Editoriales

Buenos Aires 01 de Septiembre del 2022

ESTATINAS DESPUES de INFARTO de MIOCARDIO / STATINS AFTER MYOCARDIAL INFARCTION

 

Estatinas Después de Infarto de Miocardio

 

                                                                  
                                                                         Ville Kytö, Antti Saraste, Aleksi Tornio, et al.

                                                                                Atherosclerosis, Vol 854;8-14– July 2022

 



Introducción

Los ensayos aleatorizados han demostrado la eficacia del tratamiento temprano con inhibidores de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (estatinas) después de un infarto de miocardio (IM) para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y muerte.
Las guías de práctica clínica otorgan a las estatinas una recomendación de clase IA después de un IAM y recomiendan su uso en todos los pacientes independientemente de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Sin embargo, varios pacientes no usan estatinas para la prevención secundaria y esto se debe principalmente a sospechas de eventos adversos.
El papel clave en el inicio y la promoción del tratamiento preventivo secundario con estatinas lo tienen los médicos que tratan al paciente durante el ingreso por infarto agudo de miocardio.
La magnitud del daño causado por no usar estatinas después de un IM en la era moderna de la reperfusión no se conoce adecuadamente.
Los ensayos de estatinas controlados con placebo, por razones obvias, no son posibles en la era moderna y la evidencia solo está disponible a partir de datos observacionales. Además, los datos de observación a largo plazo sobre el impacto de no usar estatinas inmediatamente después de un IAM son limitados. Nos propusimos investigar la asociación de resultados en la vida real de no usar estatinas temprano después de un infarto de miocardio en una investigación longitudinal basada en la población.

Antecedentes y objetivos
La terapia con estatinas es la piedra angular de la prevención secundaria después del infarto de miocardio (IM). Sin embargo, muchos pacientes no usan estatinas. Estudiamos la asociación de no usar estatinas temprano después de un IM con resultados adversos.

Métodos
Se estudiaron retrospectivamente pacientes con infarto de miocardio consecutivos admitidos en 20 hospitales finlandeses (n = 64.401; mediana de edad 71).
El 17,1 % no usó estatinas dentro de los 90 días posteriores al alta del IM (exposición).
Las diferencias en las características iniciales, las comorbilidades, la revascularización y otros medicamentos basados ​​en la evidencia se equilibraron con la puntuación de propensión, lo que resultó en 10.051 pares de pacientes con y sin estatinsa. La mediana de seguimiento fue de 5,9 años.

Resultados
Los pacientes que no usaron estatinas inmediatamente después de un IM tuvieron una mayor mortalidad por todas las causas en el seguimiento de 1 año (15,8 % frente a 11,9 %; HR 1,38; IC 1,30–1,46; p < 0,0001) y de 10 años (71,1 % frente a 65,2 %; HR 1,34; IC 1,30-1,39; p < 0,0001) en la cohorte emparejada.
La incidencia acumulada de eventos cardiovasculares adversos mayores fue mayor a 1 y 10 años en pacientes emparejados que no usaban estatinas (HRS 1,15; p <0.0001 para ambos).
La muerte cardiovascular, el infarto de miocardio nuevo y el accidente cerebrovascular isquémico fueron más frecuentes sin estatinas tempranas.
La falta de estatinas se asoció con resultados independientemente del sexo, la edad, la fibrilación auricular, la demencia, la diabetes, la insuficiencia cardíaca, la revascularización o el uso de otros medicamentos preventivos secundarios basados ​​en la evidencia en los análisis de subgrupos.

