Editoriales

Buenos Aires 01 de Octubre del 2022

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL / NEONATAL HYPERBILIRUBINEMIA

 

Hiperbilirrubinemia Neonatal

                                                                                     
                                                                             Nicole B. Anderson, Kara L. Calkins

                                                                                                 NeoReviews 2020;21;e749                                                                                                                                                                                                                                                                Resumido por: Dra. Alejandra Coarasa

 


INTRODUCCIÓN

La hiperbilirrubinemia indirecta transitoria (HBI) es casi una condición universal en el recién nacido. Clínicamente, la HBI se manifiesta como ictericia o coloración amarillenta de la piel, la esclerótica y las membranas mucosas.
Bioquímicamente, la HBI se define por un aumento de la bilirrubina sérica total (BST) como resultado de una bilirrubina sérica indirecta elevada. Aunque la mayoría de los recién nacidos presentan HBI fisiológica, que es normal y benigna, un subconjunto de recién nacidos desarrollará HBI grave que justifica el tratamiento.
Cada año, aproximadamente 45000  bebés en los Estados Unidos son evaluados para detectar ictericia en los servicios de urgencias. (1) Sesenta y cinco por ciento de todos los reingresos en la primera semana después del nacimiento, y el 8% de las readmisiones en la segunda semana después del nacimiento, son por HBI severa. (2)
Lactantes prematuros y lactantes con síndrome de Gilbert y deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) son particularmente susceptibles a HBI grave y trastorno del espectro kernicterus (TEK). (3) (4) (5) A pesar de la mayor conciencia, nomogramas de detección validados, y fototerapia (FT), el TEK todavía se produce en países de altos ingresos y se asocia con una tasa del 10% de mortalidad y de un 70% de morbilidad. (6)

FISIOLOGÍA

La bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo, que se deriva principalmente de la hemoglobina en los glóbulos rojos (GRs). El catabolismo del hemo ocurre en los macrófagos del sistema reticuloendotelial. Durante la degradación de los GRs, la hemoglobina se descompone en globina y hemo, que sufre oxidación, produciendo biliverdina y monóxido de carbono en cantidades equimolares, junto con Fe2+.El monóxido de carbono puede medirse en la respiración y sirve como un biomarcador para hemólisis neonatal o aumento de la producción de bilirrubina. (7) La biliverdina se reduce a bilirrubina no conjugada, que es liberada en la circulación. Como la bilirrubina no es soluble en agua, la bilirrubina se transporta en el plasma unida a albúmina.
La capacidad de la albúmina para unirse a la bilirrubina está determinada por concentracion de BST y su capacidad o afinidad para unirse a la bilirrubina.
En los humanos, el isómero primario de la bilirrubina, IX-alfa (Z, Z) es lipofílico y atraviesa membranas fosfolipídicas. La naturaleza lipofílica de los productos de la bilirrubina libre no conjugada es la razón por la que la bilirrubina libre atraviesa la barrera hemato encefálica.
En el útero, la bilirrubina libre no unida atraviesa la placenta para su eliminación en el hígado materno y, en menor medida, en los riñones maternos. A diferencia del hígado adulto, el hígado fetal inmaduro es incapaz de conjugar y eliminar la bilirrubina por excreción biliar.
Después del parto, el papel de la excreción de bilirrubina realiza una transición desde la placenta hasta el hígado neonatal. La bilirrubina se disocia de la albúmina y es captada por el hígado. En el hepatocito, la uridina difosfoglucuronosiltransferasa (UGT) - 1A1 conjuga bilirrubina con ácido glucurónico, produciendo un producto soluble en agua.
Se secreta bilirrubina conjugada a la bilis y luego pasa  al intestino, donde se hidroliza y es reducida por bacterias, produciendo urobilinógeno.
El urobilinógeno, en parte, es oxidado por bacterias intestinales a urobilina (se excreta por orina) y estercobilina (se excreta en heces) y otra porción de urobilinógeno participa en el ciclo enterohepático, un proceso mediante el cual la bilirrubina, los ácidos biliares y los medicamentos se reabsorben desde el intestino delgado, se transportan por la circulación portal de regreso al hígado y se re excretan en bilis.
Por la vida útil más corta de los glóbulos rojos neonatales, el aumento de la hematopoyesis y la circulación enterohepática, la producción de bilirrubina neonatal es 2 a 3 veces mayor que la producción adulta. El lapso de vida de los GRs neonatales es de aproximadamente 70 a 90 días, en comparación con los 120 días en los adultos. En comparación con los niños y los adultos, los recién nacidos, especialmente los prematuros, tienen una mayor degradación del hemo de los tejidos hematopoyéticos fetales y un aumento del recambio de citocromo.
Para complicar más la situación: la actividad de la UGT neonatal es solo el 1% de la de los adultos (llega a los niveles adultos a los 3 meses de edad).(8) y la circulación enterohepática está aumentada en los recién nacidos por por varias razones:
   • Primero, el meconio tiene una alta concentración de bilirrubina.
   • En segundo lugar, debido al aumento de la actividad de la b-glucuronidasa intestinal, el monoglucurónido de bilirrubina y el diglucurónido de bilirrubina se hidrolizan, liberando bilirrubina.
   • Tercero, debido a la falta de flora bacteriana intestinal, las tasas de conversión de bilirrubina en urobilinógeno son bajas.

CAUSAS DE HIPERBILIRUBINEMIA

La ictericia se ve típicamente en un bebé cuando el nivel de BST supera los 5 mg / dL (85,5 mmol / L). La mayoría de las veces, esto se debe a hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta). Con menos frecuencia, la ictericia neonatal es el resultado de hiperbilirrubinemia conjugada (directa), también conocida como colestasis. La colestasis se define tradicionalmente como una concentración de bilirrubina conjugada superior a 1 mg / dL (> 17,1 mmol / L) cuando la BST es menor o igual a 5 mg / dL (≤85,5 mmol / L), o más del 20% de BST cuando la BST es superior a 5 mg / dL (> 85,5 mmol / L).
A diferencia de la hiperbilirrubinemia no conjugada, la hiperbilirrubinemia conjugada siempre se considera patológica y merece una evaluación y un tratamiento adecuados y oportunos. La discusión adicional sobre la colestasis neonatal está fuera del alcance de esta revisión.
La HBI a menudo se clasifica como fisiológica o patológica.
La ictericia fisiológica se produce debido al metabolismo de la bilirrubina neonatal, que aparece después de las 24 horas de vida, generalmente se resuelve en aproximadamente 2- 3 semanas de edad en recién nacidos a término.
La ictericia se considera patológica si:
     1) Se observa ictericia en las primeras 24 horas de vida.
     2) El nivel de bilirrubina sérica es más alto que el percentil 95 para la edad en horas según un nomograma de bilirrubina específico por hora.
     3) El nivel de bilirrubina aumenta en más de 5 mg / dl (> 85,5 mmol / l) por día o más de 0,2 mg / dL (> 3,4 mmol / L) por hora, o.
     4)  La ictericia persiste más allá de las 2 a 3 semanas de edad en los lactantes a término.
La HBI se puede dividir en 4 categorías principales:
      *. Aumento de la circulación enterohepática.
      *. Aumento de la producción.
      *. Disminución del aclaramiento.
      *. Deterioro de la conjugación
En la mayoría de los casos, la etiología es multifactorial. La gravedad e incidencia de HBI son inversamente proporcionales a la edad gestacional. (3) (4)
Debido a la inmadurez de los sistemas eritropoyético, hepático y gastrointestinal y la nutrición enteral retrasada o limitada, los bebés prematuros normalmente tienen concentraciones máximas de BST más altas, con un curso prolongado y una resolución lenta de la HBI.

