Editoriales

Buenos Aires 01 de Mayo del 2022

DENGUE

 

Dengue

 

                                                 Senanayake Abeysinghe KularatneA y Chamara Dalugama 

                                                   
                                                                     Clinical Medicine 2022;vol 22 (1): 913

                                                                  Resumen objetivo: Dra. Mara Papponetti

 

 

Es una enfermedad febril con manifestaciones clínicas que varían desde una infección asintomática hasta una infección grave con disfunción multiorgánica.

INTRODUCCION

El dengue en el mundo actual, es una de las infecciones virales transmitidas por moquitos más importantes y de más rápido crecimiento, y una enfermedad de gran preocupación para la salud pública debido a los posibles resultados letales de la infección grave. El dengue es de gran penetración endémica en zonas tropicales y climas subtropicales en todo el mundo, principalmente en zonas urbanas y áreas semiurbanas.
Se estima que todos los años hay entre 100 y 400 millones de nuevas infecciones, aunque este número puede estar muy por debajo de lo reportado ya que las redes de vigilancia no son sólidas en la mayoría de los países tropicales.
Históricamente, la primera descripción del dengue se remonta a principios del siglo XIX, en islas del Caribe, mucho antes de la teoría de los gérmenes, donde la fiebre había sido descrita como fiebre de Dandy. También se creyó que el dengue había sido introducido al Nuevo Mundo desde África durante el comercio de esclavos.

CARACTERISTICAS VIROLOGICAS

El virus del dengue (VD) es pequeño, esférico, de ARN monocatenario, con 10.700 bases. Pertenece al género Flavivirus de la familia Flaviviridae. Otros miembros conocidos de este género son los virus del Nilo Occidental, Zika y de la encefalitis transmitida por garrapatas.
El VD está formado por 3 proteínas estructurales y 7 proteínas no estructurales. Dependiendo de las diferencias en entre las proteínas estructurales y no estructurales del VD, se distinguen 4 serotipos: DEN1 a DEN4. Debido a las mutaciones del virus, a veces, la gravedad de la infección varía, y es así que se han descrito genotipos, por ejemplo, A y B en el DEN3. La reinfección con un serotipo diferente provoca una enfermedad grave.
Durante décadas, en una determinada región se producen brotes periódicos debido a diferentes serotipos, por lo tanto, el desarrollo de la inmunidad de rebaño en la comunidad completa para los 4 serotipos no es alcanzable y la enfermedad puede permanecer sin eliminación natural.

INMUNOPATOGENESIS

El dengue se transmite entre personas a través de la picadura de un mosquito infectado. El principal vector es el mosquito Aedes aegypti, que es un mosquito muy doméstico que pica durante el día, se reproduce en recipientes de agua en áreas peridomésticas. Sus huevos podrían sobrevivir sin desecación en un ambiente seco durante meses; su ciclo de vida comienza en la primera ocasión que entra en contacto con el agua. 
Aedes albopictus es un vector secundario del dengue, confinado a unas pocas regiones del mundo; se lo nombra como “mosquito tigre” por su morfología característica.
Se han descrito 3 tipos de ciclos de transmisión con respecto al VD:

# Ciclo bosque/enzoonótico:  Mosquitos Aedes y primates bajos en las selvas tropicales

# Ciclo rural/endémico: ocurre en pequeños pueblos o islas donde la transmisión está contenida. Con el tiempo, el virus desaparece con el desarrollo de la inmunidad de rebaño.

# Ciclo urbano/epidémico/endémico:  en grandes áreas urbanas en los trópicos, epidemias periódicas con múltiples serotipos.