Discusión

Este estudio observacional, longitudinal y basado en la población investigó la asociación de no usar estatinas poco tiempo después de un infarto de miocardio con los resultados. No usar estatinas temprano después de un infarto de miocardio se asoció de forma independiente con una mayor tasa de mortalidad por todas las causas y MACE.
El NNH al omitir el uso temprano de estatinas fue de 24,1 al año y de 9,5 a los 10 años para la mortalidad después de un IAM. El riesgo de muerte fue mayor en los pacientes que no usaban estatinas tempranas, independientemente del sexo, la edad, las principales comorbilidades, la revascularización u otros medicamentos preventivos secundarios basados ​​en la evidencia.
La reducción del colesterol LDL mediante un tratamiento hipolipemiante eficaz reduce el riesgo cardiovascular y la mortalidad. Aunque están surgiendo otras terapias de reducción de lípidos de alta intensidad, como los inhibidores de PCSK9, las estatinas son actualmente los medicamentos de primera línea para la terapia hipolipemiante en prevención secundaria. Las estatinas actúan inhibiendo la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, que es un paso temprano limitante de la biosíntesis del colesterol.
Las estatinas también pueden tener efectos beneficiosos adicionales en la composición de la placa y efectos pleiotrópicos en el endotelio, el sistema inmunitario, el miocardio, las plaquetas y los músculos lisos vasculares que no pueden explicarse por la reducción del colesterol. Ensayos aleatorios a gran escala y estudios observacionales han demostrado el efecto de las estatinas en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Los beneficios son más evidentes en la prevención secundaria después de eventos isquémicos.
Sin embargo, los ensayos de estatinas controlados con placebo no son completamente representativos de la población actual de infarto de miocardio y las modalidades de tratamiento y estudios de resultados observacionales recientes se han centrado en las diferencias entre los usuarios de estatinas. La revascularización mediante intervención coronaria percutánea y el uso de terapias antiplaquetarias duales han aumentado drásticamente, mientras que la prevalencia de tabaquismo, presión arterial alta y niveles altos de colesterol han disminuido desde los primeros ensayos con estatinas.
Encontramos que el uso de estatinas que comenzó dentro de los primeros 90 días después del alta se asoció con una menor mortalidad por todas las causas y MACE en el seguimiento de 1 año. Este hallazgo es consistente con estudios previos que muestran los beneficios de la reducción oportuna de lípidos después de un infarto de miocardio. Sin embargo, los estudios de seguimiento a largo plazo de los no usuarios de estatinas son limitados. Nuestros resultados a largo plazo de las estatinas tempranas respaldan los ensayos aleatorizados anteriores y subrayan la importancia de la terapia oportuna con estatinas en la prevención secundaria después de un infarto de miocardio.
Nuestro estudio se originó a partir de la pregunta clínicamente sencilla de qué impacto tiene la falta de uso temprano de estatinas después de un infarto de miocardio en relación con los resultados a largo plazo. Por lo tanto, la definición de uso de estatinas se limitó a los tres primeros meses después del IAM, que es el período máximo en el que las farmacias de Finlandia reembolsan los medicamentos recetados, como las estatinas. En la realidad clínica, las estatinas ya se inician durante el ingreso por un IAM. El concepto de inicio en el hospital de una terapia hipolipemiante de mayor intensidad (inhibidor de PCSK9) después de un IAM será abordado por el ensayo EVOLVE-MI en curso.