Circulación enterohepática aumentada
Por definición, la ictericia de la leche materna es una prolongación de la ictericia fisiológica en un lactante amamantado con aumento de peso y patrones normales de defecación y urinarios. La ictericia de la leche materna ocurre en hasta un 30% de los lactantes amamantados.
La trayectoria de la BST durante los primeros 4 días de vida en lactantes exclusivamente amamantados y en los bebés alimentados con fórmula es similar. A partir de entonces, mientras que las concentraciones de BST disminuyen en los bebés alimentados con fórmula después del quinto día después del nacimiento, las concentraciones de BST aumentan en los lactantes amamantados, generalmente alcanzando su punto máximo entre los 5 y los 15 días después del nacimiento.
En los bebés con lactancia materna, las concentraciones de BST rara vez superan los 25 mg / dL (427,6 mmol / L). La HBI puede persistir más allá de las 4 semanas de edad hasta los 3 meses de edad. (9)
El cese temporal de la lactancia materna puede disminuir la producción de leche materna e interferir con la lactancia materna exclusiva.
La etiología de la ictericia de la leche materna sigue sin estar clara. Muchas personas plantearon la hipótesis de que metabolitos específicos de la leche materna (es decir, progesterona, pregnane-3α, 2oβ-diol) inhibían la UGT hepática. Esta teoría ha sido refutada. Otros postulan que los ácidos grasos libres en la leche materna desplazan la bilirrubina de la albúmina, mientras que otros afirman que las altas concentraciones de β-glucuronidasa de la leche materna aumentan la hidrólisis intestinal de monoglucurónido de bilirrubina y diglucurónido de bilirrubina.
En estudios con animales, las ratas alimentadas con leche materna demostraron un aumento de la reabsorción intestinal de bilirrubina en comparación con las ratas alimentadas con fórmula y concentraciones de ácidos grasos libres y la actividad de la UGT no se correlacionaron con las concentraciones de BST. (10)
Otros estudios demostraron que la UGT1A intestinal es inducida por la fórmula pero inhibida por la leche materna. (11) La genética también contribuye a la ictericia por leche materna. Aproximadamente el 50% de los bebés japoneses con ictericia de la leche materna tenía mutaciones específicas de UGT1A1. La mutación UGT1A1 más común fue la variante que causa el síndrome de Gilbert. (12)
A diferencia de la ictericia de la leche materna, la ictericia por lactancia es una ictericia fisiológica que se ve exagerada por la privación calórica y la deshidratación que conducen a una pérdida de peso excesiva debido a una producción insuficiente de leche materna y / o una pobre succión. Por lo tanto, no es la lactancia materna en sí, sino la inadecuada lactancia, que causa ictericia por “lactancia”.
La ictericia por lactancia materna es una entidad común y alcanza su punto máximo al mismo tiempo que la ictericia fisiológica. Debido a un tiempo de tránsito intestinal prolongado y un paso retardado del meconio, aumenta la circulación enterohepática.
El manejo incluye el aumento de la frecuencia de la lactancia materna, la suplementación con leche materna a través de un biberón y suplementos de fórmula. Después del parto, la alimentación frecuente y el apoyo a la lactancia para las madres son clave para prevenir la ictericia por lactancia. (3)

