LABORATORIO DE URGENCIAS

Enfermedad de Addison

Vincent Simpson. Antonia M Brooke

Medicine Science Direct – Addison Disease - 2017
                                                                                               

Introducción
La enfermedad de Addison (EA) se caracteriza por insuficiencia adrenocortical primaria.
Originalmente la mayoría de los casos descriptos estuvieron relacionados con tuberculosis (TB),  actualmente, en el Reino Unido, la etiología más común es la autoinmunidad.
La EA sigue siendo rara; su prevalencia es de aproximadamente 120 / millón de habitantes. El retraso del diagnóstico es común debido a la falta de manifestaciones clínicas en sus origenes, producto del comienzo insidioso de los síntomas. El 60% de los pacientes con EA había solicitado atención médica a 2 o más médicos antes de que el diagnóstico haya sido considerado.

Anatomía y fisiopatología
Las glándulas suprarrenales tienen forma de Y (cada extremidad mide <5 mm), están ubicadas en los polos superiores de los riñones. Comprenden una corteza (90%) que rodea a la parte medular (10%).
La corteza segrega:
  - Cortisol, un glucocorticoide de la zona fasciculata
  - Andrógenos (por ej., dehidroepiandrosterona (DHEA) de la zona reticularis.
  - Mineralocorticoides (aldosterona) de la zona glomerular. Predominantemente bajo el control del          sistema reninaangiotensina (aunque el 5-10% de la producción total de aldosterona está mediado          por la hormona adrenocorticotrófica [ACTH]).
La EA involucra las tres zonas de la corteza suprarrenal.
Las concentraciones de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos se reducen, en contraste con la situación en la insuficiencia suprarrenal secundaria (deficiencia de ACTH), en la que la secreción de mineralocorticoides permanece relativamente conservada. La destrucción inmunológica conduce a la fibrosis, con un infiltrado de células mononucleares, en ocasiones de células plasmáticas y, raramente, centros germinales.

Etiología
En los países desarrollados, del 75 al 80% de los casos de EA están causados por una destrucción autoinmune. Le sigue en frecuencia a TBC, las otras causas son más raras aún. En los pacientes jóvenes, la causa más probable es la autoinmunidad, con mayor riesgo de desarrollar EA autoinmune si el individuo nació en invierno.
Los pacientes con EA autoinmune tienen un riesgo del 50 al 60% de desarrollar otro trastorno autoinmune (el 10% de los pacientes desarrollan diabetes mellitus tipo 1).
Existe una asociación con el antígeno leucocitario humano (HLA) -DR3 y HLA-DR4).
Las metástasis suprarrenales son relativamente comunes, la insuficiencia hormonal es inusual.

Causas de deficiencia suprarrenal 
A) Autoinmune
  * Síndrome poliglandular autoinmune 1 (autosómico recesivo, similar prevalencia en pacientes masculinos y femeninos, candidiasis mucocutánea crónica, hipoparatiroidismo adquirido (90%), EA (60%)).
  * Síndrome poliglandular autoinmune 2 (autosómico recesivo, autosómico dominante y poligénico, más común en pacientes mujeres, EA (100%), enfermedad autoinmune tiroidea (síndrome de Schmidt), diabetes mellitus inmunomediada (síndrome), de Carpenter), anemia perniciosa.
  * Inhibidores de puntos de control inmunológico.
B) Infecciones
  * TBC 
  * Hongos (Histoplasma, Cryptococcus)
  * Oportunistas (citomegalovirus en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida)
C) Metástasis
  * Pulmón, mama, riñón, melanoma.
D)Hemorragia
  * Síndrome de Waterhousee Síndrome de Friderichsen (septicemia meningocócica).
E) Infiltraciones
  * Amiloidosis,Hhemocromatosis
F) Disgenesia suprarrenal
  * Hipoplasia suprarrenal congénita
  * Mutaciones en SF1
G) Esteroidogénesis alterada
  * Hiperplasia suprarrenal congénita
H)Trastornos mitocondriales Iatrogénicos
  * Supresores suprarrenales (por ej., Ketoconazol, etomidato)
  * Inductores de enzimas (por ej., fenitoína, rifampicina)

Características clínicas
Los pacientes pueden presentar un inicio insidioso de síntomas inespecíficos, o durante una crisis suprarrenal, dependiendo de la agudeza del déficit hormonal y cualquier enfermedad intercurrente.
La insuficiencia suprarrenal primaria se sospecha ante el hallazg de hiperpigmentación  (como consecuencia de la elevación de la hormona estimulante de los melanocitos y la ACTH) en la mucosa bucal, lecho ungular y áreas expuestas a la luz y la presión.
# Síntomas: Anorexia, pérdida de peso (90% de los pacientes), fatiga, debilidad muscular, mialgia generalizada, mareos, cefaleas, dearreas, vómitos, depresión, perdida dela líbido, vello axilar, traspiración aumentada
# Sígnos: Hiperpigmentación, hipotensión postural, deshidratación, pirexia de origen desconocido.