Los beneficios de las estatinas superan con creces cualquier problema de seguridad en la prevención secundaria. La sospecha de efectos secundarios es la causa principal de la interrupción del uso de estatinas y es probablemente un factor determinante principal de la vacilación de los pacientes a la hora de iniciar el tratamiento en primer lugar. Curiosamente, investigaciones anteriores encontraron que el 20% de los usuarios de estatinas suspendieron la terapia debido a la sospecha de efectos secundarios; sin embargo, el 35 % reinició el tratamiento y más del 90 % toleró el reinicio de la terapia, lo que indica que la verdadera intolerancia a las estatinas es rara. Además, las afirmaciones exageradas sobre los efectos secundarios y la cobertura negativa de los medios están relacionadas con la infrautilización de las estatinas.
En un ensayo cruzado aleatorizado, los efectos secundarios fueron similares entre las estatinas y el placebo después de reiniciar la terapia en pacientes que habían abandonado las estatinas debido a los efectos secundarios. La autopercepción de los pacientes sobre el riesgo cardiovascular después de un infarto de miocardio también es limitada, como lo demuestra un estudio anterior que encontró que solo el 53% de los pacientes jóvenes con infarto de miocardio se consideraban en riesgo de enfermedad cardíaca. De manera alarmante, una proporción aún más baja (46 %) de pacientes informó que el personal de atención médica les dijo que estaban en riesgo. Aunque la proporción de pacientes que usan estatinas después de un infarto de miocardio está aumentando, todavía hay un margen significativo de mejora en el apoyo al uso de estatinas después de un infarto de miocardio.
La efectividad absoluta de la terapia con estatinas está relacionada con el riesgo cardiovascular general. Paradójicamente, encontramos que la infrautilización temprana de estatinas es más común en los pacientes con mayor riesgo. Los pacientes de mayor edad, con fibrilación auricular, diabetes, insuficiencia cardiaca, sin revascularización y sin otros medicamentos preventivos secundarios basados ​​en la evidencia utilizaron estatinas con menor frecuencia. Además, el uso de estatinas fue menos común en mujeres después de un infarto de miocardio. Estos resultados concuerdan con observaciones previas. En particular, el riesgo de muerte después de un IAM se vio atenuado por las estatinas independientemente de la edad, el sexo, las comorbilidades mencionadas anteriormente, la revascularización, el tipo de IAM u otros medicamentos basados ​​en la evidencia.
El uso de estatinas después de un infarto de miocardio se asoció con una menor mortalidad por todas las causas en pacientes ≥ 80 años y aquellos con demencia, en los que la evidencia para el uso de estatinas es más limitada. Debido a que los pacientes de alto riesgo son más propensos a interrumpir el tratamiento con estatinas es posible que nuestros resultados subestimen la beneficencia relativa de las estatinas tempranas en grupos de pacientes de alto riesgo.
Está bien establecido que las estatinas en dosis altas reducen el riesgo post-IAM más que las estatinas en dosis bajas o moderadas y las guías recomiendan que las dosis altas deben ser la terapia de primera línea después de un IAM. Además, la terapia con estatinas en dosis bajas o moderadas reduce los resultados vasculares a largo plazo. Descubrimos que el 43 % de los usuarios de estatinas usaban atorvastatina o rosuvastatina poco tiempo después del infarto de miocardio. De acuerdo, un estudio finlandés anterior encontró que el 33% de los usuarios de estatinas usaban estatinas en dosis altas 6 meses después del IM, y la proporción de dosis altas disminuyó a partir de entonces. Afortunadamente, sin embargo, la tendencia del uso de dosis altas de estatinas está aumentando.
La adherencia a la terapia con estatinas se asocia inequívocamente con un menor riesgo de muerte y resultados cardiovasculares. La falta de adherencia al uso de estatinas es muy frecuente incluso en la prevención secundaria y presenta una barrera importante para reducir la mortalidad y la morbilidad. Por ejemplo, en estudios previos en Alemania y Francia, la tasa de discontinuación de estatinas fue de alrededor del 20 % durante un seguimiento de 4 a 5 años después de un IAM reciente.

