Editoriales

Buenos Aires 01 de Junio del 2022

ICTERICIA / JAUNDICE

 

Ictericia

                                                              
                                                          Reenam Khan, Diarmaid Houlihan, Philip Newsome

                                                           Assessement for Liver Disease;2019; vol 47; issue 11; 713-717

                                                                             Resumido por: Dra Marta Papponetti

 

 

La ictericia describe la decoloración amarilla de la piel, las membranas mucosas y la esclerótica.
Los niveles normales de bilirrubina sérica son <0,99 mg/dl; la ictericia se manifiesta clínicamente cuando la bilirrubina es >1,99 mg/dl. Puede significar una enfermedad hepatobiliar o pancreática que requiere investigación.

PATOLOGIA Y PATOGENIA

Compreneder el metabolismo y la eliminación de la bilirrubina puede ayudar al manejo efectivo de la ictericia.
La mayor parte de la bilirrubina (80%) se forma después de la descomposición de los glóbulos rojos. La vida útil típica de un glóbulo rojo es de 120 días. Luego de ese período, el destruido en el sistema reticuloendotelial. El Hem de la hemoglobina se convierte en biliverdina y luego (sin conjugarse) en bilirrubina. 
La bilirrubina circula en la sangre unida a la albúmina hasta que es absorbida por los hepatocitos. Dentro del hepatocito, la bilirrubina se conjuga con ácido glucurónico, por medio de la difosfato- uridina glucuronosiltransferasa, un producto soluble en agua.
La bilirrubina conjugada se puede excretar en la bilis y al pasar al intestino, en el cual solo se absorbe el 2% de la bilirrubina, el resto es degradado por las enzimas bacterianas colónicas hasta formar urobilinógeno. Parte del urobilinógeno vuelve a entrar en el hígado, pero alrededor del 90% se convierte en estercobilinógeno, que se excreta en las heces.

Establecer si la hiperbilirrubinemia se debe a la bilirrubina conjugada o no conjugado puede revelar en qué sitio el metabolismo de la bilirrubina o su depuración son defectuosos y, por lo tanto, se pueden obtener pistas sobre la etiología subyacente.
La hiperbilirrubinemia no conjugada puede resultar del exceso de producción de bilirrubina, la alteración de la captación hepática o las anormalidades de la conjugación de la bilirrubina. La hiperbilirrubinemia conjugada puede estar causada por una lesión hepatocelular, colestasis intrahepática u obstrucción.

HERRAMIENTAS PARA DIAGNOSTICO DE ICTERICIA

# Historia Clinica
Interrogar acerca de:
* Inicio y duración de la ictericia:
* Síntomas asociados (prurito, anorexia, heces pálidas, esteatorrea, orina oscura, fiebre, dolor
  abdominal).
* Antecedentes de obesidad, síndrome metabólico y otros trastornos sistémicos, afecciones
  como fibrosis quística y enfermedad intestinal inflamatoria.
* Historia de fármacos (medicamentos recetados; drogas ilícitas).
* Antecedentes familiares (ictericia, enfermedad hepática, cáncer, anemia hemolítica).
 * Antecedentes sociales (consumo de alcohol, ocupación).
 * Factores de riesgo de hepatitis viral y VIH (contactos sexuales, transfusiones de sangre,
   fármacos intravenosos, tatuajes, país de nacimiento, viaje al extranjero).

# Examen Físico 
* Eritema palmar
* Dedo en palillo de tambor, leuconiquia
* Contractura de Dupuytren.
* Hematomas.
* Marcas de arañazos
* Nevo araña,
* Ginecomastia
* Cabeza de medusa
* Hepatomegalia
* Esplenomegalia
* Encefalopatía hepática
* Ascitis
También puede haber signos de enfermedades específicas, como:
* Anillos de Kayser-Fleischer (enfermedad de Wilson)
* Xantomas tendinosos colangitis biliar primaria
* Hiperpigmentación (Hemocromatosis)
* Signo de Courvoisier, sugestivo de malignidad del páncreas o la vesícula biliar (poco probable
   que ictericia asociada a una vesícula biliar agrandada e indolora esté causada por cálculos
   biliares).