Mayor producción de bilirrubina
Las causas hemolíticas de la HBI grave se pueden dividir en inmunes y no inmunes. Las incompatibilidades de grupos sanguíneos, como la incompatibilidad ABO o Rh, son los principales mecanismos para una mayor producción de bilirrubina, lo que lleva a enfermedad hemolítica fetal y neonatal (EHFN). En la EHFN secundaria a incompatibilidad ABO, los anticuerpos maternos anti-A o anti-B de inmunoglobulina (Ig) G atraviesan la placenta y destruyen los glóbulos rojos fetales. La EHFN ocurre solo en el 4% de todos los recién nacidos con incompatibilidad ABO. (13)
Debido a que las IgG anti-A y anti-B también se unen a antígenos en tejidos que no son GRs y las glicoproteínas de los GRs A y B fetales no están completamente desarrolladas, la HBI es generalmente leve.
El título de antígeno directo (TAD), o la prueba de Coombs es una prueba de uso común para diagnosticar EHFN. Sin embargo, la sensibilidad y el valor predictivo positivo del TAD para HBI severo son bajos. (14) Esto es más probable porque TAD detecta la presencia de anticuerpos en el GR, no el potencial hemolítico de los anticuerpos. Por lo tanto, no se recomienda la prueba universal de TAD. (3). Los antígenos D son altamente inmunogénicos y, como resultado, la EHFN secundaria a incompatibilidad Rhesus (Rh) puede ser grave y puede causar hidropesía fetal. La prueba del tipo de sangre prenatal materna es fundamental para identificar a las mujeres embarazadas que son Rh negativas.
Si un feto es Rh positivo y la sangre fetal está expuesta a sangre materna Rh negativo, se forman anticuerpos anti-Rh materno. Inicialmente, la mujer embarazada produce anticuerpos IgM, que no atraviesan la placenta. Sin embargo, exposiciones posteriores conducen a la producción de IgG materna, lo que conduce a eritroblastosis fetal. Por lo tanto, el riesgo de EHFN aumenta con embarazos posteriores con fetos Rh positivos. Este fenómeno no se observa con incompatibilidad ABO.
El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG en inglés) recomienda que todas las mujeres embarazadas Rh negativo, independientemente del tipo de sangre fetal, reciban inmunoglobulina RhD a las 28 semanas de gestación, y nuevamente después del parto si el bebé es Rh positivo o Rh desconocido. (15)
La incidencia de aloinmunización Rh materna cayó del 14% al 2% después de la implementación de la inmunoprofilaxis posnatal (1970) y al 0,1% después de la institución de la inmunoprofilaxis prenatal.16)
Después del parto, se puede usar inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para tratar la EHFN. (3) En algunos estudios, particularmente en Rh EHFN, se ha demostrado que la IVIG reduce la duración de la FT, la estancia hospitalaria y la necesidad de exanguinotransfusión. (17) (18) Sin embargo, en un metanálisis extenso, el tratamiento con IGIV no se asoció con un beneficio claro. (18)
Las causas no inmunes de HBI son diversas e incluyen defectos hereditarios de los GRs, infecciones, secuestro y policitemia. Los defectos de los GRs incluyen defectos enzimáticos, defectos de las membranas y hemoglobinopatías. El defecto enzimático más común de los GRs es la deficiencia de G6PD, una enfermedad ligada al cromosoma X que afecta a más de 300 millones de personas en todo el mundo. (19) La G6PD convierte glucosa-6-fosfato en 6-fosfogluconato, que transfiere un ion de hidrógeno a nicotinamida adenina péptido dinucleotídico (NADP). NADP reducido es esencial para mantener el glutatión, un importante antioxidante. Se identificaron más de 200 mutaciones en la región codificante de G6PD. (20) Estas variantes, que suelen ser el resultado de sustituciones de un solo aminoácido, provocan una acumulación de especies reactivas de oxígeno en los glóbulos rojos, que provocan inestabilidad y hemólisis de los glóbulos rojos. La deficiencia de G6PD está sobrerrepresentada en recién nacidos con encefalopatía por bilirrubina y HBI grave. (5) (19) (21)
En lactantes femeninas, se ha observado HBI grave tanto en homocigotos como en heterocigotos con deficiencia de G6PD, particularmente cuando se combina con el gen UGT1A1 que lleva el promotor variante observado en el síndrome de Gilbert. (5)
Los valores de corte para ensayos enzimáticos para la deficiencia de G6PD dependen del sexo del bebé, la mutación y si el bebé es homocigoto o heterocigoto. (21) La secuenciación de próxima generación se ha convertido en una atractiva herramienta para el diagnóstico de estas anemias hemolíticas multigénicas.
Los defectos de la membrana de los GRs incluyen esferocitosis hereditaria y eliptocitosis hereditaria. La esferocitosis hereditaria, el defecto estructural más común de los GRs que causa HBI, es provocado por diversas mutaciones en las proteínas de la membrana de los eritrocitos, que incluyen espectrina, anquirina, banda 3, proteína 4.2 (pallidina) y acuaporina-1. El setenta y cinco por ciento de las mutaciones se heredan de forma dominante y el restante 25% se hereda de forma recesiva. (22) La eliptocitosis hereditaria es causada por defectos en las proteínas de andamiaje de la membrana del GR (es decir, citoesquelético), siendo las mutaciones de espectrina α y β las más comunes.
La eliptocitosis hereditaria es más comúnmente autosómica dominante, excepto por un subtipo autosómico recesivo llamado piropoiquilocitosis hereditaria. La evaluación inicial de un defecto estructural del GR incluye un hemograma completo con un frotis diferencial y un frotis periférico.
En la esferocitosis hereditaria, el frotis periférico muestra esferocitos sin palidez central. Por el contrario, la eliptocitosis hereditaria se caracteriza por eliptocitos contrastados. Tradicionalmente, se utiliza la prueba de fragilidad osmótica para diagnosticar trastornos de la membrana de los GRs. Sin embargo, ahora se usa comúnmente la citometría de flujo para diagnosticar trastornos de la membrana de los GRs.
Las hemoglobinopatías contribuyen con menos frecuencia a la HBI neonatal dado el predominio de la hemoglobina fetal en el nacimiento. Las hemoglobinopatías más comunes que contribuyen a la HBI en el recién nacido son las talasemias.
A pesar de que la presentación en el período neonatal es rara, la enfermedad de células falciformes debe tenerse en cuenta en casos de ictericia neonatal inexplicable en bebés negros. (23) Las hemoglobinopatías están incluidas en los exámenes de detección estándar para recién nacidos y se confirman mediante electroforesis de hemoglobina.
La policitemia también contribuye a la HBI. Los estudios demostraron que las transfusiones placentarias posnatales están asociadas con una reducción de la anemia posnatal y con mejores resultados de desarrollo entre los recién nacidos a término y prematuros. Estos hallazgos han llevado a la práctica generalizada de clampeo tardío del cordón. (24) (25)
En un metanálisis de 7 ensayos que compararon el pinzamiento temprano versus tardío del cordón en recién nacidos a término, el pinzamiento temprano del cordón se asoció con un menor riesgo de FT (riesgo relativo 0,62, intervalo de confianza del 95% 0,41-0,96). (24)
Por el contrario, en un ensayo controlado aleatorio de 1570 recién nacidos prematuros de menos de 30 semanas de gestación, el momento del pinzamiento del cordón no se asoció con un mayor riesgo de FT o exanguinotransfusión, pero se observó un aumento del 2,7% en el hematocrito en aquellos con pinzamiento retrasado del cordón. (26)
Dados los beneficios potenciales de las transfusiones placentarias, la disponibilidad generalizada y el bajo perfil de efectos secundarios de la FT, muchos están de acuerdo en que los beneficios de las transfusiones placentarias superan cualquier riesgo potencial o teórico.
Cabe señalar, sin embargo, que en 1 estudio aleatorizado controlado de lactantes prematuros de menos de 32 semanas gestación, cuando se comparó el ordeño del cordón con el retraso del pinzamiento del cordón, el ordeño del cordón se asoció con un riesgo significativamente mayor de hemorragia intraventricular grave, particularmente en bebés de menos de 27 semanas de gestación. (27)

Disminución del aclaramiento de bilirrubina
Debido a la escasa captación de bilirrubina y la disminución de la actividad de la UGT hepática, el aclaramiento de bilirrubina disminuye, lo que provoca HBI crónica. Esta condición autosómica recesiva es más comúnmente causada por la presencia de repeticiones de TA adicionales en la región promotora (TATAA box) del gen UGT1A1. UGT1A1 es estructuralmente normal, pero su expresión está reducida porque la región promotora no codificante se ve afectada.
En la población asiática, las mutaciones suelen afectar al exón 1 en el gen UGT1A1. Un sello distintivo del síndrome de Gilbert es la leve ictericia en momentos de estrés en ausencia de hemólisis o disfunción hepática. En el período neonatal, los pacientes con deficiencia de G6PD y síndrome de Gilbert superpuesto o EHFN tienen un alto riesgo de sufrir HBI y TEK graves. (5)
Crigler-Najjar tipo 1 se hereda con un patrón autosómico recesivo y da como resultado la ausencia completa de actividad de UGT. Se observa ictericia intensa poco después del nacimiento y son comunes la encefalopatía por bilirrubina y el deterioro neurológico. El tratamiento incluye fenobarbital, FT cíclica y exanguinotransfusiones.
La respuesta a la FT disminuye con el tiempo, y el trasplante de hígado es el único tratamiento curativo. Por el contrario, Crigler-Najjar tipo 2 se caracteriza por un modo de herencia autosómico recesivo o autosómico dominante y es más común que el tipo 1. En el tipo 2, debido a que la actividad de UGT se reduce a menos del 10% al 20% de la función normal, la BST rara vez supera los 20 mg / dL (342 mmol / L) y la encefalopatía por bilirrubina es rara.
El tratamiento incluye FT y fenobarbital. Los tipos 1 y 2 de Crigler-Najjar se diferencian por la presentación clínica, la respuesta al fenobarbital y la evaluación diagnóstica. La bilis es pálida en pacientes con tipo 1 debido a la ausencia de UGT en el tejido hepático, pero es pigmentada en pacientes con tipo 2. Los niños con tipo 1 tienen mutaciones en los exones 2 y 5 (tipo 1A) y el exón A1 específico de bilirrubina (tipo 1B). Los niños con el tipo 2 tienen mutaciones de un solo par de bases.

