Editoriales

Buenos Aires 01 de Mayo del 2022

ENFERMEDAD DE ADDISON / ADDISON DISEASE

 

Enfermedad de Addison


                                                            
                                                                           
Vincent Simpson. Antonia M Brooke

                                                                        Medicine ScienceDirect – Addison Disease

                                                

Introducción

La enfermedad de Addison (EA) se caracteriza por insuficiencia adrenocortical primaria.
Originalmente la mayoría de los casos descriptos estuvieron relacionados con tuberculosis (TB), pero actualmente, en el Reino Unido, la etiología más común es la autoinmunidad.
La EA sigue siendo rara; su prevalencia es de aproximadamente 120 / millón de habitantes. El retraso del diagnóstico es común debido a la falta de manifestaciones clínicas en sus origenes, producto del comienzo insidioso de los síntomas. Una encuesta reveló que el 60% de los pacientes con EA había solicitado atención médica a 2 o más médicos antes de que el diagnóstico haya sido considerado.

Anatomía y fisiopatología
Las glándulas suprarrenales tienen forma de Y (cada extremidad mide <5 mm) y están ubicadas en los polos superiores de los riñones. Comprenden una corteza (90%) que rodea a la parte medular (10%).
La corteza segrega:

  • Cortisol, un glucocorticoide de la zona fasciculata
  • Andrógenos (por ej., dehidroepiandrosterona (DHEA) de la zona reticularis.
  • Mineralocorticoides (aldosterona) de la zona glomerular, predominantemente bajo el control del sistema reninaangiotensina (aunque el 5-10% de la producción total de aldosterona está mediado por la hormona adrenocorticotrófica [ACTH]).

La EA involucra las tres zonas de la corteza suprarrenal.
Las concentraciones de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos se reducen, en contraste con la situación en la insuficiencia suprarrenal secundaria (deficiencia de ACTH), en la que la secreción de mineralocorticoides permanece relativamente conservada. La destrucción inmunológica conduce a la fibrosis, con un infiltrado de células mononucleares, en ocasiones de células plasmáticas y, raramente, centros germinales.

Etiología
En los países desarrollados, del 75 al 80% de los casos de EA están causados por una destrucción autoinmune. Le sigue en frecuencia a TBC, las otras causas son más raras aún. En los pacientes jóvenes, la causa más probable es la autoinmunidad, con mayor riesgo de desarrollar EA autoinmune si el individuo nació en invierno.
Los pacientes con EA autoinmune tienen un riesgo del 50 al 60% de desarrollar otro trastorno autoinmune (el 10% de los pacientes desarrollan diabetes mellitus tipo 1).
Existe una asociación con el antígeno leucocitario humano (HLA) -DR3 y HLA-DR4.
Las metástasis suprarrenales son relativamente comunes, la insuficiencia hormonal es inusual.

Causas de deficiencia suprarrenal primaria
Autoinmune

  • Síndrome poliglandular autoinmune 1 (autosómico recesivo, similar prevalencia en pacientes masculinos y femeninos, candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo adquirido (90%), EA (60%)).
  • Síndrome poliglandular autoinmune 2 (autosómico recesivo, autosómico dominante y poligénico, más común en pacientes mujeres, EA (100%), enfermedad autoinmune tiroidea (síndrome de Schmidt), diabetes mellitus inmunomediada (síndrome), de Carpenter), anemia perniciosa.
  • Inhibidores de puntos de control inmunológico.

Infecciones

  • TBC 
  • Hongos (Histoplasma, Cryptococcus)
  • Oportunistas (citomegalovirus en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida)

Metástasis

  • Pulmón, mama, riñón, melanoma.

Hemorragia

  • Síndrome de Waterhousee Síndrome de Friderichsen (septicemia meningocócica).

