Editoriales

Buenos Aires 01 de Junio del 2022

LEPTOSPIROSIS  

 

Leptospirosis

 

                                                         
                                                             Senaka Rajapakse (professor in clinical medicine)

                                                    Clin. Med.,2022 Jan;22(1): 14-1 - Royal College of Physicians

                                                                    Resumido por: Dra. Marta Papponetti

 

La leptospirosis es una de las infecciones bacterianas zoonóticas más importantes en todo el mundo.

HISTORIA

Adolph Weil describió por primera vez la leptospirosis en 1886 como una enfermedad febril con ictericia, esplenomegalia, insuficiencia renal y conjuntivitis, asociadas con ocupaciones al aire libre donde las personas entran en contacto con el agua. La forma grave se denominó "enfermedad de Weil".
Hay varias descripciones informadas mucho antes, en textos antiguos, que coinciden con las características clínicas de la leptospirosis: “enfermedad del cortador de caña” o “enfermedad del porquerizo” en Europa, “ictericia del campo de arroz” en textos chinos antiguos y, “Akiyami (fiebre de otoño)' en Japón.
El organismo causal fue descrito por primera vez en 1907 por Stimson, quien demostró la presencia de espiroquetas en los riñones de un paciente moribundo a causa de la enfermedad; el organismo se denominó Spirochaeta interrogans debido a la forma de signo de interrogación del organismo.

TAXONOMIA Y CLASIFICACION

Las leptospiras son espiroquetas que vive libres en ambientes aeróbicos, con extremos en forma de gancho característicos, de 6 a 20 μm de longitud, un diámetro aproximado de 0,1 μm.
Las estructuras superficiales de las leptospiras están compuestas por una membrana citoplasmática, una pared celular externa de peptidoglicano, y una cubierta de la membrana externa compuesta por una bicapa lipídica, mostrando así características tanto de bacterias gramnegativas como de grampositivas.
Los organismos son móviles por medio de endoflagelos.
Solo ciertas cepas causan enfermedades en huéspedes mamíferos.
La taxonomía es compleja. Tradicionalmente, el género Leptospira fue dividido en dos especies: L. interrogans (todas las cepas patógenas) y L. biflexa (todas las cepas saprofitas). En la actualidad, las leptospiras están en África Subsahariana, Caribe y Oceanía.
Es común entre las poblaciones campesinas, urbanas empobrecidas y en poblaciones semiurbanas, afectando particularmente a hombres jóvenes.
Los agricultores que están en contacto con el ganado, los expuestos a los roedores en su lugar de trabajo y las personas que viven en áreas donde el saneamiento es deficiente son los que corren el mayor riesgo. La exposición recreativa también ha sido descrita en quienes practican deportes acuáticos.

Los brotes son comunes en entornos donde el saneamiento es deficiente y hay gran reproducción de ratas. Las tasas de incidencia generalmente han sido estables a nivel mundial, pero  de vez en cuando se han producido numerosos brotes importantes en ciertos países, en algunos casos relacionados con desastres naturales asociados con inundaciones.
Casi todos los mamíferos pueden ser portadores de leptospiras, pueden albergar y eliminar los organismos de los túbulos proximales del riñón. La rata es, por mucho, el portador más importante responsable de la leptospirosis humana. Esto se debe a la presencia de las ratas en la proximidad de hábitats humanos, a lo que se suma que excretan concentraciones muy elevadas de organismos, incluso varios meses después de la infección inicial.
El modo de transmisión  a los seres humanos es a a través de las abrasiones en la piel y las membranas mucosas, que entran en contacto con agua contaminada con la orina de ratas infectadas. Los seres humanos son huéspedes incidentales, se encuentran en mayor riesgo al trabajar o vivir en entornos cercanos a los hábitats de los huéspedes de mantenimiento, especialmente ratas y animales de granja.
El control eficaz de la leptospirosis es difícil debido a 2 características epidemiológicas.
En primer lugar, las leptospiras son capaces de desarrollar una relación simbiótica con muchos animales huéspedes, en los cuales los organismos persisten en los túbulos renales durante mucho tiempo, con desprendimiento de bacterias en la orina sin causar enfermedad en el huésped.
En segundo lugar, los animales salvajes proporcionan un reservorio importante reinfectando continuamente a los animales domésticos.