Otras causas
Otras causas de HBI neonatal con mecanismos complejos incluyen diabetes materna, estenosis pilórica, obstrucción intestinal e hipotiroidismo congénito. Los niños de madres diabéticas insulinodependientes tienen un mayor riesgo de HBI severa. (3) Se ha demostrado que el grado de producción de bilirrubina en estos bebés está directamente relacionado con el grado de macrosomía. (28)
Los bebés de madres diabéticas tienen un aumento de la eritropoyesis secundaria a un aumento de la producción de eritropoyetina y es más probable que nazcan prematuros que los bebés nacidos de madres sin diabetes. (29) Además, hay evidencia de que, por razones poco claras, las madres diabéticas producen más β-glucuronidasa en la leche materna en comparación con las madres no diabéticas. (30)
En el hipotiroidismo congénito, la alteración de la captación hepática de bilirrubina y la disminución de la actividad de la UGT junto con la motilidad intestinal lenta contribuyen a la HBI. Sin embargo, el mecanismo exacto sigue siendo desconocido. Las obstrucciones intestinales conducen a una mayor absorción de bilirrubina debido a la falta de nutrición enteral, estasis intestinal y reciclaje de bilirrubina a través del ciclo enterohepático.
Agentes farmacológicos pueden afectar la unión de la albúmina con muchos medicamentos que actúan como desplazadores de bilirrubina exógenos. (31) En particular, el ibuprofeno, un tratamiento farmacológico del conducto arterioso persistente puede desplazar la bilirrubina de la albúmina. Las fuentes potenciales de exposición infantil a los desplazadores de bilirrubina incluyen medicamentos maternos tomados durante el embarazo, la leche materna y los medicamentos directamente administrados al bebé (p. ej., sulfonamidas, ibuprofeno y cefazolina).
Los ácidos grasos libres pueden actuar como fuente endógena de un desplazador de bilirrubina. Los bebés prematuros, a diferencia de sus contrapartes de término, aclaran ineficazmente los ácidos grasos libres. En bebés extremadamente prematuros, la dosis de emulsión lipídica vía intravenosa se correlacionó con la bilirrubina libre no unida y los ácidos grasos libres se correlacionaron inversamente con la afinidad de la albúmina. (32)

NEUROTOXICIDAD POR BILIRUBINA

La incidencia de kernicterus depende del reporte y país (0,5-1,3 por 100.000 nacimientos). (33) Un estudio en Suecia estimó que el 85% de los casos de kernicterus fueron prevenibles y podrían haberse evitado con prácticas basadas en la evidencia. (33)
Los riesgos de encefalopatía por bilirrubina incluyen bilirrubina desplazada y una barrera hematoencefálica dañada o débil. Ambos pueden ocurrir en la asfixia, la acidosis y la sepsis. (3) Se debe considerar la encefalopatía aguda por bilirrubina (EAB) si la BST es mayor de 25 mg / dL (427,6 mmol / L) en cualquier niño a término o cerca del término.
Los bebés prematuros tienen una barrera hematoencefálica más permeable. Además, la albúmina en lactantes prematuros se caracteriza por una menor afinidad y capacidad de unión. Como resultado, los bebés prematuros pueden desarrollar toxicidad por bilirrubina y secuelas neurológicas a largo plazo a niveles de BST mucho más bajos en comparación con los bebés a término o casi a término.
En un estudio retrospectivo de 2575 bebés de peso extremadamente bajo al nacer, la BST en los primeros 14 días después del nacimiento se correlacionó positivamente con la pérdida auditiva y la muerte o con deterioro del neurodesarrollo a los 2 años de edad. (34) Los recién nacidos prematuros no presentan los signos clínicos iniciales clásicos de EAB. Por lo tanto, se requiere un seguimiento cercano y un alto índice de sospecha cuando se atiende a bebés prematuros.
La EAB temprana, o fase I, se presenta como mala succión, hipotonía, letargo y nerviosismo. La EAB intermedia o fase II, incluye retrocolis, hipertonía y opistótonos. La EAB avanzada, o fase III, incluye signos intermedios más convulsiones, apnea y posible muerte. La fase I es reversible, mientras que las fases II y III pueden ser reversibles, dependiendo del momento del tratamiento.
El término kernicterus tradicionalmente se refiere a la neuropatología que es consecuencia de la neurotoxicidad por bilirrubina. Históricamente, el diagnóstico de kernicterus se realizó en la autopsia con un patrón de tinción amarilla de los núcleos del tallo cerebral y el cerebelo, con apoptosis celular inducida por bilirrubina y necrosis neuronal. La encefalopatía crónica por bilirrubina se desarrolla gradualmente con el tiempo, y la mayoría de los bebés muestran manifestaciones clínicas dentro el primer año de edad.
El TEK incluye un espectro de secuelas neurológicas causadas por la neurotoxicidad de la bilirrubina, incluida la EAB y la encefalopatía crónica por bilirrubina. (35) Sin embargo, el término kernicterus es utilizado con mayor frecuencia en referencia a la encefalopatía crónica por bilirrubina. El TEK clásico incluye parálisis cerebral coreoatetósica, mirada hacia arriba, hipoacusia neurosensorial y displasia dental de los dientes temporales. Puede ser diagnosticado en bebés con antecedentes de bilirrubina elevada que muestren un tono anormal en el examen físico, una respuesta auditiva del tronco encefálico diagnóstico de neuropatía auditiva o dis-sincronía, y lesiones bilaterales de los ganglios basales en la resonancia magnética. (36)
La función cognitiva está relativamente a salvo en el TEK, pero estos pacientes pueden ser percibidos como más deteriorados cognitivamente debido a los trastornos del movimiento extrapiramidal y la pérdida auditiva. Es ahora ampliamente reconocido que hay casos más sutiles de encefalopatía crónica por bilirrubina, como trastornos auditivos, del aprendizaje y del comportamiento, e incoordinación de la motricidad fina y gruesa.