# Estudios Básicos

* Análisis de orina: pueden ayudar a determinar si la hiperbilirrubinemia es conjugada o no conjugada. La bilirrubina no conjugada es insoluble en agua y no es detectable en la orina. Sin embargo, si el exceso de bilirrubina conjugada no puede ingresar al intestino (por ej. La ictericia obstructiva; el 50-90% se excreta en la orina (adquiere un color oscuro) y es detectable en el análisis de orina, mientras que las heces son pálidas (ya que en ellas no hay estercobilinógeno).
* Análisis de sangre: incluye un hemograma completo, cuantificación de las bilirrubinas conjugada (directa) y no conjugada (indirecta) en la sangre, y pruebas de la función hepática. El panel hepático básico incluye la medición de la bilirrubina total, fosfatasa alcalina, aminotransferasas, gamma-glutamiltransferasa, albúmina en suero, tiempo de protrombina.
La albúmina sérica y el tiempo de protrombina se utilizan para indicar la función sintética del hígado. Una baja concentración de con un tiempo de protrombina prolongado (por reducción de la vitamina K) sugieren insuficiencia hepática.
En general, los pacientes con ictericia resultante de una lesión hepatocelulatienen un aumento desproporcionado de las aminotransferasas séricas, en comparación con los procesos colestásicos, que presentan aumento de la fosfatasa alcalina y la gamma-glutamiltransferasa.
El patrón de aminotransferasas también puede ser importante; la esteatohepatitis alcohólica generalmente se asocia con valores más elevados de aspartato aminotransferasa (AST) que de alanina aminotransferasa (ALT) mientras que en la hepatitis viral, la ALT suele ser más elevada que la AST. Sin embargo, a menudo hay una imagen mixta y esta distinción no siempre es clara.
A veces, el único trastorno en los análisis sanguíneos de la función hepática es una concentración elevada de la bilirrubina no conjugada, lo que sugiere la normalidad del hígado y el árbol biliar. La causa de esta hiperbilirrubinemia puede ser un aumento de la hemólisis o trastornos hereditarios del metabolismo de la bilirrubina, como en el síndrome de Gilbert.
En presencia de hemólisis, el grado de hiperbilirrubinemia es relativamente leve (típicamente 3,98 mg/dl- 5,96 mg/dl).

Una hiperbilirrubinemia conjugada aislada puede ser originada por síndromes de Rotor y Define Johnson.
En pacientes con pruebas de función hepática anormales se deben considerar otras causas alternativas de la pigmentación cutánea, como la enfermedad de Addison, anorexia nerviosa, ingestión de alimentos ricos en ß-carotenemia o uso de productos de bronceado en aerosol.

# Estudios Complementarios

La información de la historia clínica, los análisis de orina y sangre básicos, generalmente permiten diagramar el siguiente paso:
   * Si se sospecha ictericia colestásica, el siguiente paso es hacer una ecografía abdominal para determinar si hay dilatación biliar, lo que sugiere una obstrucción.
   * Si se sospecha lesión hepatocelular, el siguiente paso es hacer estudios para detectar causas hepáticas. Incluye pruebas serológicas para hepatitis viral (A, B, C y, en ciertos pacientes, también E), otros virus (Citomegalovirus, VIH, Epstein-Barr), anticuerpos antimitocondriales (para colangitis biliar primaria), inmunoglobulinas séricas, anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso y antimicrosomales, hepáticos y renales (para la hepatitis autoinmune), ferritina y saturación de transferrina (para hemocromatosis), ceruloplasmina sérica (para la enfermedad de Wilson), α1-antitripsina sérica (para la deficiencia de α1-antitripsina) y α -fetoproteína (para malignidad hepática).
  * Si hay hiperbilirrubinemia aislada, se requieren pruebas α, incluyendo análisis sérico de lactato deshidrogenasa, haptoglobina, prueba de Coombs y frotis de sangre.
Estas pruebas ayudan a diagnosticar la anemia hemolítica.
  *  Imágenes del hígado y del árbol biliar: por lo general, la ecografía es la modalidad de imagen inicial de elección ante la sospecha de ictericia colestática. Es un método no invasivo, económico y ampliamente disponible.
Tiene una sensibilidad de 55-91% para detectar conductos biliares dilatados y obstrucción biliar. También puede detectar cálculos biliares y masas periampulares y proporcionar información sobre la ecoestructura y características de la hipertensión portal.
  * Si la causa de la dilatación biliar sigue sin estar clara, se necesitan imágenes detalladas, por lo que se puede recurrir a la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM). Esta técnica no invasiva proporciona imágenes de alta resolución sin contraste. La CPRM se usa comúnmente para confirmar la coledocolitiasis, previo a embarcarse en procedimientos más invasivos como la colangiopancreato grafía retrógrada endoscópica (CPRE). Las imágenes de la resonancia magnética, con diferente contraste y ponderada en difusión, pueden permitir la evaluación del parénquima hepático y caracterizar las lesiones hepáticas.
   * Tomografía computarizada (TC) puede detectar de manera confiable la dilatación ductal y es superior a la ecografía para determinar la causa subyacente de la ictericia, en particular, para visualizar el páncreas. Sin embargo, la TC implica la exposición a la radiación y agentes de contraste nefrotóxicos mientras que solo se detecta el 10% de los cálculos biliares.
   * Ultraecografía endoscópica es una técnica invasiva ya que, durante la gastroscopia se introduce una sonda de ultrasonido en el duodeno, la cual proporciona información detallada del árbol biliar y el páncreas. Permite hacer biopsias y aspiración con aguja fina, y es particularmente útil para estadificar los tumores malignos periampulares.
   * Ecografía intraductal (EID) es una modalidad de imagen más nueva que implica la canulación del conducto biliar común o el conducto pancreático principal, mediante una minisonda, para visualizar la vía biliar y los conductos pancreáticos.