MANIFESTACIONES CLINICAS

La leptospirosis humana tiene diversas manifestaciones clínicas. La presentación clínica en humanos puede variar desde un cuadro febril agudo leve y autolimitado hasta una afección grave con disfunción multiorgánica, que pone en peligro la vida del paciente.
Muchos sistemas de órganos pueden estar involucrados en diverso grado, con una serie de manifestaciones atípicas o inusuales.
Las características clínicas de la leptospirosis son similares a las observadas en otras enfermedades febriles, especialmente enfermedades tropicales, como el dengue y otras fiebres hemorrágicas, como la rickettsiosis, el paludismo y la sepsis bacteriana.
Si bien la mayoría se presenta sin complicaciones febriles, 10% desarrolla enfermedad grave.
La presentación clásica (síndrome de Weil) es: sufusión conjuntival, ictericia y lesión renal aguda. Se ha demostrado que la hemorragia pulmonar es una causa importante de mortalidad.
El período de incubación muestra amplia variación, 2 a 20 días, generalmente de 7 a 12 días.
Algunos pacientes se observa una enfermedad bifásica.
* Fase leptospirémica, inicial, dura 3 a 9 días, se presenta como una enfermedad febril aguda, inespecífica.
Hay fiebre, escalofríos, mialgias y cefalea. La sufusión conjuntival es un hallazgo característico, que se desarrolla al tercer o cuarto día. La mialgia puede ser grave, por lo general, se localiza en las pantorrillas, abdomen (imitando el abdomen agudo) y músculos paraespinales (lo que resulta en meningismo).
* Fase inmune, con la aparición de anticuerpos IgM, y la excreción de organismos en la orina.
Se presume que durante esta fase, los organismos se asientan en concentraciones más elevadas en los túbulos proximales del riñón y otros órganos. Según el grado de afectación de los órganos y virulencia del organismo, en este contexto, se producen manifestaciones graves.
En la práctica, esta diferenciación en fases es arbitraria y mientras que puede haber un período de defervescencia breve entre estas fases, a menudo ambas se superponen.

La mayoría de los pacientes se recupera, un pequeño número tiene fiebre elevada persistente y desarrolla ictericia, lesión renal aguda y otras disfunciones orgánicas graves.
La patogenia de la leptospirosis grave es poco conocida. Se cree que se debe a una forma de vasculitis. Como en todas las infecciones bacterianas, el daño directo de las leptospiras y los mecanismos inmunomediados son responsables de: los daños en tejidos y órganos, los serios problemas en la microcirculación tisular y la disfunción endotelial.
Aunque la ictericia es una característica prominente, la muerte suele ser el resultado de complicaciones de la lesión renal aguda, el compromiso miocárdico o la hemorragia pulmonar.
Se han informado innumerables manifestaciones atípicas o inusuales, incluida la afectación del sistema nervioso (encefalomielitis diseminada aguda, hidrocefalia e hipertensión endocraneana, coma inducido por encefalitis, eventos vasculares endocraneanos, hemorragia y trombosis endocraneanas síndrome cerebeloso, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré, mononeuritis y mononeuritis múltiple incluyendo parálisis cerebral); manifestaciones oculares (uveítis, neuritis óptica, flebitis retiniana); afectaciones hematológicas (pancitopenia, anemia hemolítica, síndrome urémico hemolítico y púrpura trombótica trombocitopénica) y, compromiso gastrointestinal (pancreatitis, colecistitis).