PESQUISA DE HIPERBILIRUBINEMIA

La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomienda la pesquisa universal de bilirrubina en todos los recién nacidos dentro de las primeras 72 horas de vida a través de la BST o de la bilirrubina transcutánea (BTC). (3) La implementación de pautas de detección ha llevado a una disminución en la incidencia de HBI extrema en Estados Unidos y otros países. (33) (37) Al medir BST en la sala de recién nacidos, debe obtenerse una medición de bilirrubina conjugada o directa.
Cuando los bebés que luego fueron diagnosticados con atresia biliar fueron comparados con los recién nacidos a término sanos, los recién nacidos con atresia tenían una bilirrubina directa o conjugada más alta en las primeras 24 a 48 horas después del nacimiento (1,4 ± 0,43 frente a 0,019 ± 0,75 mg / dl [23,9±7,3 frente a 0,32±12,8 mmol / L], P <0,0001). (38)
La bilirrubina se mide más comúnmente a través del método diazo. Este método proporciona 2 medidas cualitativas, la bilirrubina total y el nivel de bilirrubina "directa". La bilirrubina "indirecta" se calcula restándola de la bilirrubina total. El nivel directo de bilirrubina es una estimación del nivel de bilirrubina conjugada, pero puede sobrestimar el verdadero nivel de bilirrubina conjugada porque el reactivo diazo reacciona tanto con bilirrubina conjugada como con bilirrubina unida a albúmina (δ-bilirrubina). Del mismo modo, la bilirrubina indirecta es una estimación de la bilirrubina no conjugada, pero tiende a subestimar la bilirrubina no conjugada porque una parte de la bilirrubina no conjugada reacciona con el reactivo diazo. Por lo tanto, los métodos cuantitativos, como la cromatografía líquida de alta resolución, la espectrofotometría directa y los ensayos enzimáticos son considerados más exactos. (39)
Las herramientas de medición de bilirrubina no invasivas incluyen bilirrubinómetro transcutáneo y mediante oximetría de pulso (espectrofotometría). Las nuevas técnicas emergentes incluyen espectroscopia de monóxido de carbono exhalado e imágenes ópticas de la conjuntiva. En recién nacidos a término y prematuros tardíos, las mediciones de BTC, rápidas y precisas, proporcionan una estimación indolora de la BST, ello implica menos muestreo de sangre y una menor incidencia de anemia, particularmente en lactantes de muy bajo peso al nacer. (41) (42)
Las mediciones de BTC están influenciadas por el dispositivo BTC, la edad gestacional, la BST, la edad posnatal, la raza / etnia y el lugar de medición. (41) (42) (43) Debido a que la BTC subestima la BST, en recién nacidos a término, la AAP recomienda medir la BST al considerar una intervención terapéutica si:
   1) la BTC está al 70% del nivel de BST recomendado para FT,
   2) la BTC está por encima del percentil 75 en el nomograma de Bhutani, o
   3) el valor de BTC posterior al alta es superior a 13 mg / dL (222,3 mmol / L),
   4) en lactantes de muy bajo peso al nacer, la BTC estima la BST de manera confiable; la diferencia entre los valores de BST y de BTC son pequeños y los coeficientes de correlación son altos. (41)(42) (43)(44) Durante la  FT, la diferencia de la BST y la BTC aumenta. Debido a que la FT blanquea la piel, cubrir un pequeño parche de piel con un parche foto-opaco mejora la precisión de la BTC. (42)(44)
La  unión de bilirrubina-albúmina esta alterada en los lactantes prematuros, la bilirrubina libre podría ser un predictor sensible y específico de la neurotoxicidad inducida por bilirrubina.(40) Puede medir utilizando el método de peroxidasa modificada.Pero, desafortunadamente, esta prueba no está disponible en el entorno clínico.

TRATAMIENTO DE LA HIPERBILIRUBINEMIA

Reconocer y tratar la HB no conjugada es prevenir la neurotoxicidad de la bilirrubina.
En 2004 y 2009, la AAP proporcionó guías basadas en la evidencia para reducir la incidencia de encefalopatía grave inducida por HBI y bilirrubina en bebés de edad gestacional mayor o igual a 35 semanas. (3) (4)
Las guías incorporan un nomograma de bilirrubina específico por hora para la evaluación del riesgo de HBI y las recomendaciones de FT para umbrales de tratamiento específicos por hora. (45) Se crearon calculadoras en línea, como BiliToolTM, basadas en estas guías. (46) Se excluyeron los bebés prematuros y de bajo peso al nacer de la guía de la AAP de 2004, dada la escasez de pruebas. Sin embargo, se publicó en 2012 un enfoque basado en consenso para la HBI en bebés de menos de 35 semanas de edad gestacional, que incluye recomendaciones para el inicio de FT y exanguinotransfusión según la edad gestacional y BST(47)  Al igual que BiliTool, las calculadoras en línea se crearon en base a estas recomendaciones, como Premie BiliRecs de la Universidad de Stanford. (48)