El paso de la sonda puede ser difícil si los conductos son tortuosos, pero la EID es más precisa que la CPRE para detectar los cálculos pequeños en los conductos dilatados, y para la determinación de la naturaleza de la estenosis del conducto biliar. Por lo general, los procedimientos más invasivos, como la CPRE, están reservados para las intervenciones terapéuticas, por ejemplo, la extirpación de un cálculo o la dilatación de la estenosis.
La CPRE también se puede utilizar para obtener tejido de la estenosis biliar para identificar malignidad. Tiene una morbilidad asociada del 3% y mortalidad del 0,2%. Las complicaciones más comunes son el sangrado, la colangitis y la pancreatitis. Particularmente en los casos con dificultad para distinguir entre estenosis biliar benigna y maligna, la CPRE se puede combinar con la colangioscopia, que permite la visualización directa del árbol biliar, mediante el uso de fibra óptica o videoendoscopio.
La colangiografía transhepática percutánea implica el acceso percutáneo a una vía biliar hepática periférica, con inyección de contraste. De manera similar a la CPRE, se pueden hacer cepillados biliares e insertar stents. Esta modalidad es muy valiosa cuando la ampolla no es fácilmente accesible, y en pacientes con estenosis hiliar/biliar después de la hepatectomía.
En general, la elección de la técnica de imagen se rige su la disponibilidad, factores relacionados con el paciente y sospecha clínica.

# Biopsia Hepática

Está indicada si el paciente presenta ictericia con normalidad de las pruebas de función hepática e imágenes y no se halló una etiología hepática.
Esta decisión depende de la probabilidad de enfermedad hepática clínicamente significativa y del beneficio potencial terapéutico.
La biopsia hepática es particularmente útil para el diagnóstico de enfermedad hepática autoinmune y ciertos trastornos del tracto biliar (por ej., colangitis esclerosante primaria del conducto pequeño).
Los efectos adversos incluyen dolor (20%) y complicaciones graves (hemoperitoneo, punción de otros órganos, neumotórax y peritonitis biliar) que ocurren en el 0,57% de los pacientes.
Por otra parte, pueden ocurrir errores de muestreo, investigación ha mostrado tasas de discordancia de hasta el 30% cuando se comparan las biopsias hechas en los lóvulos derecho e izquierdo, incluso en enfermedades distribuidas en forma homogénea.

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Jaundice describes the yellow discoloration of the skin, mucous membranes and sclerotics.
Normal serum bilirubin levels are <0.99 mg/dl; jaundice manifests clinically when bilirubin is >1.99 mg/dl. It may signify hepatobiliary or pancreatic disease that requires investigation.

PATHOLOGY AND PATHOGENESIS

Understanding the metabolism and elimination of bilirubin can help in the effective management of jaundice.
Most of the bilirubin (80%) is formed after the breakdown of red blood cells. The typical lifespan of a red blood cell is 120 days. After that period, the destroyed in the reticuloendothelial system. Heme from hemoglobin is converted to biliverdin and then (unconjugated) to bilirubin.
Bilirubin circulates in the blood bound to albumin until it is taken up by hepatocytes. Within the hepatocyte, bilirubin is conjugated with glucuronic acid by diphosphate-uridine glucuronosyltransferase, a water-soluble product.
Conjugated bilirubin can be excreted in the bile and passing to the intestine, in which only 2% of the bilirubin is absorbed, the rest is degraded by colonic bacterial enzymes to form urobilinogen. Some of the urobilinogen re-enters the liver, but about 90% is converted to stercobilinogen, which is excreted in the feces.