Estudios y diagnóstico
# Aletraciones Bioquímicas: la deficiencia de mineralocorticoides conduce a la depleción de sodio, la reducción del volumen del líquido extracelular y la hipotensión, dando como resultado una concentración de renina plasmática elevada. Esto puede preceder varios años a la deficiencia de cortisol.
La reducción de la depuración de agua renal lleva a la hiponatremia.
La hiperpotasemia se desarrolla como resultado de la reducción de la excreción renal de los iones potasio e hidrógeno, dando lugar a la acidosis tubular renal de tipo IV.
La glucosa plasmática baja (debida a la reducción de las reservas de glucógeno) es común, aunque en los adultos, la hipoglucemia grave es rara.
Puede ocurrir hipercalcemia reversible.
El diagnóstico puede descartarse si hay baja sospecha clínica y un cortisol sérico a las 09:00 horas >300-500 nmol/l (10,87 µg/dl) (según el ensayo). A las 09:00 horas, un cortisol sérico <100 nmol/l (14,5 µg/dl) con ACTH elevada suele ser diagnóstico de deficiencia.
La secreción de cortisol mantiene un ritmo circadiano (más elevado al despertar) que está aumentado en los enfermos (por ej, sepsis), lo que debe ser considerado al interpretar cualquier medición aleatoria de cortisol sérico.
Las pacientes que toman anticonceptivos orales o un corticosteroide exógeno deben suspenderlos antes de la prueba, siempre que sea seguro, ya que los resultados pueden ser engañosos
Resumen de alteraciones bioquímicas:Hiponatremia (90%), Hiperkalemia (65%), Hipoglucemia, Hipercalcemia, Urea elevada, Cortisol y respuesta a la ACTH a las 9:00 horas, bajos, ACTH a las 9:00 elevada, Renina elevada, aldosterona normal o baja, Hormona estimulante de la tiroides elevada.
Eosinofilia, linfocitosis, ESD elevada, Anemia normocrómica.
Autoanticuerpos suprarrenales positivos
# Prueba de Tetracosactida: el diagnóstico se confirma por una respuesta subóptima de cortisol a la a ACTH sintética en pacientes con elevada sospecha clínica o valores bajos en una prueba de detección de cortisol a las 09:00 horas.
La administración de tetracosactida, 250 mcgr por vía intramuscular (i.m.) o intravenosa (i.v.) se administra a las 09:00 horas, y el cortisol sérico se medirá a los 30 o 60 minutos. En la práctica, se usa con más frecuencia para el diagnóstico es la de los 30 minutos, ya que ha sido validad contra la tolerancia a la insulina, que es la prueba estándar de oro. Sin embargo, la concentración de cortisol sérico a los 60 minutos puede ser más específica para la insuficiencia suprarrenal. Los 3 valores no suelen ser necesarios. En ocasiones se obtienen resultados negativos falsos.
El depósito de tetracosactida también se pueden utilizar para distinguir la insuficiencia suprarrenal secundaria; Se administra 1 mg i.m. y se mide el cortisol sérico a las 0, 6 y 24 horas. En la EA no hay aumento después de 6 horas, lo que sí sucede en la insuficiencia suprarrenal secundaria.
# Otras Investigaciones: En más del 90% de los pacientes con autoinmunidad suprarrenal aparecen anticuerpos s contra enzimas en la corteza suprarrenal (por ej., 21-hidroxilasa, P450scc, 17-hidroxilasa), aunque en la detección de la autoinmunidad solo el 20% de las personas con anticuerpos positivos desarrollan EA.
Si existe sospecha clínica de TB, se solicitarán radiografías de tórax y abdomen en búsqueda de sombras apicales y calcificación suprarrenales.
La tomografía computarizada (TC) de las glándulas suprarrenales se solicitará solo cuando se sospechan metástasis, proceso infiltrativo o TB.
La insuficiencia suprarrenal se puede asociar con una elevación moderada y reversible de la hormona estimulante del tiroides en suero. 