Después de la picadura de un mosquito infectado, se produce la replicación viral inicial en las células dendríticas de Langerhans subdérmicas y luego el virus migra a los ganglios linfáticos regionales. La viremia se produce a través de los monocitos y macrófagos circulantes e infecta los órganos sólidos y la médula ósea.
Como la mayoría de las infecciones virales, el dengue es una infección autolimitada de la que la mayoría de los pacientes se recuperan sin ningún tipo de complicación – esto se denomina fiebre del dengue FD).
Por el contrario, la fiebre hemorrágica del dengue (FHD) es la forma grave, caracterizada por el aumento de la permeabilidad vascular que conduce a la fuga de plasma y la tendencia a la hemorragia.
El aumento de la permeabilidad vascular es de corta duración y consiste en la fuga de plasma en los espacios peritoneales, la cavidad pleural y en los planos tisulares denominado tercer espacio. Es probable que esto sea debido a la aparición de una respuesta inmunitaria anormal con la producción de citocinas, también denominado tormenta de citocinas. La respuesta inmunitaria anormal da como resultado un aumento de la permeabilidad microvascular sin inflamación o vasculitis, y conduce a una alteración de los mecanismos de regulación.
La potenciación inmunitaria, dependiente de los anticuerpos, es un fenómeno de mayor riesgo de FHD cuando hay preexistencia de anticuerpos DENV contra un serotipo diferente, los que son anticuerpos no neutralizantes. Los inmunocomplejos formados están compuestos de anticuerpos DENV no neutralizantes para un serotipo adjunto al DENV actual, que tendría la capacidad de corregir, complementar y unirse a los receptores Fc de la superficie celular, lo que facilita la entrada viral en las células fagocíticas (macrófagos). Este proceso se denomina opsonización. En el interior de la célula fagocítica tiene lugar una replicación viral exponencial debido al efecto opsonizante y el resultado es el desarrollo de una intensa viremia.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial es muy amplio y varía según la fase de la enfermedad.
Durante la fase febril, el cuadro clínico es similar al de las infecciones virales comunes como COVID-19, influenza, adenovirus, sarampión, rubéola, infecciones e enterovirales bacterianas como leptospirosis, rickettsiosis y fiebre tifoidea.
Las enfermedades del tejido conjuntivo como el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Still podrían imitar la infección del dengue al inicio de la enfermedad.
Ciertas neoplasias malignas como la leucemia aguda podrían parecerse mucho a la fiebre del dengue.
Es importante hacer una anamnesis detallada, incluyendo viajes para saber si se visitaron  zonas endémicas de dengue, los antecedentes de contacto y la evolución de los síntomas.

CLASIFICACION

La OMS ha desarrollado muchas clasificaciones de infección por dengue. La clasificación de la OMS de 2009 divide los casos de dengue en 2 categorías: no grave y grave.
La categoría no grave se subdivide en pacientes con signos de alarma y sin signos de alarma. # La forma NO GRAVE del dengue es similar a una enfermedad por virus indiferenciado.
Para definir “caso probable” de dengue en un paciente que vive o ha viajado a zona endémica, el paciente debe presentar FIEBRE y 2 de los siguientes criterios:
   * Náuseas y vómitos
   * Erupción
   * Dolores y molestias
   * Prueba del torniquete positiva
   * Leucopenia.
Un “caso probable” requiere confirmación con pruebas de laboratorio.
# La forma GRAVE del dengue presenta signos de alarma indicando una fuga de plasma inminente que progresa al estado de hipovolemia, hipoperfusión tisular y sangrado.
También requiere confirmación con pruebas de laboratorio

MANIFESTACIONES CLINICAS

Después de un período de incubación de 3 a 7 días, hay un inicio abrupto de  síntomas principalmente fiebre elevada en picos, cefalea retroorbitaria y dolor corporal.
Por lo general, el curso clínico sigue 3 fases: febril, crítica y de recuperación. Aquellos que desarrollan FHD pasan por las 3 fases; pero el grupo de dengue con fiebre dengue no pasa por la fase crítica.