Conclusión
Aproximadamente una sexta parte de los pacientes en este estudio poblacional no usaron estatinas poco después del alta por infarto de miocardio. Paradójicamente, el uso de estatinas fue menos frecuente en los pacientes de mayor riesgo.
La falta de tratamiento con estatinas inmediatamente después de un infarto de miocardio se asoció fuertemente con el riesgo de muerte y resultados cardiovasculares importantes. El riesgo de muerte aumentó al no usar estatinas de manera temprana, independientemente de la edad, el sexo, las comorbilidades relevantes, la revascularización u otros medicamentos preventivos secundarios basados ​​en la evidencia.
Estos resultados subrayan la importancia de aumentar la conciencia de los beneficios del uso de estatinas entre los pacientes y el personal de atención médica para mejorar el uso oportuno de estatinas en la prevención secundaria después de un infarto de miocardio.

Aspectos destacados
#  Se estudió la asociación de no usar estatinas tempranamente con los resultados después del infarto
    de miocardio.
#  10.051 pares de pacientes emparejados por propensión con una mediana de seguimiento de 5,9
    años.
#  Mayor mortalidad por todas las causas sin estatinas temprana con NNH de 9,5
#  Más eventos adversos cardiovasculares mayores sin estatinas.
#  Los resultados subrayan la importancia del uso oportuno de estatinas después de un infarto de
    miocardio.

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Introduction

Randomized trials have shown the efficacy of early treatment with 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins) after myocardial infarction (MI) in reducing the risk of cardiovascular events and death.
Clinical practice guidelines give statins a class IA recommendation after AMI and recommend their use in all patients regardless of low-density lipoprotein (LDL) levels. However, several patients do not use statins for secondary prevention and this is mainly due to suspected adverse events.
The key role in the initiation and promotion of secondary preventive treatment with statins is played by the physicians who treat the patient during admission for acute myocardial infarction.
The magnitude of harm caused by not using statins after MI in the modern era of reperfusion is poorly understood.
Placebo-controlled statin trials are, for obvious reasons, not possible in the modern era and evidence is only available from observational data. Furthermore, long-term observational data on the impact of not using statins immediately after AMI are limited. We set out to investigate the real-life outcome association of not using statins early after myocardial infarction in a population-based longitudinal investigation.

Background and objectives
Statin therapy is the cornerstone of secondary prevention after myocardial infarction (MI). However, many patients do not use statins. We studied the association of not using statins early after MI with adverse outcomes

Methods
Consecutive myocardial infarction patients admitted to 20 Finnish hospitals (n = 64,401; median age 71) were studied retrospectively.
17.1% did not use statins within 90 days of discharge from MI (exposure).
Differences in baseline characteristics, comorbidities, revascularization, and other evidence-based medications were balanced by propensity score, resulting in 10,051 pairs of statin and non-statin patients. The median follow-up was 5.9 years.

Results
Patients who did not use statins immediately after MI had a higher all-cause mortality at 1-year follow-up (15.8% vs 11.9%; HR 1.38, CI 1.30–1.46 ; p < 0.0001) and 10 years (71.1% vs 65.2%; HR 1.34, CI 1.30-1.39, p < 0.0001) in the matched cohort.
The cumulative incidence of major adverse cardiovascular events was greater at 1 and 10 years in matched patients not using statins (HRS 1.15; p < 0.0001 for both).
Cardiovascular death, new myocardial infarction, and ischemic stroke were more common without early statins.
Lack of statins was associated with outcomes regardless of gender, age, atrial fibrillation, dementia, diabetes, heart failure, revascularization, or use of other evidence-based secondary preventive medications in subgroup analyses.