Establishing whether the hyperbilirubinemia is due to conjugated or unconjugated bilirubin can reveal where bilirubin metabolism or clearance is defective and thus provide clues to the underlying etiology.
Unconjugated hyperbilirubinemia can result from excess bilirubin production, impaired hepatic uptake, or bilirubin conjugation abnormalities. Conjugated hyperbilirubinemia can be caused by hepatocellular injury, intrahepatic cholestasis, or obstruction.

TOOLS FOR JAUNDICE DIAGNOSIS

# Clinic history
Ask about::
* Onset and duration of jaundice:
* Associated symptoms (pruritus, anorexia, pale stools, steatorrhea, dark urine, fever, pain abdominal).
* History of obesity, metabolic syndrome and other systemic disorders, condition such as cystic fibrosis 
   and inflammatory bowel disease.
* Drug history (prescription drugs; illicit drugs).
* Family history (jaundice, liver disease, cancer, hemolytic anemia).
* Social background (alcohol consumption, occupation).
* Risk factors for viral hepatitis and HIV (sexual contacts, blood transfusions, intravenous drugs,
   tattoos, country of birth, foreign travel).

# Physical exam
* Palmar erythema
* Clubb finger, leukonychia
* Dupuytren's contracture.
* Bruises.
* Scratch marks
* Spider nevus,
* Gynecomastia
* Jellyfish head
* Hepatomegaly
* Splenomegaly
* Hepatic encephalopathy
* Ascites
There may also be signs of specific diseases, such as:
* Kayser-Fleischer rings (Wilson's disease)
* Primary biliary cholangitis tendinous xanthomas
* Hyperpigmentation (Hemochromatosis)
* Courvoisier's sign, suggestive of malignancy of the pancreas or gallbladder (jaundice
  associated with an enlarged, painless gallbladder is unlikely to be caused by stones biliary).

# Basic studies

* Urinalysis: They can help determine if the hyperbilirubinemia is conjugated or unconjugated. Unconjugated bilirubin is insoluble in water and is not detectable in the urine. However, if excess conjugated bilirubin cannot enter the intestine (eg obstructive jaundice; 50-90% is excreted in the urine (turns dark in color) and is detectable on urinalysis, whereas stools are pale (since there is no stercobilinogen in them).

* Blood test: includes a complete blood count, measurement of conjugated (direct) and unconjugated (indirect) bilirubin in the blood, and liver function tests. The basic liver panel includes measurement of total bilirubin, alkaline phosphatase, aminotransferases, gamma-glutamyltransferase, serum albumin, prothrombin time.
Serum albumin and prothrombin time are used to indicate the synthetic function of the liver. A low concentration of with a prolonged prothrombin time (due to reduction of vitamin K) suggests hepatic insufficiency.
In general, patients with jaundice resulting from hepatocellular injury have a disproportionate increase in serum aminotransferases, compared with cholestatic processes, which have increased alkaline phosphatase and gamma-glutamyltransferase.The pattern of aminotransferases may also be important; alcoholic steatohepatitis is generally associated with higher values ​​of aspartate aminotransferase (AST) than alanine aminotransferase (ALT), whereas in viral hepatitis, ALT is usually higher than AST. However, there is often a mixed picture and this distinction is not always clear.
Sometimes the only abnormality on liver function blood tests is an elevated level of unconjugated bilirubin, suggesting a normal liver and biliary tree. The cause of this hyperbilirubinemia may be increased hemolysis or hereditary disorders of bilirubin metabolism, as in Gilbert's syndrome.
In the presence of hemolysis, the degree of hyperbilirubinemia is relatively mild (typically 3.98 mg/dl-5.96 mg/dl).

Isolated conjugated hyperbilirubinemia can be caused by Rotor and Define Johnson syndromes.
In patients with abnormal liver function tests, alternative causes of skin pigmentation should be considered, such as Addison's disease, anorexia nervosa, ingestion of foods rich in ß-carotenemia, or use of spray tanning products.