Fase febril
Esta fase suele durar de 3 a 7 días y se manifiesta con un gran aumento de la temperatura, cefalea, artralgias, mialgias, dolor de espalda y anorexia. Ocasionalmente, hay síntomas del tracto respiratorio superior y gastrointestinal. Es común un mal estado general, eritema cutáneo generalizado con o sin erupciones eritematosas morbiliformes e islas de áreas pálidas.
Hacia la última parte de la fase febril pueden aparecer manifestaciones hemorrágicas cutáneas como petequias, púrpura o equimosis. También puede presentarse dolor en el hipocondrio derecho o hepatomegalia leve. El patrón de temperatura podría ser bifásico.
A partir del segundo día de fiebre, el hemograma muestra leucopenia, trombocitopenia y aumento del hematocrito. Es común observar un aumento de las transaminasas hepáticas.

Fase crítica
Una proporción de pacientes entrará en la fase crítica, lo que se evidencia por fuga vascular sistémica, que generalmente ocurre con disminución temporal de la fiebre. Se reconoce por el aumento de la concentración plasmática evidenciada por el aumento del hematocrito. La fuga vascular se produce preferentemente hacia el espacio peritoneal y puede detectarse precozmente mediante una ecografía abdominal, la que muestra edema de la pared de la vesícula biliar y colección de líquido pericolecístico. Indirectamente, la aparición de signos de alarma indica la entrada en la fase crítica.
Los mecanismos compensatorios fisiológicos iniciales de la fuga de plasma conducirán a una reducción de la presión del pulso pero si permanece sin detectar o sin tratamiento, el paciente se descompensará, lo que provocará un shock severo y disfunción multiorgánica.
La fuga vascular puede durar de 24 a 48 horas, por lo general es de naturaleza dinámica, alcanzando su punto máximo a las 24 horas del inicio. Esta fase se asocia con mayor riesgo de sangrado y disfunción hepática.

Fase de recuperación
En esta fase, la fuga vascular sistémica se detiene y el líquido extravasado del tercer espacio comienza a reabsorberse. Esta fase se reconoce clínicamente ya que el paciente experimenta una marcada mejoría em su estado general mientras que algunos desarrollan un sarpullido pruriginoso. También se observa bradicardia, denominada bradicardia de recuperación. La hemodilución conduce a una caída en el hematocrito y un rápido aumento en el recuento de glóbulos blancos, seguido del aumento de las plaquetas. Aparece poliuria, llegando incluso a la deshidratación.

Otras presentaciones extendidas
El dengue inusual o dengue expandido se describe como una afectación multisistémica distinta de la fuga de plasma. Manifestaciones probables:
* Neurológicas–encefalitis, encefalopatía, neuropatías, síndrome de Guillain-Barré
* Gastrointestinales–hepatitis, colecistitis, pancreatitis, necrosis hepática hemorrágica
* Renales–nefritis
* Cardíacas–miocarditis, pericarditis
* Musculoesqueléticas–miositis
* Hematológicas–linfohistiocitosis hemofagocítica, trombocitopenia inmune

En estudios post mortem posteriores se ha detectado ARN del DENV en la mayoría de los órganos y tejidos corporales, lo que implica que el virus puede infectar los sistemas de órganos, lo que lleva a la inflamación y la disfunción.
La gravedad de la miocarditis puede variar mientras que en la miocarditis grave, las muertes son inevitables.
La necrosis hemorrágica del hígado conlleva un mal pronóstico.
La isquemia hepática, el shock y la sepsis bacteriana durante periodos prolongados son causas que contribuyen al desarrollo de insuficiencia hepática secundaria fulminante.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico, en todas las fases o situaciones debe ser confirmado con los datos del laboratorio, ya sea directamente al detectar componentes virales en la sangre o indirectamente, mediante los resultados de la serología. La elección de la prueba depende de la línea de tiempo de la presentación clínica.
Durante la fase temprana de la fase febril, la detección de componentes virales en circulación es altamente sensible. El ácido nucleico viral en suero puede detectarse mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (PCR-TR) o mediante la detección de la proteína no estructural soluble 1 expresada por el virus, mediante el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA).
La serología para detectar IgM e IgG tiene lugar a partir del quinto día de enfermedad y también ayuda a decidir entre la infección por dengue primaria o secundaria.
Un título alto de anticuerpos contra la hemaglutinina sugiere infección secundaria por dengue.