Discussion
This population-based, longitudinal, observational study investigated the association of not using statins soon after myocardial infarction with outcomes. Not using statins early after myocardial infarction was independently associated with a higher rate of all-cause mortality and MACE.
The NNH for omitting early statin use was 24.1 at 1 year and 9.5 at 10 years for mortality after AMI. The risk of death was higher in patients not using early statins, regardless of gender, age, major comorbidities, revascularization, or other evidence-based secondary preventive medications.
Reducing LDL cholesterol through effective lipid-lowering therapy reduces cardiovascular risk and mortality. Although other high-intensity lipid-lowering therapies are emerging, such as PCSK9 inhibitors, statins are currently the first-line drugs for lipid-lowering therapy in secondary prevention. Statins act by inhibiting 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, which is an early rate-limiting step in cholesterol biosynthesis.
Statins may also have additional beneficial effects on plaque composition and pleiotropic effects on the endothelium, immune system, myocardium, platelets, and vascular smooth muscle that cannot be explained by cholesterol lowering.Large-scale randomized trials and observational studies have shown the effect of statins in reducing the risk of major cardiovascular events. The benefits are most evident in secondary prevention after ischemic events.
However, placebo-controlled statin trials are not fully representative of the current myocardial infarction population, and recent observational outcome studies and treatment modalities have focused on differences among statin users. Percutaneous coronary intervention revascularization and the use of dual antiplatelet therapies have increased dramatically, while the prevalence of smoking, high blood pressure, and high cholesterol levels have decreased since the first statin trials.
We found that statin use started within the first 90 days after discharge was associated with lower all-cause mortality and MACE at the 1-year follow-up. This finding is consistent with previous studies showing the benefits of timely lipid lowering after myocardial infarction. However, long-term follow-up studies of non-statin users are limited. Our long-term results of early statins support previous randomized trials and underscore the importance of timely statin therapy in secondary prevention after myocardial infarction.
Our study grew out of the clinically simple question of what impact early nonuse of statins after myocardial infarction has on long-term outcomes. Therefore, the definition of statin use was limited to the first three months after AMI, which is the maximum period in which pharmacies in Finland reimburse prescription drugs such as statins. In clinical reality, statins are already started during admission for an AMI. The concept of in-hospital initiation of higher intensity lipid-lowering therapy (PCSK9 inhibitor) after AMI will be addressed by the ongoing EVOLVE-MI trial.
The benefits of statins far outweigh any safety concerns in secondary prevention. Suspected side effects is the leading cause of statin discontinuation and is probably a major determinant of patients' hesitation to start treatment in the first place. Interestingly, previous research found that 20% of statin users discontinued therapy due to suspected side effects; however, 35% restarted treatment and more than 90% tolerated restarting therapy, indicating that true statin intolerance is rare. In addition, exaggerated claims about side effects and negative media coverage are related to the underuse of statins.
In a randomized crossover trial, side effects were similar between statins and placebo after restarting therapy in patients who had discontinued statins due to side effects. Patients' self-perception of cardiovascular risk after myocardial infarction is also limited, as shown by a previous study that found that only 53% of young patients with myocardial infarction considered themselves at risk for heart disease. Alarmingly, an even lower proportion (46%) of patients reported being told by healthcare staff that they were at risk. Although the proportion of patients using statins after myocardial infarction is increasing, there is still significant room for improvement in support for the use of statins after myocardial infarction.
The absolute effectiveness of statin therapy is related to overall cardiovascular risk. Paradoxically, we found that early underuse of statins is more common in patients at higher risk. Patients who were older, had atrial fibrillation, diabetes, heart failure, without revascularization, and without other evidence-based secondary preventive medications used statins less frequently. Also, statin use was less common in women after myocardial infarction. These results agree with previous observations. Notably, the risk of death after AMI was attenuated by statins regardless of age, gender, the aforementioned comorbidities, revascularization, type of AMI, or other evidence-based medications.
Statin use after myocardial infarction was associated with lower all-cause mortality in patients aged ≥80 years and those with dementia, in whom the evidence for statin use is more limited. Because high-risk patients are more likely to discontinue statin therapy, our results may underestimate the relative benefit of early statins in high-risk patient groups.
It is well established that high-dose statins reduce post-AMI risk more than low- or moderate-dose statins, and guidelines recommend that high-dose statins should be first-line therapy after AMI. In addition, low- or moderate-dose statin therapy reduces long-term vascular outcomes. We found that 43% of statin users were using atorvastatin or rosuvastatin shortly after myocardial infarction. Granted, an earlier Finnish study found that 33% of statin users were using high-dose statins 6 months after MI, and the proportion of high-dose users decreased thereafter. Fortunately, however, the trend toward high-dose statin use is increasing.
Adherence to statin therapy is unequivocally associated with a lower risk of death and cardiovascular outcomes. Non-adherence to the use of statins is very common even in secondary prevention and presents a significant barrier to reducing mortality and morbidity. For example, in previous studies in Germany and France, the statin discontinuation rate was around 20% during a 4- to 5-year follow-up after a recent AMI.