DIAGNOSTICO

La leptospirosis debe sospecharse en cualquier paciente con antecedentes de exposición al riesgo y cualquiera de los siguientes síntomas o signos: cefalea, mialgia, postración, ictericia, sufusión conjuntival, oliguria, signos de irritación meníngea, hemorragia, cuadro de insuficiencia cardíaca o arritmia, tos, disnea, erupción cutánea o cualquier otra evidencia de disfunción de órganos.
Hay pruebas de diagnóstico disponibles para la leptospirosis, estas son escasas en entornos de escasos recursos. La precisión diagnóstica es variable, para las pruebas serológicas. Los valores de corte, la seropositividad en única muestra depende de la seroprevalencia regional.
Los resultados pueden confundirse debido a la reactividad cruzada con otras infecciones.
En líneas generales, las pruebas diagnósticas se dividen en aquellas que proporcionan evidencia directa, demostración de leptospiras o su ADN o cultivo y pruebas que proporcionen evidencia indirecta de la infección, detección de anticuerpos antileptospiras.

TRATAMIENTO

Dos alternativas:
# Pacientes con sospecha de leptospirosis o leptospirosis confirmada con síntomas clínicos leves y sin comorbilidades:  pueden ser manejados en forma ambulatoria, con seguimiento regular para detectar complicaciones y con este diagrama:
• Administrar doxiciclina 100 mg, 2/ día durante 7 días.
• Hacer análisis al comienzo del tratamiento: hemograma; proteína C reactiva, creatinina, urea, electrolitos, transaminasas, orina y cada 24-48 hs bilirrubina (Sangre y Orina)
• Controlar la diuresis.
• Revisión cada 48 horas.
• Internación hospitalaria si aparece ictericia, oliguria, hematuria, tos, disnea o empeora clínicamente.  

# Pacientes con evidencia clínica de compromiso de órganos o con comorbilidades:  deben ser hospitalizados para seguimiento minusioso e inicio precoz del tratamiento con antibióticos.
• Hacer análisis: hemograma; proteína C reactiva, creatinina, urea, electrolitos, transaminasas, orina, bilirrubina (Sangre y Orina),pruebas de coagulación con investigación de coagulopatía intravascular diseminada..
• Hacer ECG, radiografía de tórax.
• Comenzar  antibióticos intravenosos: penicilina G 1,5 millones de unidades cada 6 horas o ceftriaxona 1 g, 2/día durante 7 días. Para aquellos con alergia a la penicilina o la cefalosporina, indicar doxiciclina o un macrólido (azitromicina o claritromicina).
• Controlar la diuresis e ingesta de líquidos. En los adultos, la ingesta debe ser de 2,0-2,5 litros/24 horas
• Si hay oliguria, la ingesta diaria debe ser igual a la diuresis del día anterior más la pérdida insensible estimada (generalmente unos 500 ml). Si no se conoce la producción del día anterior, la ingesta horaria debe calcularse como la diuresis de la hora anterior más 25 ml.
• Se deben suspender todos los fármacos nefrotóxicos y hepatotóxicos. Es posible que sea necesario suspender los medicamentos anticoagulantes y antiplaquetarios si hay manifestaciones hemorrágicas.
• Los pacientes en estado crítico (inestabilidad hemodinámica, compromiso respiratorio, hemoptisis, conciencia reducida u otros signos de disfunción orgánica) requieren la atención en una unidad de alta dependencia o de cuidados intensivos.
• Aquellos que requieren cuidados intensivos deben ser manejados de acuerdo con los protocolos y guías estándar para el manejo de cuadros críticos.
•  Es posible que se requiera soporte ventilatorio mecánico, especialmente en casos de hemorragia pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
• El uso de dosis elevadas de corticoides en el tratamiento de la leptospirosis no está respaldado por evidencia científica, no se recomienda su uso rutinario. Hay informes de posibles beneficios adyuvantes con dosis elevadas de corticosteroides en pacientes gravemente enfermos.
• La plasmaféresis se ha utilizado en la leptospirosis grave; algunos ensayos no aleatorios muestran beneficios, pero la evidencia es de baja calidad.