Fototerapia (FT)
La FT reduce la bilirrubina sérica principalmente a través de la isomerización geométrica (irreversible) de la bilirrubina no conjugada a lumirrubina, una sustancia soluble en agua que se excreta por la bilis y orina sin conjugación. La fotoisomerización (reversible) y la fotooxidación de la bilirrubina también contribuyen a su efecto de tratamiento. La FT está indicada cuando el nivel de bilirrubina se acerca a un posible rango tóxico.
La bilirrubina absorbe la luz más eficazmente en la región azul del espectro (460– 490 nm). Se han utilizado diodos emisores de luz de alta intensidad que demostraron ser la fuente de luz más eficaz para la degradación de la bilirrubina. La FT convencional y la FT intensiva tienen irradiancias de 6 a 12 mW / cm2 por nanómetro, y al menos 30 mW / cm2 por nanómetro, respectivamente.
La eficacia  de FT se relaciona con la distancia del bebé a la fuente de luz y la superficie expuesta. La distancia recomendada del bebé a la fuente de luz es de 12 a 16 pulgadas (≈30 a 40 cm). Se debe maximizar la exposición de la piel proporcionando luz por encima y por debajo del bebé, que debe estar desnudo (a excepción de un pañal) en una incubadora servocontrolada. El bebé puede retirarse de la luz para amamantarlo.
La FT debe iniciarse cuando la BST esté en o por encima del umbral de FT basado en la edad del bebé y en los factores de riesgo y considerarse cuando el nivel de bilirrubina se encuentre entre 2 y 3 puntos del umbral de FT. Se espera una disminución en BST de aproximadamente 0,5 mg / dL (8,5 mmol / L) dentro de las primeras 4 a 8 horas de tratamiento. Aunque la AAP no proporciona recomendaciones sobre el control de la bilirrubina durante la FT, cuándo interrumpir el tratamiento y las mediciones de bilirrubina después de la FT, el Instituto Nacional de Salud del Reino Unido y Clinical Excellence recomienda verificar los niveles de BST 4 a 6 horas después del inicio de la FP, y cada 6 a 12 horas una vez que la BST sea estable o tiene una tendencia a la baja. (49)
No existe un acuerdo universal sobre cuándo interrumpir la FT. Sin embargo, cuando la BST está al menos 3 puntos por debajo del nivel de luz o disminuye a 14 mg / dL (239,4 mmol / L) o menos, el riesgo de HBI severa que requiere FT es raro. (50) (51)
La utilidad de las mediciones de rebote de BST, o las mediciones de BST después de la interrupción de la FT, no parecen tener ningún valor para los recién nacidos a término y prematuros tardíos. (50) Debido a que los bebés prematuros y los bebés con EHFN tienen un alto riesgo de rebote de HBI, estos bebés justifican un seguimiento adicional.
La FT es una parte esencial del manejo de la HBI, pero la FT no es completamente benigna. Aunque altas concentraciones de bilirrubina libre causa apoptosis neuronal, niveles levemente elevados de bilirrubina no conjugada tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias.
En recién nacidos a término, algunos estudios han asociado la FT con un riesgo ligeramente mayor de cáncer en la infancia. (52) La FT puede inducir daño oxidativo a las membranas celulares y al ADN, particularmente en bebés de muy bajo peso al nacer que tienen la piel extremadamente translúcida. (53) Por estas razones, la investigación en curso trabaja sobre estrategias alternativas de FT, incluidas irradiancias más bajas y FT ciclada para lactantes muy prematuros. (54)
La FT "agresiva", o FT profiláctica, se utiliza a menudo para bebés en riesgo de EHFN y en bebés prematuros. La FT agresiva se refiere a iniciar o continuar la FT con umbrales de bilirrubina más bajos o iniciar FT sin medir la bilirrubina. La FT "conservadora" o FT convencional, se refiere a comenzar la FT en los umbrales estándar de bilirrubina. En un estudio de un solo lugar, los bebés a término con incompatibilidad ABO y un TAD positivo se asignó al azar a FT profiláctica iniciada en las primeras 4 horas de vida o FT de rutina.
Cuando los lactantes que recibieron FT profiláctica se compararon con los bebés que recibieron atención estándar, los bebés que recibieron FT profiláctica tuvieron estadías hospitalarias más prolongadas sin ningún beneficio clínico. (55) Por lo tanto, deben considerarse cuidadosamente los posibles beneficios y riesgos del sobretratamiento con FT en todos los lactantes.
Estudios en animales sugieren que la FT puede causar daño en la retina, se desconoce el riesgo para los humanos, pero se aconseja  usar protectores para los ojos.
El síndrome del "bebé de bronce" es visto en bebés con HB conjugada que reciben FT. La orina y la piel se vuelven de color bronce debido a la fotodestrucción de las porfirinas de cobre. Este síndrome es generalmente benigno. La FT está contraindicada en la porfiria eritropoyética congénita, que es una enfermedad rara en la que la exposición a la luz de alta intensidad causa graves lesiones ampollosas y puede conducir a la muerte.

Exanguinotransfusión
Si la BST continúa subiendo a pesar de la FT el tratamiento a menudo indica un proceso hemolítico en curso. Si se considera la exanguinotransfusión, se debe medir la concentración de albúmina junto con el nivel de BST. Las proporciones de bilirrubina / albúmina actúan como sustituto de la bilirrubina libre y las proporciones altas de bilirrubina / albúmina se asocian con disfunción neurológica. (3)
La exanguinotransfusión de doble volumen se realiza mediante aféresis. El proceso implica extraer sangre del paciente, luego separar y eliminar los glóbulos rojos, eliminando eficazmente la bilirrubina circulante y los anticuerpos maternos. Los GRs eliminados se reemplazan con la misma cantidad de GRs de donante, libres de anticuerpos maternos. Este proceso reemplaza aproximadamente el 85% de los GRs circulantes y disminuye el nivel de bilirrubina en aproximadamente un 50%.
La exanguinotransfusión conlleva riesgos: infección, trombocitopenia, coagulopatías, enfermedad de injerto contra huésped, enterocolitis necrotizante, trombosis de la vena porta, alteraciones electrolíticas, arritmias cardíacas. La tasa de mortalidad es de aproximadamente 0,5% a 2%. (56)

Drogas
Las potenciales modalidades farmacológicas para prevenir o tratar la HBI incluyen fenobarbital y metaloporfirinas.
Fenobarbital aumenta la captación y la conjugación hepáticas de bilirrubina. Sin embargo, el fenobarbital ya no se recomienda como tratamiento para la HBI grave debido a su perfil de efectos secundarios.
* Metaloporfirinas, como mesoporfirina, inhiben la producción de hemo oxigenasa y parece ser un tratamiento farmacológico prometedor. La mesoporfirina puede ayudar a prevenir la hospitalización, la FT y la exanguinotransfusión en HBI severa. (57) Sin embargo, a la fecha de esta publicación, la mesoporfirina no está aprobada por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. 

CONCLUSIÓN

La bilirrubina es un producto de la degradación del catabolismo del hemo y se encuentra en niveles fisiológicamente altos en el recién nacido. La HBI severa y no tratada puede llevar a TEK, una complicación prevenible.
Es fundamental que los profesionales sanitarios sean capaces de reconocer a los bebés en riesgo de sufrir HBI grave y TEK.
La competencia en la detección, prevención y el tratamiento es fundamental para el cuidado del recién nacido y para optimizar resultados neonatales.

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Neonatal Hyperbilirubinemia

                                                 
                                                                                        Nicole B. Anderson, Kara L. Calkins

                                                                                                 NeoReviews 2020;21;e749

                                                                                      Summarized by: Dra. Alejandra Coarasa

 

INTRODUCTION

Transient indirect hyperbilirubinemia (HBI) is almost a universal condition in the newborn. Clinically, HBI manifests as jaundice or yellowing of the skin, sclera, and mucous membranes.
Biochemically, HBI is defined by an increase in total serum bilirubin (TSB) as a result of elevated indirect serum bilirubin. Although most newborns present with physiologic HBI, which is normal and benign, a subset of newborns will develop severe HBI warranting treatment.
Each year, approximately 45,000 infants in the United States are screened for jaundice in emergency departments. (1) Sixty-five percent of all readmissions in the first week after birth, and 8% of readmissions in the second week after birth, are for severe HBI. (two)
Premature infants and infants with Gilbert's syndrome and glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency are particularly susceptible to severe HBI and spectrum disorder kernicterus (TEK). (3) (4) (5) Despite increased awareness, validated screening nomograms, and phototherapy (FT), TEK still occurs in high-income countries and is associated with a 10% mortality rate and 70% morbidity. (6)