Conclusion
Approximately one-sixth of the patients in this population-based study were not using statins shortly after discharge for myocardial infarction. Paradoxically, the use of statins was less frequent in patients at higher risk.
Lack of statin treatment immediately after myocardial infarction was strongly associated with the risk of death and important cardiovascular outcomes. The risk of death was increased by not using statins early, regardless of age, gender, relevant comorbidities, revascularization, or other evidence-based secondary preventive medications.
These results underscore the importance of increasing awareness of the benefits of statin use among patients and healthcare personnel to improve the timely use of statins in secondary prevention after myocardial infarction.

Highlights
# The association of not using statins early with outcomes after myocardial infarction was studied.
# 10,051 propensity-matched patient pairs with a median follow-up of 5.9 years.
# Higher all-cause mortality without early statins with NNH of 9.5
# More major cardiovascular adverse events without statins.
# The results underscore the importance of timely use of statins after myocardial infarction.


Referencias / References

[1]G.G. Schwartz, A.G. Olsson, M.D. Ezekowitz, et al.
Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial.JAMA, 285 (2001), pp. 1711-1718
[2] Trialists, J. Fulcher, R. O'Connell, et al.
Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials.Lancet, 385 (2015), pp. 1397-1405
[3]R. Collins, C. Reith, J. Emberson, et al.
Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet, 388 (2016), pp. 2532-61
[4]F. Mach, C. Baigent, A.L. Catapano, et al.
2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J., 41 (2020), pp. 111-188
[5]J.P. Collet, H. Thiele, E. Barbato, et al.
2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation.Eur. Heart J., 42 (2021), pp. 1289-1367
[6]M.I. Lassenius, I. Toppila, S. Bergius, et al.
Cardiovascular event rates increase after each recurrence and associate with poor statin adherence. Eur J Prev Cardiol, 28 (2021), pp. 884-892
[7]G. De Backer, P. Jankowski, K. Kotseva, et al.
Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: results from the ESC-EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis, 285 (2019), pp. 135-146
[8]C.B. Newman, D. Preiss, J.A. Tobert, et al.
Statin safety and associated adverse events: a scientific statement from the American heart association. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 39 (2019), pp. e38-e81
[9]H. Zhang, J. Plutzky, S. Skentzos, et al.
Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann. Intern. Med., 158 (2013), pp. 526-534
[10]P. Jankowski, P. Koziel, M. Setny, et al.
Dyslipidemia management in patients with coronary artery disease. Data from the POLASPIRE survey. J. Clin. Med., 10 (2021), p. 3711
[11]R. Sund
Quality of the Finnish hospital discharge register: a systematic review. Scand. J. Publ. Health, 40 (2012), pp. 505-515
[12]A.M. Kerola, A. Palomäki, P. Rautava, M. Nuotio
Sex differences in cardiovascular outcomes of older adults after myocardial infarction.J. Am. Heart. Assoc., 10 (2021), Article e022883
[13]A.M. Kerola, A. Palomäki, P. Rautava, V. Kytö
Less revascularization in young women but impaired long-term outcomes in young men after myocardial infarction. Eur J Prev Cardiol (2022), 
[14]T.J. VanderWeele, P. Ding
Sensitivity analysis in observational research:introducing the E-value. Ann. Intern. Med,167 (2017),pp.268-74
[15]P.C. Austin, D.S. Lee, J.P. Fine