La atención de apoyo y los antibióticos siguen siendo el pilar del manejo de la leptospirosis, y aún no existen otras terapias que influyan en el resultado.

PREVENCION

La prevención de la leptospirosis se hace evitando la exposición a ámbitos/ ambientes que faciliten una potencial infección y haciendo la profilaxis farmacológica en los individuos de alto riesgo (se recomienda doxiciclina 200 mg semanales,1 semana antes del comienzo de una situación de riesgo y continuar durante el período de exposición.
Actualmente no hay ninguna vacuna disponible para los seres humanos.

ASPECTOS RESALTABLES

El curso clínico de la leptospirosis se ha dividido clásicamente en una “fase leptospirémica” o fase aguda, seguida de una segunda “fase inmunitaria”.

Síntomas de alto índice de mortalidad: el compromiso pulmonar con hemorragia pulmonar,  otras manifestaciones hemorrágicas, miocarditis, insuficiencia hepática.

El diagnóstico de leptospirosis se basa en gran medida en la sospecha  clínica, con antecedentes de exposición de riesgo.

En la actualidad, no existen sistemas de puntaje confiables o modelos predictivos para determinar cuáles de los pacientes con leptospirosis son más proclives a desarrollar una enfermedad grave. 

La investigación en ciencias básicas debe centrarse en identificar biomarcadores de gravedad y posibles terapéuticas diana.

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Leptospirosis is one of the most important zoonotic bacterial infections worldwide.

HISTORY

Adolph Weil first described leptospirosis in 1886 as a febrile illness with jaundice, splenomegaly, kidney failure, and conjunctivitis, associated with outdoor occupations where people come into contact with water. The severe form was called "Weil's disease".
There are several descriptions reported much earlier, in ancient texts, that match the clinical features of leptospirosis: "cane cutter disease" or "swineherd disease" in Europe, "rice field jaundice" in ancient Chinese texts, and, 'Akiyami (Autumn Fever)' in Japan.
The causative organism was first described in 1907 by Stimson, who demonstrated the presence of spirochetes in the kidneys of a patient dying of the disease; the organism was named Spirochaeta interrogans because of the organism's question mark shape.

TAXONOMY AND CLASSIFICATION

Leptospires are spirochetes that live free in aerobic environments, with characteristic hook-shaped ends, 6 to 20 μm in length, and an approximate diameter of 0.1 μm.
The surface structures of leptospires are composed of a cytoplasmic membrane and an outer cell wall of peptidoglycan, and an outer membrane shell composed of a lipid bilayer, thus showing characteristics of both gram-negative and gram-positive bacteria.
Organisms are motile by means of endoflagella. Only certain strains cause disease in mammalian hosts.
The taxonomy is complex. Traditionally, the Leptospira genus was divided into two species: L. interrogans (all pathogenic strains) and L. biflexa (all saprophytic strains). Currently, leptospires are in Sub-Saharan Africa, the Caribbean and Oceania.
It is common among rural and impoverished urban populations, and in semi-urban populations, particularly affecting young men.
Farmers who are in contact with livestock, those exposed to rodents in their workplace, and people who live in areas where sanitation is poor are most at risk. Recreational exposure has also been described in those who practice water sports.
Outbreaks are common in environments where sanitation is poor and rats breed heavily.Incidence rates have generally been stable globally, but numerous major outbreaks have occurred from time to time in certain countries, in some cases related to natural disasters associated with flooding.
Almost all mammals can carry leptospires and can harbor and shed the organisms from the proximal tubules of the kidney. The rat is by far the most important carrier responsible for human leptospirosis. This is due to the ubiquitous presence of rats in close proximity to human habitats, coupled with the fact that they excrete very high concentrations of organisms, even several months after initial infection.
The mode of transmission to humans is through abrasions to the skin and mucous membranes, which come into contact with water contaminated with the urine of infected rats. Humans are incidental hosts and are most at risk when working or living in environments close to the habitats of maintenance hosts, especially rats and farm animals.
Effective control of leptospirosis is difficult due to 2 epidemiological characteristics. First, leptospires are capable of developing a symbiotic relationship with many animal hosts, in which the organisms persist in the renal tubules for a long time, shedding bacteria in the urine without causing disease in the host.
Second, wild animals provide an important reservoir by continually reinfecting domestic animals.