Infiltraciones

  • Amiloidosis, hemocromatosis

Disgenesia suprarrenal

  • Hipoplasia suprarrenal congénita
  • Mutaciones en SF1

Esteroidogénesis alterada

  • Hiperplasia suprarrenal congénita

Trastornos mitocondriales Iatrogénicos

  • Supresores suprarrenales (por ej., Ketoconazol, etomidato)
  • Inductores de enzimas (por ej., fenitoína, rifampicina)

Características clínicas
Los pacientes pueden presentar un inicio insidioso de síntomas inespecíficos, o durante una crisis suprarrenal, dependiendo de la agudeza del déficit hormonal y cualquier enfermedad intercurrente.
La insuficiencia suprarrenal primaria se sospecha ante el hallazg de hiperpigmentación  (como consecuencia de la elevación de la hormona estimulante de los melanocitos y la ACTH) en la mucosa bucal, lecho ungular y áreas expuestas a la luz y la presión.

Investigaciones y diagnóstico

  • Anomalías bioquímicas

La deficiencia de mineralocorticoides conduce a la depleción de sodio, la reducción del volumen del líquido extracelular y la hipotensión, dando como resultado una concentración de renina plasmática elevada. Esto puede preceder varios años a la deficiencia de cortisol.
La reducción de la depuración de agua renal lleva a la hiponatremia.
La hiperpotasemia se desarrolla como resultado de la reducción de la excreción renal de los iones potasio e hidrógeno, dando lugar a la acidosis tubular renal de tipo IV.
La glucosa plasmática baja (debida a la reducción de las reservas de glucógeno) es común, aunque en los adultos, la hipoglucemia grave es rara.
Puede ocurrir hipercalcemia reversible.
El diagnóstico puede descartarse si hay baja sospecha clínica y un cortisol sérico a las 09:00 horas >300-500 nmol/l (10,87 µg/dl) (dependiente del ensayo). A las 09:00 horas, un cortisol sérico <100 nmol/l (14,5 µg/dl) con ACTH elevada suele ser diagnóstico de deficiencia.
La secreción de cortisol mantiene un ritmo circadiano (más elevado al despertar) que está aumentado en los enfermos (por ej, sepsis), lo que debe ser considerado al interpretar cualquier medición aleatoria de cortisol sérico.
Las pacientes que toman anticonceptivos orales o un corticosteroide exógeno deben suspenderlos antes de la prueba, siempre que sea seguro, ya que los resultados pueden ser engañosos.

  • Prueba de Tetracosactida

El diagnóstico se confirma por una respuesta subóptima de cortisol a la a ACTH sintética en pacientes con elevada sospecha clínica o valores bajos en una prueba de detección de cortisol a las 09:00 horas.
La administración de tetracosactida, 250 mcgr por vía intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) se administra a las 09:00 horas, y el cortisol sérico se medirá a los 30 o 60 minutos. En la práctica, se usa con más frecuencia para el diagnóstico es la de los 30 minutos, ya que ha sido validad contra la tolerancia a la insulina, que es la prueba estándar de oro. Sin embargo, la concentración de cortisol sérico a los 60 minutos puede ser más específica para la insuficiencia suprarrenal. Los 3 valores no suelen ser necesarios. En ocasiones se obtienen resultados negativos falsos.
El depósito de tetracosactida también se pueden utilizar para distinguir la insuficiencia suprarrenal secundaria; Se administra 1 mg i.m. y se mide el cortisol sérico a las 0, 6 y 24 horas. En la EA no hay aumento después de 6 horas, lo que sí sucede en la insuficiencia suprarrenal secundaria.

  • Otras Investigaciones para la etiología

En más del 90% de los pacientes con autoinmunidad suprarrenal aparecen anticuerpos s contra enzimas en la corteza suprarrenal (por ej., 21-hidroxilasa, P450scc, 17-hidroxilasa), aunque en la detección de la autoinmunidad solo el 20% de las personas con anticuerpos positivos desarrollan EA.
Si existe sospecha clínica de TB, se solicitarán radiografías de tórax y abdomen en búsqueda de sombras apicales y calcificación suprarrenales.
La tomografía computarizada (TC) de las glándulas suprarrenales se solicitará solo cuando se sospechan metástasis, proceso infiltrativo o TB.
La insuficiencia suprarrenal se puede asociar con una elevación moderada y reversible de la hormona estimulante del tiroides en suero.