TRATAMIENTO

La guía de la OMS sobre el manejo clínico del dengue proporciona detalles de la toma de decisiones en el hogar o en el hospital.
Al comienzo de la enfermedad, un paciente podría caer en uno de los 3 grupos: A, B o C.
Los pacientes del grupo A podrían manejarse en el hogar bajo supervisión.
El grupo C necesita ser hospitalizado.
El grupo B el médico, según magnitud cuadroclínico y síntomas, decidirá.
Por otra parte, los países tienen sus propias pautas para el manejo del dengue.
No existe un medicamento antiviral para esta enfermedad, a pesar de su grave amenaza para la humanidad.

Manejo sintomático
Durante la fase febril se aconseja a los pacientes que mantengan una adecuada intesta de líquidos por vía oral y tomen paracetamol como antipirético.
Se deben evitar los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos debido al riesgo de sangrado en el contexto de una trombocitopenia grave.

Manejo de líquidos
El pilar del manejo de la fiebre del dengue es la reanimación líquida meticulosa, en la fase crítica, cuando la fuga de plasma es coincidente con la tasa de administración de líquidos. Estas recomendaciones se basan en la opinión de expertos y en muchas suposiciones.
Algunas guías recomiendan calcular la cantidad de líquidos para el supuesto período de 48 horas de la fase crítica, que implica líquido de mantenimiento y déficit de líquido de 50 ml/kg (hasta 50 kg), administrados durante el período de 48 horas de la fase crítica.
Finalmente, e agregado de 4.600 ml para una persona de más de 50 kg durante 48 horas.
La justificación del manejo del líquido en la fase crítica es mantener el compartimiento intravascular con una repleción adecuada evitando la sobrecarga. El clínico debe estar muy atento y la administración de líquidos debe sufrir incrementos o decrementos escalonados, basado en parámetros clínicos, diuresis y grado de hemoconcentración.
El tratamiento de primera línea son los cristaloides. La fluidoterapia de segunda línea más segura son los coloides (dextrano 40, hetastarch). No se aconseja el uso de bolos de cristaloides debido a una respuesta inadecuada.
El objetivo del manejo de fluidos es mantener una buena perfusión y diuresis de alrededor de 0,5 ml/kg/h. Las guías proporcionan algoritmos para el manejo del shock por dengue. Por otra parte, la corrección de la acidosis, la glucemia y la calcemia es importante durante el curso clínico del dengue.

Productos de la sangre
Las transfusiones de plaquetas están indicadas en pacientes con hemorragia grave,  manifestaciones con trombocitopenia o que necesitan una cirugía de emergencia. Sin embargo, la supervivencia de las plaquetas transfundidas es muy corta. Hay evidencia en evolución para el uso de transfusiones de sangre en dengue complicado como sangrado mayor, compromiso hepático grave o acidosis refractaria.

Esteroides
Aunque hay algunos estudios que describen el beneficio de los esteroides en el DHF, se necesitan más datos de estudios grandes para hacer recomendaciones sobre su uso. Sin embargo, las opiniones clínicas favorecen el beneficio de los esteroides en la miocarditis por dengue.

Inmunoglobulinas
El uso de inmunoglobulina en el shock y dengue grave con trombocitopenia ha sido descrito en cohortes de estudio pequeñas, pero hasta el momento, los datos son insuficientes para hacer recomendaciones.