Introduction to the analysis of survival data in presence of competing risks. Circulation,133(2016), pp.601-9
[16]D.G. Altman, P.K. Andersen
Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ, 319 (1999), pp. 1492-1495
[17]B.J. Tombling, Y. Zhang, Y.H. Huang, D.J. Craik, C.K. Wang
The emerging landscape of peptide-based inhibitors of PCSK9. Atherosclerosis, 330 (2021), pp. 52-60
[18]H. Lennernas, G. Fager
Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the HMG-CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. Clin. Pharmacokinet., 32 (1997), pp. 403-425
[19]A. Oesterle, J.K. Liao
The pleiotropic effects of statins - from coronary artery disease and stroke to atrial fibrillation and ventricular tachyarrhythmia. Curr. Vasc. Pharmacol., 17 (2019), pp. 222-232
[20]J. Schubert, B. Lindahl, H. Melhus, et al.
Low-density lipoprotein cholesterol reduction and statin intensity in myocardial infarction patients and major adverse outcomes: a Swedish nationwide cohort study. Eur. Heart J., 42 (2021), pp. 243-252
[21] F. Schiele, N. Quignot, A. Khachatryan, et al.
Clinical impact and room for improvement of intensity and adherence to lipid lowering therapy: five years of clinical follow-up from 164,565 post-myocardial infarction patients. Int. J. Cardiol., 332 (2021), pp. 22-28
[22]K. Borodulin, E. Vartiainen, M. Peltonen, et al.
Forty-year trends in cardiovascular risk factors in Finland. Eur. J. Publ. Health, 25 (2015), pp. 539-546
[23]T. Prami, H. Khanfir, P. Hasvold, et al.
Concomitant use of drugs known to cause interactions with oral antiplatelets-polypharmacy in acute coronary syndrome outpatients in Finland. Eur. J. Clin. Pharmacol., 76 (2020), pp. 257-265
[24]X. Yao, N.D. Shah, B.J. Gersh, F. Lopez-Jimenez, P.A. Noseworthy
Assessment of trends in statin therapy for secondary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease in US adults from 2007 to 2016. JAMA Netw. Open, 3 (2020), Article e2025505
[25]A. Alfirevic, D. Neely, J. Armitage, et al.
Phenotype standardization for statin-induced myotoxicity. Clin. Pharmacol. Ther., 96 (2014), pp.470-476
[26] Trialists, C. Baigent, L. Blackwell, et al.
Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 376 (2010), pp. 1670-1681
[27]S.F. Nielsen, B.G. Nordestgaard
Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study. Eur. Heart J., 37 (2016), pp. 908-916
[28]J.P. Howard, F.A. Wood, J.A. Finegold, et al.
Side effect patterns in a crossover trial of statin, placebo, and No treatment. J.Am. Coll. Cardiol,78 (2021), pp. 1210-1222
[29]E.C. Leifheit-Limson, G. D'Onofrio, M. Daneshvar, et al.
Sex differences in cardiac risk factors, perceived risk, and health care provider discussion of risk and risk modification among young patients with acute myocardial infarction: the VIRGO study. J. Am. Coll. Cardiol., 66 (2015), pp. 1949-1957
[30]S. Shore, P.G. Jones, T.M. Maddox, et al.
Longitudinal persistence with secondary prevention therapies relative to patient risk after myocardial infarction. Heart, 101 (2015), pp. 800-807
[31]S.A.E. Peters, L.D. Colantonio, H. Zhao, et al.
Sex differences in high-intensity statin use following myocardial infarction in the United States. J. Am. Coll. Cardiol., 71 (2018), pp. 1729-1737
[32]A. Ble, P.M. Hughes, J. Delgado, et al.
Safety and effectiveness of statins for prevention of recurrent myocardial infarction in 12 156 typical older patients: a quasi-experimental study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 72 (2017), pp. 243-250
[33]C.P. Cannon, E. Braunwald, C.H. McCabe, et al.
Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 350 (2004), pp. 1495-1504