Tratamiento
El tratamiento tiene como objetivo reemplazar las hormonas deficientes y tratar cualquier causa reversible de enfermedad suprarrenal. Hasta el 30% de los pacientes con EA tienen cortisol detectable bajo, lo que aumenta la posibilidad de regenerar el tejido suprarrenal mediante tratamientos novedosos.
# Glucocorticoides: generalmente, el reemplazo de los glucocorticoides se hace administrando  hidrocortisona, 3 veces/día (total 15-25 mg). La dosis más elevada se toma antes de levantarse de la cama, para imitar el pico fisiológico justo antes de despertar; las dosis adicionales se toman a las 12:00 y las 18:00 horas.
En las personas sanas las tasas de producción de cortisol varían considerablemente y el objetivo debe ser proporcionar la dosis mínima para evitar la insuficiencia y mantener el bienestar del individuo. Como alternativa, a veces se usan 3-5 mg de prednisolona, particularmente cuando el cumplimiento de dosis múltiples es un problema.
Una alternativa es una preparación de hidrocortisona de liberación doble que se toma 1vez/día lo que reduce la exposición general al cortisol, mejorando el control glucémico en el 10% de los pacientes con coexistencia de diabetes mellitus tipo 1; también puede mejorar la adherencia pero no hay evidencia suficiente para recomendarlo de forma rutinaria.
Asimismo, se han utilizado infusiones subcutáneas continuas (en ensayos); que permiten la pulsatilidad del cortisol, muy importante en un nivel transcripcional.
# Mineralocorticoides: el tratamiento con fludrocortisona tiene como objetivo alcanzar niveles normales de la homeostasis del sodio, como en el plasma normal o la actividad de la renina, ligeramente elevada. Una dosis inicial de 0,1 mg/día es adecuada para la mayoría de los pacientes, pero pueden ser necesarias dosis de hasta 0,1 mg, 2 veces/día.
El seguimiento suele realizarse mediante la evaluación clínica y la medición de los electrolitos. El tratamiento excesivo puede provocar hipertensión y, rara vez, edema; se detecta clínicamente o por la supresión de la actividad de la renina plasmática.
# Andrógenos suprarrenales: el reemplazo de DHEA puede mejorar la autoestima y el estado de ánimo; en algunos pacientes también puede mejorar la fatiga y la libido, que puede ser impulsada por la testosterona. En algunas mujeres es útil una prueba de 25 a 50 mg de DHEA, pero los metanálisis no han hallado un beneficio general.
# Manejo durante enfermedades intercurrentes: la secreción adrenocortical endógena aumenta en pacientes críticamente enfermos y en el perioperatorio de pacientes con glándulas suprarrenales sanas. En personas con insuficiencia suprarrenal, las dosis de glucocorticoides deben duplicarse durante las enfermedades febriles importantes para imitar la respuesta fisiológica normal.
Se deben administrar 100 mg de hidrocortisona i.v. o i.m. y solución salina i.v, para evitar la crisis suprarrenal. Continuarse cada 6 horas o como infusión continua mientras el paciente está en crisis.
Aunque no hay una definición formal de crisis, generalmente se acepta como un deterioro agudo de la salud asociado con hipotensión que se resuelve a las 1-2 horas de la administración parenteral de glucocorticoides.
No es necesario reemplazar los mineralocorticoides si se usan dosis elevadas de hidrocortisona, la que tiene un efecto mineralocorticoide significativo, como resultado de la saturación de la actividad renal 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 renal.

Educación del paciente
Cada paciente debe recibir una tarjeta de emergencia de esteroides, que describe el tratamiento inicial para los pacientes con riesgo de insuficiencia y crisis suprarrenal. Esto debe suministrarse como parte de un plan terapéutico que incluye la educación sobre el aumento de corticosteroides en caso de enfermedad intercurrente grave, a menudo denominada "reglas para los días de enfermedad".
Además de recibir información por escrito (incluso sobre grupos de apoyo), los pacientes deben registrar una alerta con el servicio de ambulancia y sistemas de alerta.
Los pacientes con EA tienen un 6% -8%de riesgo de crisis suprarrenal cada año, pero esto tiene grandes variaciones individuales. Un objetivo clave siempre debe ser la optimización de la terapia de reemplazo, para imitar al máximo a la fisiología normal.

 Referencias bibliográficas

1. Pearce SH, Gan EH, Napier C. Residual adrenal function in Addison’s disease. Eur J Endocrinol 2021; 184: R61e7.
2. Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dualrelease formulation. J Clin Endocrin Metab 2012; 97: 473e81.
3. Arlt W. Society for Endocrinology Clinical Committee. Society for Endocrinology Endocrine Emergency Guidance: emergency management of acute adrenal insufficiency (adrenal crisis) in adult patients. Endocr Connect 2016; 5: G1e3.
4. Bergthorsdottir R, Leonsson-Zachrisson M, Oden A, et al. Premature mortality in patients with Addison’s disease: a population-based study. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4849e53.