Otros tratamientos
La afectación hepática asociada con la fiebre del dengue se observa con frecuencia y puede progresar a la insuficiencia hepática fulminante. En algunos estudios se muestra que el uso cauteloso de N-acetilcisteína en con transaminasas aumentadas fue beneficioso.
Los antibióticos no son rutinariamente recomendados, pero pueden estar indicados si ocurre una sepsis bacteriana secundaria, producto de la leucopenia y la paresia inmune, ya que se puede desarrollar un shock séptico grave.
No es raro que las madres embarazadas contraigan dengue durante diferentes etapas de la gestación. El embarazo conlleva un riesgo elevado de complicaciones y necesidades de manejo clínico multidisciplinario, con el asesoramiento de expertos. Se deben tener en cuenta los cambios fisiológicos del embarazo, interpretar las investigaciones y tomar decisiones sobre el tratamiento. Durante el trabajo de parto, se debe estimar la pérdida de sangre y proceder a su reemplazo con sangre fresca.

CONTROL DE VECTORES

Las estrategias convencionales de control de vectores han sido menos efectivas ya que el mosquito está altamente domesticado.
Estrategias de control de vectores más reciente: liberación de mosquitos macho modificados genéticamente, que esterilizan la población de hembras de tipo salvaje, podría conducir a una reducción en la densidad del vector.
Otra alternativa es la introducción embrionaria de cepas de la bacteria intracelular Wolbachia  en el mosquito Aegypti, que hace que el mosquito sea resistente al VD.
Los métodos de protección personal como la ropa y el uso de repelentes de mosquitos también brindan beneficios.

VACUNAS

El desarrollo de vacunas contra el VD ha sido un gran desafío por muchas razones. La vacuna tiene que cubrir los 4 serotipos, de lo contrario podría ocurrir un aumento inmunitario, de modo que la esperanza es producir una vacuna tetravalente.
La fisiopatología del VD aún está por dilucidarse y no hay un modelo animal para recrear el proceso humano. Todo esto dificulta el desarrollo de vacunas candidatas.
La primera vacuna con licencia Dengvaxia (CYDTDV), autorizada en 2015, tuvo muchos problemas. Actualmente muchos investigadores están trabajando de desarrollar una vacuna mejor dirigida a los 4 serotipos.

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It is a febrile illness with clinical manifestations that vary from an asymptomatic infection to a severe infection with multiple organ dysfunction.

INTRODUCTION

Dengue in the world today is one of the most important and fastest growing mosquito-borne viral infections, and a disease of great public health concern due to the potentially lethal outcomes of severe infection. Dengue is highly endemic in tropical and subtropical climates throughout the world, mainly in urban and semi-urban areas.
It is estimated that every year there are between 100 and 400 million new infections, although this number may be well below what is reported since surveillance networks are not strong in most tropical countries.
Historically, the first description of dengue dates back to the early nineteenth century, in the Caribbean islands, long before the germ theory, where the fever had been described as Dandy fever. Dengue was also believed to have been introduced to the New World from Africa during the slave trade.

VIROLOGICAL CHARACTERISTICS

Dengue virus (DV) is a small, spherical, single-stranded RNA virus with 10,700 bases. It belongs to the Flavivirus genus of the Flaviviridae family. Other known members of this genus are West Nile, Zika, and tick-borne encephalitis viruses.
The RV is made up of 3 structural proteins and 7 non-structural proteins.Depending on the differences between the structural and non-structural proteins of RV, 4 serotypes are distinguished: DEN1 to DEN4. Due to mutations in the virus, the severity of the infection sometimes varies, and thus genotypes have been described, for example, A and B in DEN3. Reinfection with a different serotype causes severe disease.
For decades, periodic outbreaks due to different serotypes occur in a certain region, therefore, the development of herd immunity in the entire community for all 4 serotypes is not achievable and the disease may remain without natural elimination.

