línea actualmente recomendado para la enfermedad primaria es el rituximab, si no se ha añadido al tratamiento de primera línea.1,4,52,53 Se han notificado tasas de respuesta del 70 al 80%, con una mediana de tiempo hasta la respuesta de 3 a 6 semanas. Sin embargo, el 30% de los pacientes sufre una recaída en un plazo de 3 años.51,52 La dosis convencional es de 375 mg por metro cuadrado de superficie corporal, administrada semanalmente durante cuatro ciclos,1,4,52,54 o una dosis fija de 1.000 mg, administrada durante dos ciclos con un intervalo de 2 semanas.51,52 Una dosis fija baja de 100 mg, administrada semanalmente durante 4 semanas, parece ser igualmente eficaz, pero aún no se han publicado ensayo

NOTA: esto es parte del artículo. Tablas, figuras, texto completo y referencias en artículo original.