Síntomas
Anorexia, pérdida de peso (90% de los pacientes), fatiga, debilidad muscular, mialgia generalizada, mareos, cefaleas, dearreas, vómitos, depresión, perdida dela líbido, vello axilar, traspiración aumentada

Sígnos
Hiperpigmentación, hipotensión postural, deshidratación, pirexia de origen desconocido.

Resultados de estudios
Hiponatremia (90%), Hiperkalemia (65%), Hipoglucemia, Hipercalcemia, Urea elevada, Cortisol y respuesta a la ACTH a las 9:00 horas, bajos, ACTH a las 9:00 elevada, Renina elevada y aldosterona normal o baja, Hormona estimulante de la tiroides elevada.
Eosinofilia, linfocitosis, ESD elevada, Anemia normocrómica.
Autoanticuerpos suprarrenales.
Radiografía y TC de tórax (para ver calcificaciones

Tratamiento
El tratamiento tiene como objetivo reemplazar las hormonas deficientes y tratar cualquier causa reversible de enfermedad suprarrenal. Hasta el 30% de los pacientes con EA tienen cortisol detectable pero bajo, lo que aumenta la posibilidad de regenerar el tejido suprarrenal mediante tratamientos novedosos.

Glucocorticoides
Generalmente, el reemplazo de los glucocorticoides se hace administrando hidrocortisona, 3 veces/día (total 15-25 mg). La dosis más elevada se toma antes de levantarse de la cama, para imitar el pico fisiológico justo antes de despertar; las dosis adicionales se toman a las 12:00 y las 18:00 horas.
En las personas sanas las tasas de producción de cortisol varían considerablemente y el objetivo debe ser proporcionar la dosis mínima para evitar la insuficiencia y mantener el bienestar del individuo. Como alternativa, a veces se usan 3-5 mg de prednisolona, particularmente cuando el cumplimiento de dosis múltiples es un problema.
Una alternativa es una preparación de hidrocortisona de liberación doble que se toma 1vez/día lo que reduce la exposición general al cortisol, mejorando el control glucémico en el 10% de los pacientes con coexistencia de diabetes mellitus tipo 1; también puede mejorar la adherencia pero no hay evidencia suficiente para recomendarlo de forma rutinaria.
Asimismo, se han utilizado infusiones subcutáneas continuas (en ensayos); que permiten la pulsatilidad del cortisol, muy importante en un nivel transcripcional.

Mineralocorticoides
El tratamiento con fludrocortisona tiene como objetivo alcanzar niveles normales de la homeostasis del sodio, como en el plasma normal o la actividad de la renina, ligeramente elevada. Una dosis inicial de 0,1 mg/día es adecuada para la mayoría de los pacientes, pero pueden ser necesarias dosis de hasta 0,1 mg, 2 veces/día.
El seguimiento suele realizarse mediante la evaluación clínica y la medición de los electrolitos. El tratamiento excesivo puede provocar hipertensión y, rara vez, edema; se detecta clínicamente o por la supresión de la actividad de la renina plasmática.

Andrógenos suprarrenales
El reemplazo de DHEA puede mejorar la autoestima y el estado de ánimo; en algunos pacientes también puede mejorar la fatiga y la libido, que puede ser impulsada por la testosterona. En algunas mujeres es útil una prueba de 25 a 50 mg de DHEA, pero los metanálisis no han hallado un beneficio general.