IMMUNOPATHOGENESIS

Dengue is spread between people through the bite of an infected mosquito. The main vector is the Aedes aegypti mosquito, which is a very domestic mosquito that bites during the day and reproduces in water containers in peridomestic areas. Their eggs could survive without desiccation in a dry environment for months; its life cycle begins the first time it comes into contact with water.
Aedes albopictus is a secondary vector of dengue, confined to a few regions of the world; It is named as “tiger mosquito” due to its characteristic morphology.
Three types of transmission cycles have been described with respect to the RV:

# Forest/enzoonotic cycle: Aedes mosquitoes and lower primates in tropical forests
# Rural/endemic cycle: occurs in small towns or islands where transmission is contained. Over time, the virus disappears with the development of herd immunity.
# Urban/epidemic/endemic cycle: in large urban areas in the tropics, periodic epidemics with multiple serotypes.
After the bite of an infected mosquito, initial viral replication occurs in subdermal Langerhans dendritic cells, and the virus then migrates to regional lymph nodes. Viremia is produced by circulating monocytes and macrophages and infects solid organs and bone marrow.
Like most viral infections, dengue is a self-limited infection from which most patients recover without any complications – this is called dengue fever FD).
In contrast, dengue hemorrhagic fever (DHF) is the severe form, characterized by increased vascular permeability leading to plasma leakage and bleeding tendency.
The increase in vascular permeability is short-lived and consists of plasma leakage into the peritoneal spaces, the pleural cavity, and tissue planes called the third space. This is likely due to the occurrence of an abnormal immune response with the production of cytokines, also called a cytokine storm.The abnormal immune response results in increased microvascular permeability without inflammation or vasculitis, and leads to altered regulatory mechanisms.
Antibody-dependent immune enhancement is a phenomenon of increased risk of DHF when there is pre-existence of DENV antibodies against a different serotype, which are non-neutralizing antibodies. The immune complexes formed are composed of non-neutralizing DENV antibodies to a serotype attached to the current DENV, which would have the ability to correct, complement and bind to cell surface Fc receptors, facilitating viral entry into phagocytic cells (macrophages). . This process is called opsonization. Inside the phagocytic cell, exponential viral replication takes place due to the opsonizing effect and the result is the development of intense viremia.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

The differential diagnosis is very broad and varies according to the stage of the disease.
During the febrile phase, the clinical picture is similar to that of common viral infections such as COVID-19, influenza, adenovirus, measles, rubella, bacterial infections, and enterovirals such as leptospirosis, rickettsiosis, and typhoid fever.
Connective tissue diseases such as systemic lupus erythematosus and Still's disease could mimic dengue infection early in the disease.
Certain malignant neoplasms such as acute leukemia could closely resemble dengue fever.It is important to take a detailed history, including trips to find out if dengue endemic areas have been visited, the contact history and the evolution of symptoms.

CLASSIFICATION

The WHO has developed many classifications of dengue infection. The 2009 WHO classification divides dengue cases into 2 categories: non-severe and severe.
The non-serious category is subdivided into patients with warning signs and without warning signs.
# The NON-SEVERE form of dengue is similar to an undifferentiated virus disease.
To define a "probable case" of dengue in a patient who lives in or has traveled to an endemic area, the patient must have FEVER and 2 of the following criteria:
   * Nausea and vomiting
   * Rash
   * Aches and pains
   * Positive tourniquet test
   * Leukopenia.
A "probable case" requires confirmation with laboratory tests.
# The SEVERE form of dengue presents warning signs indicating an imminent plasma leak that progresses to a state of hypovolemia, tissue hypoperfusion and bleeding.
It also requires confirmation with laboratory tests

CLINICAL MANIFESTATIONS

After an incubation period of 3 to 7 days, there is an abrupt onset of symptoms, mainly high spiking fever, retro-orbital headache, and body aches.
In general, the clinical course follows 3 phases: febrile, critical and recovery. Those who develop FHD go through all 3 phases; but the dengue fever dengue group does not go through the critical phase.