CLINICAL MANIFESTATIONS

Human leptospirosis has various clinical manifestations. The clinical presentation in humans can vary from a mild and self-limited acute febrile illness to a severe condition with multi-organ dysfunction, which is life-threatening.
Many organ systems may be involved to varying degrees, with a number of atypical or unusual manifestations.
The clinical features of leptospirosis are similar to those seen in many other febrile illnesses, especially tropical diseases, such as dengue and other hemorrhagic fevers, such as rickettsiosis, malaria, and bacterial sepsis.
Although most present without febrile complications, 10% develop severe illness.
The classic presentation (Weil's syndrome) is conjunctival suffusion, jaundice, and acute kidney injury. Pulmonary hemorrhage has been shown to be a major cause of mortality. The incubation period shows wide variation, 2 to 20 days, generally 7 to 12 days.
Some patients have a biphasic disease.
* Leptospiremic phase, initial, lasts from 3 to 9 days and presents as acute, nonspecific febrile illness.
There is fever, chills, myalgias and headache. Conjunctival suffusion is a characteristic finding, developing on the third or fourth day. Myalgia can be severe and is usually localized to the calves, abdomen (mimicking acute abdomen), and paraspinal muscles (resulting in meningismus).
* Immune phase, with the appearance of IgM antibodies, and the excretion of organisms in the urine.
It is presumed that during this phase, organisms settle in higher concentrations in the proximal tubules of the kidney and other organs. Depending on the degree of involvement of the organs and virulence of the organism, in this context, serious manifestations occur.
In practice, this differentiation into phases is arbitrary and while there may be a brief defervescence period between these phases, the two often overlap.
Most patients recover, a small number have persistent high fever and develop jaundice, acute kidney injury, and other serious organ dysfunction.
The pathogenesis of severe leptospirosis is poorly understood. It is believed to be due to a form of vasculitis. As in all bacterial infections, direct damage from leptospires and immune-mediated mechanisms are responsible for: tissue and organ damage, serious tissue microcirculation problems, and endothelial dysfunction.
Although jaundice is a prominent feature, death usually results from complications of acute kidney injury, myocardial compromise, or pulmonary hemorrhage.Myriad atypical or unusual manifestations have been reported, including nervous system involvement (acute disseminated encephalomyelitis, hydrocephalus and intracranial hypertension, encephalitis-induced coma, intracranial vascular events, intracranial hemorrhage and thrombosis, cerebellar syndrome, transverse myelitis, Guillain-Barré syndrome, mononeuritis and mononeuritis multiplex including cerebral palsy); ocular manifestations (uveitis, optic neuritis, retinal phlebitis); hematological disorders (pancytopenia, hemolytic anemia, hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura) and gastrointestinal involvement (pancreatitis, cholecystitis).

DIAGNOSIS

Leptospirosis should be suspected in any patient with a history of exposure to risk and any of the following symptoms or signs: headache, myalgia, prostration, jaundice, conjunctival suffusion, oliguria, signs of meningeal irritation, hemorrhage, heart failure or arrhythmia, cough , dyspnea, rash, or any other evidence of organ compromise or dysfunction.
Diagnostic tests are available for leptospirosis, but these are rare in resource-poor settings. Diagnostic accuracy is variable for serological tests. Cut-off values, seropositivity in a single sample depends on regional seroprevalence.
Results may be confounded due to cross-reactivity with other infections.
In general, diagnostic tests are divided into those that provide direct evidence, demonstration of leptospires or their DNA or culture, and tests that provide indirect evidence of infection, detection of anti-leptospire antibodies.