PHYSIOLOGY

Bilirubin is a product of heme catabolism, which is derived primarily from hemoglobin in red blood cells (RBCs). Heme catabolism occurs in macrophages of the reticuloendothelial system. During RBC degradation, hemoglobin is broken down into globin and heme, which undergoes oxidation, producing biliverdin and carbon monoxide in equimolar amounts, along with Fe2+. Carbon monoxide can be measured in respiration and serves as a biomarker for hemolysis. neonatal or increased production of bilirubin. (7) Biliverdin is reduced to unconjugated bilirubin, which is released into the circulation. Since bilirubin is not soluble in water, bilirubin is transported in plasma bound to albumin.
The ability of albumin to bind bilirubin is determined by the concentration of BST and its ability or affinity to bind bilirubin.
In humans, the primary isomer of bilirubin, IX-alpha (Z, Z) is lipophilic and crosses phospholipid membranes. The lipophilic nature of unconjugated free bilirubin products is the reason that free bilirubin crosses the blood-brain barrier.
In utero, unbound free bilirubin crosses the placenta for elimination in the maternal liver and, to a lesser extent, in the maternal kidneys. Unlike the adult liver, the immature fetal liver is unable to conjugate and eliminate bilirubin by biliary excretion.
After delivery, the role of bilirubin excretion transitions from the placenta to the neonatal liver. Bilirubin dissociates from albumin and is taken up by the liver. In the hepatocyte, uridine diphosphoglucuronosyltransferase (UGT)-1A1 conjugates bilirubin with glucuronic acid, producing a water-soluble product.
Conjugated bilirubin is secreted into the bile and then passes into the intestine, where it is hydrolyzed and reduced by bacteria, producing urobilinogen.
Urobilinogen, in part, is oxidized by intestinal bacteria to urobilin (excreted in urine) and stercobilin (excreted in feces), and another portion of urobilinogen participates in the enterohepatic cycle, a process by which bilirubin, bile acids and drugs are reabsorbed from the small intestine, transported through the portal circulation back to the liver, and re-excreted in bile.
Because of the shorter lifespan of neonatal red blood cells, increased hematopoiesis, and enterohepatic circulation, neonatal bilirubin production is 2 to 3 times greater than adult production. The life span of neonatal RBCs is approximately 70 to 90 days, compared to 120 days in adults. Compared with children and adults, neonates, especially premature infants, have increased heme degradation from fetal hematopoietic tissues and increased cytochrome turnover.
To further complicate the situation: neonatal UGT activity is only 1% of that in adults (reaching adult levels by 3 months of age).(8) and enterohepatic circulation is increased in newborns by for several reasons:
     • First, meconium has a high concentration of bilirubin.
     • Second, due to increased intestinal b-glucuronidase activity, bilirubin monoglucuronide and bilirubin diglucuronide are hydrolyzed, releasing bilirubin.
     • Third, due to the lack of intestinal bacterial flora, conversion rates of bilirubin to urobilinogen are low.

CAUSES OF HYPERBILIRUBINEMIA

Jaundice is typically seen in an infant when the BST level exceeds 5 mg/dL (85.5 mmol/L). Most of the time, this is due to unconjugated (indirect) hyperbilirubinemia. Less commonly, neonatal jaundice is the result of conjugated (direct) hyperbilirubinemia, also known as cholestasis. Cholestasis is traditionally defined as a conjugated bilirubin concentration greater than 1 mg/dL (>17.1 mmol/L) when the BST is less than or equal to 5 mg/dL (≤85.5 mmol/L), or greater 20% BST when BST is greater than 5 mg/dL (>85.5 mmol/L).
Unlike unconjugated hyperbilirubinemia, conjugated hyperbilirubinemia is always considered pathological and deserves appropriate and timely evaluation and treatment. Further discussion of neonatal cholestasis is outside the scope of this review.
HBI is often classified as physiological or pathological.
Physiologic jaundice occurs due to neonatal bilirubin metabolism, appearing after 24 hours of life, usually resolving by approximately 2-3 weeks of age in term infants.
Jaundice is considered pathological if:
    1) Jaundice is observed in the first 24 hours of life.
    2) Serum bilirubin level is higher than the 95th percentile for age in hours based on an hour-specific
        bilirubin nomogram.
    3) Bilirubin level increases by more than 5 mg/dL (>85.5 mmol/L) per day or more than 0.2 mg/dL
        (>3.4 mmol/L) per hour, or.4) Jaundice persists beyond 2 to 3 weeks of age in term infants.
HBI can be divided into 4 main categories:
    *. Increased enterohepatic circulation.
    *. Increased production.
    *. Decreased clearance.
    *. impaired conjugation
In most cases, the etiology is multifactorial.The severity and incidence of HBI are inversely proportional to gestational age.(3. 4)
Due to immaturity of the erythropoietic, hepatic, and gastrointestinal systems and delayed or limited enteral nutrition, premature infants typically have higher peak BST concentrations, with a prolonged course and slow resolution of HBI.
Increased enterohepatic circulation
By definition, breast milk jaundice is a prolongation of physiologic jaundice in a breastfed infant with weight gain and normal bowel and urinary patterns. Breast milk jaundice occurs in up to 30% of breastfed infants.
The trajectory of BST during the first 4 days of life in exclusively breastfed and formula-fed infants is similar. Thereafter, while BST concentrations decline in formula-fed infants after the fifth day after birth, BST concentrations increase in breastfed infants, generally peaking between 5 and 15 days after birth. 
In breastfed infants, BST concentrations rarely exceed 25 mg/dL (427.6 mmol/L). HBI can persist beyond 4 weeks of age and sometimes up to 3 months of age. (9)
Temporary cessation of breastfeeding can decrease breast milk production and interfere with exclusive breastfeeding.
The etiology of breast milk jaundice remains unclear. Many people hypothesized that specific breast milk metabolites (ie, progesterone, pregnane-3α, 2oβ-diol) inhibited hepatic UGT. This theory has been refuted.Others postulate that free fatty acids in breast milk displace bilirubin from albumin, while others state that high concentrations of β-glucuronidase in breast milk increase intestinal hydrolysis of bilirubin monoglucuronide and bilirubin diglucuronide.
In animal studies, breast-fed rats demonstrated increased intestinal reabsorption of bilirubin compared to formula-fed rats, and free fatty acid concentrations and UGT activity did not correlate with BST concentrations. (10)
Other studies have shown that intestinal UGT1A is induced by formula but inhibited by breast milk. (11) Genetics also contribute to breast milk jaundice. Approximately 50% of Japanese infants with breast milk jaundice had specific mutations of UGT1A1. The most common UGT1A1 mutation was the variant that causes Gilbert's syndrome. (12)
Unlike breast milk jaundice, lactation jaundice is physiological jaundice that is exaggerated by caloric deprivation and dehydration leading to excessive weight loss due to insufficient breast milk production and/or poor suction. Therefore, it is not breastfeeding itself, but inadequate breastfeeding, that causes "lactation" jaundice.
Breastfeeding jaundice is a common entity and peaks at the same time as physiologic jaundice.Due to a prolonged intestinal transit time and a delayed passage of meconium, the enterohepatic circulation increases.
Management includes increasing the frequency of breastfeeding, supplementation with breast milk through a bottle, and formula supplementation. After childbirth, frequent feeding and breastfeeding support for mothers are key to preventing breastfeeding jaundice. (3)
Increased production of bilirubin
Hemolytic causes of severe HBI can be divided into immune and nonimmune. Blood group incompatibilities, such as ABO or Rh incompatibility, are the main mechanisms for increased bilirubin production, leading to fetal and neonatal hemolytic disease (FNHD). In EHFN secondary to ABO incompatibility, maternal immunoglobulin (Ig)G anti-A or anti-B antibodies cross the placenta and destroy fetal red blood cells. EHFN occurs in only 4% of all newborns with ABO incompatibility. (13)