> Febrile phase
This phase usually lasts 3 to 7 days and is manifested by a large increase in temperature, headache, arthralgia, myalgia, back pain, and anorexia. Occasionally, there are upper respiratory and gastrointestinal symptoms. Poor general condition, generalized skin erythema with or without morbilliform erythematous eruptions and islands of pale areas are common.
Cutaneous hemorrhagic manifestations such as petechiae, purpura, or ecchymoses may appear toward the latter part of the febrile phase. Right upper quadrant pain or mild hepatomegaly may also occur. The temperature pattern could be biphasic.
From the second day of fever, the blood count shows leukopenia, thrombocytopenia, and increased hematocrit. It is common to observe an increase in hepatic transaminases.

> Critical phase
A proportion of patients will enter the critical phase, as evidenced by systemic vascular leak, which usually occurs with temporary abatement of fever. It is recognized by the increase in plasma concentration evidenced by the increase in hematocrit.Vascular leak occurs preferentially towards the peritoneal space and can be detected early by abdominal ultrasound, which shows edema of the gallbladder wall and collection of pericholecystic fluid. Indirectly, the appearance of alarm signs indicates the entry into the critical phase.
The initial physiological compensatory mechanisms of plasma leak will lead to a reduction in pulse pressure but if it remains undetected or untreated, the patient will become decompensated, leading to severe shock and multi-organ dysfunction.
Vascular leakage can last 24 to 48 hours, and is usually dynamic in nature, peaking 24 hours after onset. This phase is associated with an increased risk of bleeding and liver dysfunction.

> Recovery phase
In this phase, systemic vascular leak stops and extravasated fluid from the third space begins to be reabsorbed. This phase is clinically recognized as the patient experiences a marked improvement in their general condition while some develop an itchy rash. Bradycardia, termed recovery bradycardia, is also seen. Hemodilution leads to a drop in hematocrit and a rapid rise in white blood cell count, followed by a rise in platelets. Polyuria appears, even leading to dehydration.

> Other extended presentations
Unusual dengue or expanded dengue is described as a multisystem involvement other than plasma leakage.Likely manifestations:
* Neurological–encephalitis, encephalopathy, neuropathies, Guillain-Barré syndrome
* Gastrointestinal–hepatitis, cholecystitis, pancreatitis, hemorrhagic hepatic necrosis
* Kidney–nephritis
* Cardiac–myocarditis, pericarditis
* Musculoskeletal–myositis
* Hematologic–hemophagocytic lymphohistiocytosis, immune thrombocytopenia

In subsequent post-mortem studies, DENV RNA has been detected in most body organs and tissues, implying that the virus can infect organ systems, leading to inflammation and dysfunction.
The severity of myocarditis can vary while in severe myocarditis, deaths are inevitable.
Hemorrhagic necrosis of the liver carries a poor prognosis.
Hepatic ischemia, shock and bacterial sepsis for prolonged periods are causes that contribute to the development of fulminant secondary liver failure.

DIAGNOSIS

The diagnosis, in all phases or situations, must be confirmed with laboratory data, either directly by detecting viral components in the blood or indirectly, through serology results. The choice of test depends on the timeline of clinical presentation.
During the early febrile phase, detection of circulating viral components is highly sensitive. Viral nucleic acid in serum can be detected by reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT
PCR) or by detection of virally expressed soluble nonstructural protein 1 by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). .
Serology to detect IgM and IgG takes place from the fifth day of illness and also helps to decide between primary or secondary dengue infection.
A high hemagglutinin antibody titer suggests secondary dengue infection.