# Complementary studies

The information from the clinical history, the basic urine and blood tests, generally allow to diagram the next step:
  • If cholestatic jaundice is suspected, the next step is to perform an abdominal ultrasound to determine if there is biliary dilatation, which suggests an obstruction.
  • If hepatocellular injury is suspected, the next step is to test for liver causes. Includes serologic tests for viral hepatitis (A, B, C and, in certain patients, also E), other viruses (Cytomegalovirus, HIV, Epstein-Barr), antimitochondrial antibodies (for primary biliary cholangitis), serum immunoglobulins, antinuclear antibodies, antimuscle smooth and antimicrosomal, hepatic and renal (for autoimmune hepatitis), ferritin and transferrin saturation (for hemochromatosis), serum ceruloplasmin (for Wilson's disease), serum α1-antitrypsin (for α1-antitrypsin deficiency), and α- fetoprotein (for hepatic malignancy).
  • If isolated hyperbilirubinemia is present, α tests are required, including serum lactate dehydrogenase, haptoglobin, Coombs' test, and blood smear.These tests help diagnose hemolytic anemia.
  • Imaging of the liver and biliary tree: Ultrasound is generally the initial imaging modality of choice for suspected cholestatic jaundice. It is a non-invasive, inexpensive and widely available method.
It has a sensitivity of 55-91% in detecting dilated bile ducts and biliary obstruction.It can also detect gallstones and periampullary masses and provide information on the echostructure and characteristics of portal hypertension.
  • If the cause of the biliary dilatation remains unclear, detailed imaging is needed and magnetic resonance cholangiopancreatography (MRCP) may be used. This non-invasive technique provides high resolution images without contrast. MRCP is commonly used to confirm choledocholithiasis, prior to embarking on more invasive procedures such as endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). Diffusion-weighted, contrast-enhanced magnetic resonance imaging may allow evaluation of the hepatic parenchyma and characterization of hepatic lesions.
  • Computed tomography (CT) can reliably detect ductal dilatation and is superior to ultrasound in determining the underlying cause of jaundice, particularly in visualizing the pancreas. However, CT involves exposure to radiation and nephrotoxic contrast agents while only 10% of gallstones are detected.
  • Endoscopic ultrasonography is an invasive technique since, during the gastroscopy, an ultrasound probe is inserted into the duodenum, which provides detailed information on the biliary tree and the pancreas. It allows for biopsies and fine-needle aspiration, and is particularly useful for staging malignant periampullary tumors.
  • Intraductal ultrasound (IDUS) is a newer imaging modality that involves cannulation of the common bile duct or main pancreatic duct, using a minitube, to visualize the bile duct and pancreatic ducts.

Passage of the tube may be difficult if the ducts are tortuous, but DUS is more accurate than ERCP for detecting small stones in dilated ducts and for determining the nature of bile duct stricture. More invasive procedures, such as ERCP, are generally reserved for therapeutic interventions, such as stone removal or stricture dilation.
ERCP can also be used to obtain tissue from the biliary stricture to identify malignancy. It has an associated morbidity of 3% and mortality of 0.2%. The most common complications are bleeding, cholangitis, and pancreatitis. Particularly in cases where it is difficult to distinguish between benign and malignant biliary stricture, ERCP can be combined with cholangioscopy, which allows direct visualization of the biliary tree, using fiber optics or videoendoscope.
Percutaneous transhepatic cholangiography involves percutaneous access to a peripheral hepatic bile duct, with contrast injection. Similar to ERCP, biliary brushes can be done and stents inserted. This modality is very valuable when the ampulla is not easily accessible, and in patients with hilar/biliary stricture after hepatectomy.
In general, the choice of imaging technique is governed by availability, patient-related factors, and clinical suspicion.

# Liver Biopsy

It is indicated if the patient has jaundice with normal liver function tests and imaging and no liver etiology has been found.This decision depends on the probability of clinically significant liver disease and the potential therapeutic benefit.
Liver biopsy is particularly useful for the diagnosis of autoimmune liver disease and certain disorders of the biliary tract (eg, small duct primary sclerosing cholangitis).
Adverse effects include pain (20%) and serious complications (hemoperitoneum, puncture of other organs, pneumothorax, and biliary peritonitis) that occur in 0.57% of patients.
On the other hand, sampling errors can occur, research has shown discordance rates of up to 30% when biopsies done on the right and left lovules are compared, even in homogeneously distributed diseases.

REFERENCIAS

1 Newsome PN, Cramb R, Davison SM, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut 2018; 67: 6e19.
2 Pedersen OM, Nordgard K, Kvinnsland S. Value of sonography in obstructive jaundice. Limitations of bile duct caliber as an index of obstruction. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 975e81.
3 Bilbao MK, Dotter CT, Lee TG, et al. Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). A study of 10,000 cases. Gastroenterol 1976; 70: 314e20.
4 Cadranel JF, Rufat P, Degos F. Practices of liver biopsy in France: results of a prospective nationwide survey. For the Group of Epidemiol of the French Association for the Study of the Liver (AFEF). Hepatol 2000; 32: 477e81.
5 Regev A, Berho M, Jeffers LJ, et al. Sampling error and intraobserver variation in liver biopsy in patients with chronic HCV infection. Am J Gastroenterol 2002; 97:2614e8.