Manejo durante enfermedades intercurrentes
La secreción adrenocortical endógena aumenta en pacientes críticamente enfermos y en el perioperatorio de pacientes con glándulas suprarrenales sanas. En personas con insuficiencia suprarrenal, las dosis de glucocorticoides deben duplicarse durante las enfermedades febriles importantes para imitar la respuesta fisiológica normal.
Se deben administrar 100 mg de hidrocortisona i.v. o i.m. y. solución salina i.v, para evitar la crisis suprarrenal. Esto debe continuarse cada 6 horas o como infusión continua mientras el paciente está en crisis.
Aunque no hay una definición formal de crisis, generalmente se acepta como un deterioro agudo de la salud asociado con hipotensión que se resuelve a las 1-2 horas de la administración parenteral de glucocorticoides.
No es necesario reemplazar los mineralocorticoides si se usan dosis elevadas de hidrocortisona, la que tiene un efecto mineralocorticoide significativo, como resultado de la saturación de la actividad renal 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 renal.

Educación del paciente
Cada paciente debe recibir una tarjeta de emergencia de esteroides, que describe el tratamiento inicial para los pacientes con riesgo de insuficiencia y crisis suprarrenal. Esto debe suministrarse como parte de un plan terapéutico que incluye la educación sobre el aumento de corticosteroides en caso de enfermedad intercurrente grave, a menudo denominada "reglas para los días de enfermedad".
Además de recibir información por escrito (incluso sobre grupos de apoyo), los pacientes deben registrar una alerta con el servicio de ambulancia y sistemas de alerta.
Los pacientes con EA tienen un 6% -8%de riesgo de crisis suprarrenal cada año, pero esto tiene grandes variaciones individuales. Un objetivo clave siempre debe ser la optimización de la terapia de reemplazo, para imitar al máximo a la fisiología normal.

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Introduction

Addison's disease (AD) is characterized by primary adrenocortical insufficiency.
Originally most of the cases described were related to tuberculosis (TB), but now, in the UK, the most common aetiology is autoimmunity.
EA remains rare; its prevalence is approximately 120 / million inhabitants. Diagnosis delay is common due to the lack of clinical manifestations in its origins, product of the insidious onset of symptoms. A survey revealed that 60% of AD patients had sought medical care from 2 or more physicians before the diagnosis was considered.

Anatomy and pathophysiology

The adrenal glands are Y-shaped (each extremity <5 mm) and are located at the upper poles of the kidneys. They comprise a cortex (90%) that surrounds the medullary part (10%).
The cortex secretes:

  • Cortisol, a glucocorticoid from the zona fasciculate
  • Androgens (eg, dehydroepiandrosterone (DHEA) from the zona reticularis.
  • Mineralocorticoids (aldosterone) from the zona glomerulosa, predominantly under the control of the renin-angiotensin system (although 5-10% of total aldosterone production is mediated by adrenocorticotrophic hormone [ACTH]).

AD involves all three zones of the adrenal cortex.
Glucocorticoid, mineralocorticoid, and androgen levels are reduced, in contrast to the situation in secondary adrenal insufficiency (ACTH deficiency), in which mineralocorticoid secretion remains relatively preserved.Immunologic destruction leads to fibrosis, with an infiltrate of mononuclear cells, occasionally plasma cells, and, rarely, germinal centers.

Etiology
In developed countries, 75 to 80% of AD cases are caused by autoimmune destruction. It follows TB in frequency, the other causes are even rarer. In young patients, the most likely cause is autoimmunity, with a higher risk of developing autoimmune AD if the individual was born in winter.
Patients with autoimmune AD have a 50% to 60% risk of developing another autoimmune disorder (10% of patients develop type 1 diabetes mellitus).
There is an association with human leukocyte antigen (HLA)-DR3 and HLA-DR4.
Adrenal metastases are relatively common, hormonal failure is unusual.

Causes of primary adrenal deficiency
Autoimmune

  • Autoimmune polyglandular syndrome 1 (autosomal recessive, similar prevalence in male and female patients, chronic mucocutaneous candidiasis, acquired hypoparathyroidism (90%), AD (60%)).
  • Autoimmune polyglandular syndrome 2 (autosomal recessive, autosomal dominant and polygenic, more common in female patients, AD (100%), thyroid autoimmune disease (Schmidt's syndrome), immune-mediated diabetes mellitus (Carpenter's syndrome), pernicious anemia.
  • Immune checkpoint inhibitors.