TREATMENT

Two alternatives:

# Patients with suspected leptospirosis or confirmed leptospirosis with mild clinical symptoms and no comorbidities: can be managed on an outpatient basis, with regular follow-up for complications and with this diagram:
• Administer doxycycline 100 mg, 2/ day for 7 days.
• Do tests at the beginning of treatment: complete blood count; C-reactive protein, creatinine, urea, electrolytes, transaminases, urine and every 24-48 hours bilirubin (Blood and Urine)
• Control diuresis.
• Review every 48 hours.
• Hospitalization if jaundice, oliguria, hematuria, cough, dyspnea or clinical worsening appear.

# Patients with clinical evidence of organ compromise or comorbidities: they should be hospitalized for close follow-up and early initiation of antibiotic treatment.
• Do tests: complete blood count; C-reactive protein, creatinine, urea, electrolytes, transaminases, urine, bilirubin (Blood and Urine), coagulation tests with investigation of disseminated intravascular coagulopathy.
• Do ECG, chest x-ray.
• Start intravenous antibiotics: penicillin G 1.5 million units every 6 hours or ceftriaxone 1 g, 2/day for 7 days. For those with a penicillin or cephalosporin allergy, indicate doxycycline or a macrolide (azithromycin or clarithromycin).
• Control urine output and fluid intake. In adults, the intake should be 2.0-2.5 liters / 24 hours
• If there is oliguria, the daily intake should be equal to the previous day's urine output plus the estimated insensible loss (usually about 500 mL).If the production of the previous day is not known, the hourly intake should be calculated as the urine output of the previous hour plus 25 ml.
• All nephrotoxic and hepatotoxic drugs should be discontinued. Anticoagulant and antiplatelet medications may need to be discontinued if bleeding manifestations are present.
• Critically ill patients (hemodynamic instability, respiratory compromise, hemoptysis, reduced consciousness, other signs of organ dysfunction) require care in a high dependency or intensive care unit.
• Those requiring intensive care should be managed in accordance with standard protocols and guidelines for the management of critical conditions.
• Mechanical ventilatory support may be required, especially in cases of pulmonary hemorrhage and acute respiratory distress syndrome.
• The use of high doses of corticosteroids in the treatment of leptospirosis is not supported by scientific evidence, its routine use is not recommended. There are reports of possible adjunctive benefit with high-dose corticosteroids in critically ill patients.
• Plasmapheresis has been used in severe leptospirosis; some nonrandomized trials show benefits, but the evidence is of low quality.

Supportive care and antibiotics remain the mainstay of leptospirosis management, and there are as yet no other therapies that influence outcome.

PREVENTION

The prevention of leptospirosis is done by avoiding exposure to settings/environments that facilitate a potential infection and doing pharmacological prophylaxis in high-risk individuals (doxycycline 200 mg weekly is recommended, 1 week before the onset of a risk situation and continue during the exposure period.
There is currently no vaccine available for humans.

HIGHLIGHTS

The clinical course of leptospirosis has been classically divided into a “leptospiremic phase” or acute phase, followed by a second “immune phase”.

Symptoms of high mortality rate: pulmonary involvement with pulmonary hemorrhage, other hemorrhagic manifestations, myocarditis, liver failure.

The diagnosis of leptospirosis is largely based on clinical suspicion, with a history of risk exposure.

Currently, there are no reliable scoring systems or predictive models to determine which patients with leptospirosis are more likely to develop severe disease.

Research in basic sciences should focus on identifying biomarkers of severity and potential therapeutic targets.

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