TREATMENT

The WHO guideline on the clinical management of dengue provides details of decision-making at home or in hospital.
At the beginning of the disease, a patient could fall into one of 3 groups: A, B or C.
Group A patients could be managed at home under supervision.
Group C needs to be hospitalized.
Group B, the doctor, depending on the magnitude of the clinical picture and symptoms, will decide.
On the other hand, countries have their own guidelines for managing dengue.
There is no antiviral drug for this disease, despite its serious threat to humanity.> Symptomatic management
During the febrile phase, patients are advised to maintain an adequate intake of oral fluids and take paracetamol as an antipyretic.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs should be avoided due to the risk of bleeding in the setting of severe thrombocytopenia.

> Liquid handling
The mainstay of dengue fever management is meticulous fluid resuscitation, in the critical phase, when the plasma leak is coincident with the rate of fluid administration. These recommendations are based on expert opinion and many assumptions.
Some guidelines recommend calculating the amount of fluids for the assumed 48-hour period of the critical phase, which involves maintenance fluid and fluid deficit of 50 mL/kg (up to 50 kg), administered during the 48-hour period of the critical phase. review.
Finally, I added 4,600 ml for a person weighing more than 50 kg for 48 hours.
The justification for fluid management in the critical phase is to maintain the intravascular compartment with adequate repletion, avoiding overload. The clinician must be very attentive and the administration of fluids must undergo gradual increases or decreases, based on clinical parameters, diuresis and degree of hemoconcentration.
First-line treatment is crystalloids. The safest second-line fluid therapy is colloids (dextran 40, hetastarch). Bolus crystalloid use is not advised due to inadequate response.The goal of fluid management is to maintain good perfusion and urine output of around 0.5 mL/kg/h. The guidelines provide algorithms for the management of dengue shock. On the other hand, the correction of acidosis, glycemia and calcemia is important during the clinical course of dengue.

> Blood products
Platelet transfusions are indicated in patients with severe bleeding, thrombocytopenic manifestations, or who require emergency surgery. However, the survival of transfused platelets is very short. There is evolving evidence for the use of blood transfusions in complicated dengue such as major bleeding, severe liver involvement, or refractory acidosis.

> Steroids
Although there are some studies describing the benefit of steroids in DHF, more data from large studies are needed to make recommendations about their use. However, clinical opinion favors the benefit of steroids in dengue myocarditis.

> Immunoglobulins
The use of immunoglobulin in shock and severe dengue with thrombocytopenia has been described in small study cohorts, but data are insufficient to make recommendations so far.

> Other treatments
Liver involvement associated with dengue fever is commonly seen and can progress to fulminant hepatic failure. Cautious use of N-acetylcysteine ​​in patients with increased transaminases has been shown to be beneficial in some studies.
Antibiotics are not routinely recommended, but may be indicated if secondary bacterial sepsis occurs, resulting from leukopenia and immune paresis, as severe septic shock may develop.
It is not uncommon for pregnant mothers to contract dengue during different stages of gestation. Pregnancy carries a high risk of complications and requires multidisciplinary clinical management, with expert advice. Physiologic changes of pregnancy must be considered, research interpreted, and treatment decisions made. During labor, blood loss should be estimated and replaced with fresh blood.

VECTOR CONTROL

Conventional vector control strategies have been less effective as the mosquito is highly domesticated.
Newer vector control strategies: release of genetically modified male mosquitoes, which sterilize the wild-type female population, could lead to a reduction in vector density.
Another alternative is the embryonic introduction of strains of intracellular Wolbachia bacteria into the Aegypti mosquito, which renders the mosquito resistant to DV.Personal protection methods such as clothing and the use of mosquito repellents also provide benefits.

VACCINES

The development of vaccines against DV has been a great challenge for many reasons. The vaccine has to cover all 4 serotypes, otherwise an immune surge could occur, so the hope is to produce a quadrivalent vaccine.
The pathophysiology of RV remains to be elucidated and there is no animal model to recreate the human process. All of this hampers the development of candidate vaccines.
The first licensed Dengvaxia vaccine (CYDTDV), authorized in 2015, had many problems. Many researchers are currently working to develop a better vaccine targeting all 4 serotypes.


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