Infections

  • TB
  • Fungi (Histoplasma, Cryptococcus)
  • Opportunistic (cytomegalovirus in acquired immunodeficiency syndrome)

Metastasis

  • Lung, breast, kidney, melanoma.Hemorrhage

Bleeding

  • Waterhousee syndrome Friderichsen syndrome (meningococcal septicemia).

Infiltrations

  • Amyloidosis, hemochromatosis

adrenal dysgenesis

  • Congenital adrenal hypoplasia
  • Mutations in SF1                                                                                                  
    Iatrogenic mitochondrial disorders

  • Adrenal suppressants (eg, ketoconazole, etomidate)
  • Enzyme inducers (eg, phenytoin, rifampicin)

Clinical features
Patients may present with an insidious onset of nonspecific symptoms, or during an adrenal crisis, depending on the severity of the hormonal deficit and any intercurrent illness.
Primary adrenal insufficiency is suspected when hyperpigmentation (resulting from elevated melanocyte-stimulating hormone and ACTH) is found in the buccal mucosa, nail beds, and areas exposed to light and pressure.

Investigations and diagnosis

  • Biochemical abnormalities

Mineralocorticoid deficiency leads to sodium depletion, reduced extracellular fluid volume, and hypotension, resulting in elevated plasma renin concentration. This may precede cortisol deficiency by several years.
Reduction in renal water clearance leads to hyponatremia.
Hyperkalemia develops as a result of reduced renal excretion of potassium and hydrogen ions, leading to type IV renal tubular acidosis.
Low plasma glucose (due to reduced glycogen stores) is common, although in adults, severe hypoglycemia is rare.
Reversible hypercalcaemia may occur.
The diagnosis can be ruled out if there is low clinical suspicion and serum cortisol at 09:00 hours >300-500 nmol/l (10.87 µg/dl) (depending on the assay). At 0900 hours, serum cortisol <100 nmol/l (14.5 µg/dl) with elevated ACTH is usually diagnostic of deficiency.
Cortisol secretion maintains a circadian rhythm (highest on awakening) that is increased in patients (eg, sepsis), which must be considered when interpreting any random measurement of serum cortisol.
Patients taking oral contraceptives or an exogenous corticosteroid should discontinue them prior to testing, as long as it is safe, as the results may be misleading.• Tetracosactide test

The diagnosis is confirmed by a suboptimal cortisol response to synthetic ACTH in patients with high clinical suspicion or low values ​​on a cortisol screening test at 0900 hours.

  • Test the Tetracosactide

Tetracosactide, 250 mcg intramuscularly (IM) or intravenously (IV) is administered at 0900 hours, and serum cortisol will be measured at 30 or 60 minutes. In practice, the 30-minute test is most often used for diagnosis, as it has been validated against insulin tolerance, which is the gold standard test. However, the serum cortisol concentration at 60 minutes may be more specific for adrenal insufficiency. All 3 values ​​are not usually required. False negative results are sometimes obtained.
The tetracosactide depot can also be used to distinguish secondary adrenal insufficiency; 1 mg i.m. and serum cortisol is measured at 0, 6 and 24 hours. In AD there is no increase after 6 hours, which is the case in secondary adrenal insufficiency.

  • Other investigations for the etiology

Antibodies against enzymes in the adrenal cortex (eg, 21-hydroxylase, P450scc, 17-hydroxylase) appear in more than 90% of patients with adrenal autoimmunity, although only 20% of people detect autoimmunity with positive antibodies develop AD.
If there is clinical suspicion of TB, radiographs of the chest and abdomen will be requested in search of apical shadows and adrenal calcification.Computed tomography (CT) of the adrenal glands will be requested only when metastases, infiltrative process or TB are suspected.
Adrenal insufficiency may be associated with a moderate and reversible elevation of serum thyroid-stimulating hormone.

Symptoms
Anorexia, weight loss (90% of patients), fatigue, muscle weakness, generalized myalgia, dizziness, headache, diarrhea, vomiting, depression, loss of libido, axillary hair, perspiration increased

Signs
Hyperpigmentation, postural hypotension, dehydration, pyrexia of unknown origin.

Study results
Hyponatremia (90%), Hyperkalemia (65%), Hypoglycemia, Hypercalcemia, High Urea, Cortisol and response to ACTH at 9:00 am, low, ACTH at 9:00 am elevated, Renin increased and aldosterone normal or low, Elevated thyroid stimulating hormone.
Eosinophilia, lymphocytosis, elevated ESD, normochromic anemia.
Adrenal autoantibodies.
X-ray and CT of the chest (to see calcifications)

Treatment
Treatment is aimed at replacing deficient hormones and treating any reversible cause of adrenal disease. Up to 30% of AD patients have detectable but low cortisol, raising the possibility of regenerating adrenal tissue through novel treatments.

Glucocorticoids
Generally, glucocorticoid replacement is done by administering hydrocortisone 3 times/day (total 15-25 mg). The highest dose is taken before getting out of bed, to mimic the physiological peak just before waking up; additional doses are taken at 12:00 and 18:00.
In healthy people, cortisol production rates vary considerably and the goal should be to provide the minimum dose to prevent insufficiency and maintain the individual's well-being. As an alternative, 3-5 mg of prednisolone is sometimes used, particularly when compliance with multiple doses is a problem.
An alternative is a dual-release hydrocortisone preparation taken once a day, which reduces overall cortisol exposure, improving glycemic control in 10% of patients with coexisting type 1 diabetes mellitus; it may also improve adherence but there is insufficient evidence to recommend it routinely.

Also, continuous subcutaneous infusions have been used (in trials); that allow the pulsatility of cortisol, very important at a transcriptional level.Mineralocorticoids
Fludrocortisone treatment is aimed at achieving normal levels of sodium homeostasis, such as in normal plasma or slightly elevated renin activity. An initial dose of 0.1 mg/day is adequate for most patients, but doses up to 0.1 mg 2 times/day may be necessary.
Follow-up is usually done by clinical evaluation and measurement of electrolytes. Excessive treatment can cause hypertension and, rarely, edema; It is detected clinically or by suppression of plasma renin activity.

adrenal androgens
DHEA replacement can improve self-esteem and mood; in some patients it can also improve fatigue and libido, which can be boosted by testosterone. A trial of 25 to 50 mg of DHEA is helpful in some women, but meta-analyses have not found an overall benefit.

Management during intercurrent illnesses
Endogenous adrenocortical secretion is increased in critically ill patients and in perioperative patients with healthy adrenal glands. In patients with adrenal insufficiency, glucocorticoid doses should be doubled during major febrile illnesses to mimic the normal physiologic response.
Hydrocortisone 100 mg i.v. or i.m. and. saline solution i.v, to avoid adrenal crisis. This should be continued every 6 hours or as a continuous infusion while the patient is in crisis.Although there is no formal definition of a crisis, it is generally accepted as an acute deterioration in health associated with hypotension that resolves within 1-2 hours of parenteral administration of glucocorticoids.
Replacement of mineralocorticoids is not necessary if high doses of hydrocortisone, which has a significant mineralocorticoid effect as a result of saturation of renal 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 renal activity, are used.

Patient education
Each patient should receive a steroid emergency card, which outlines the initial treatment for patients at risk of adrenal insufficiency and crisis. This should be given as part of a treatment plan that includes education on corticosteroid escalation for severe breakthrough illness, often referred to as "sick day rules."
In addition to receiving written information (including about support groups), patients must register an alert with the ambulance service and alert systems.
AD patients have a 6%-8% risk of adrenal crisis each year, but this has large individual variations. A key goal should always be the optimization of replacement therapy, to closely mimic normal physiology.

Referencias bibliográficas

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  3. Arlt W. Society for Endocrinology Clinical Committee. Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: emergency management of acute adrenal insufficiency (adrenal crisis) in adult patients. Endocr Connect 2016; 5: G1e3.
  4. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, et al. Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4849e53.