Because anti-A and anti-B IgG also bind to antigens in non-RBC tissues and fetal RBC A and B glycoproteins are not fully developed, IHB is generally mild.
The direct antigen titer (DAT), or Coombs' test, is a commonly used test to diagnose EHFN. However, the sensitivity and positive predictive value of DAT for severe HBI are low. (14) This is most likely because TAD detects the presence of antibodies in the RBC, not the hemolytic potential of the antibodies. Therefore, universal TAD testing is not recommended. (3). D antigens are highly immunogenic, and as a result, EHFN secondary to Rhesus (Rh) incompatibility can be severe and can cause hydrops fetalis. Maternal prenatal blood type testing is essential to identify pregnant women who are Rh negative.
If a fetus is Rh positive and fetal blood is exposed to Rh negative maternal blood, maternal anti-Rh antibodies are formed.Initially, the pregnant woman produces IgM antibodies, which do not cross the placenta. However, subsequent exposures lead to the production of maternal IgG, leading to erythroblastosis fetalis. Therefore, the risk of EHFN increases with subsequent pregnancies with Rh-positive fetuses. This phenomenon is not seen with ABO incompatibility.
The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recommends that all Rh-negative pregnant women, regardless of fetal blood type, receive RhD immune globulin at 28 weeks' gestation, and again after delivery if the baby is Rh-positive or Rh unknown. (15)
The incidence of maternal Rh alloimmunization fell from 14% to 2% after the implementation of postnatal immunoprophylaxis in 1970, and even to 0.1% after the institution of antenatal immunoprophylaxis. (16)
After delivery, intravenous immunoglobulin (IVIG) can be used to treat EHFN. (3) In some studies, particularly in Rh EHFN, IVIG has been shown to reduce the duration of FT, hospital stay, and the need for exchange transfusion. (17) (18) However, in a large meta-analysis, IVIG treatment was not associated with a clear benefit. (18)
Non-immune causes of HBI are diverse and include hereditary RBC defects, infections, sequestration, and polycythemia. RBC defects include enzyme defects, membrane defects, and hemoglobinopathies. The most common enzymatic defect of RBCs is G6PD deficiency, an X-linked disease that affects more than 300 million people worldwide. (19) G6PD converts glucose-6-phosphate to 6-phosphogluconate, which transfers a hydrogen ion to nicotinamide adenine dinucleotide peptide (NADP). Reduced NADP is essential for maintaining glutathione, an important antioxidant. More than 200 mutations in the coding region of G6PD were identified. (20) These variants, which are usually the result of single amino acid substitutions, cause an accumulation of reactive oxygen species in red blood cells, leading to instability and hemolysis of red blood cells.G6PD deficiency is overrepresented in neonates with bilirubin encephalopathy and severe HBI. (5) (19) (21)
In female infants, severe HBI has been observed in both homozygotes and heterozygotes with G6PD deficiency, particularly when combined with the UGT1A1 gene carrying the variant promoter seen in Gilbert's syndrome. (5)
Cutoff values ​​for enzyme assays for G6PD deficiency depend on the sex of the baby, the mutation, and whether the baby is homozygous or heterozygous. (21) Next generation sequencing has become an attractive tool for the diagnosis of these multigenic hemolytic anemias.
RBC membrane defects include hereditary spherocytosis and hereditary elliptocytosis. Hereditary spherocytosis, the most common RBC structural defect causing HBI, is caused by various mutations in erythrocyte membrane proteins, including spectrin, ankyrin, band 3, protein 4.2 (pallidin), and aquaporin-1. Seventy-five percent of mutations are dominantly inherited and the remaining 25% are recessively inherited. (22) Hereditary elliptocytosis is caused by defects in GR membrane scaffolding (ie, cytoskeletal) proteins, with α and β spectrin mutations being the most common.
Hereditary elliptocytosis is most commonly autosomal dominant, except for an autosomal recessive subtype called hereditary pyropoikilocytosis.The initial evaluation of a structural defect of the RBC includes a complete blood cell count with a differential smear and a peripheral smear.
Hereditary elliptocytosis is most commonly autosomal dominant, except for an autosomal recessive subtype called hereditary pyropoikilocytosis. The initial evaluation of a structural defect of the RBC includes a complete blood cell count with a differential smear and a peripheral smear.
In hereditary spherocytosis, the peripheral smear shows spherocytes without central pallor. In contrast, hereditary elliptocytosis is characterized by contrasting elliptocytes. Traditionally, the osmotic fragility test is used to diagnose RBC membrane disorders. However, flow cytometry is now commonly used to diagnose RBC membrane disorders.
Hemoglobinopathies contribute less frequently to neonatal HBI given the predominance of fetal hemoglobin at birth. The most common hemoglobinopathies that contribute to HBI in the newborn are the thalassemias.
Although presentation in the neonatal period is rare, sickle cell disease should be considered in cases of unexplained neonatal jaundice in black infants. (23) Hemoglobinopathies are included in standard newborn screening tests and are confirmed by hemoglobin electrophoresis.
Polycythemia also contributes to HBI. Studies have shown that postnatal placental transfusions are associated with reduced postnatal anemia and better developmental outcomes among term and preterm infants.These findings have led to the widespread practice of delayed cord clamping. (24) (25)
In a meta-analysis of 7 trials comparing early versus late cord clamping in term infants, early cord clamping was associated with a lower risk of TF (relative risk 0.62, 95% confidence interval 0.41). (24)
In contrast, in a randomized controlled trial of 1,570 preterm infants less than 30 weeks' gestation, the timing of cord clamping was not associated with an increased risk of FT or exchange transfusion, but a 2.7% increase was observed. in hematocrit in those with delayed cord clamping. (26)
Given the potential benefits of placental transfusions, the widespread availability, and low side effect profile of FT, many agree that the benefits of placental transfusions outweigh any potential or theoretical risks.
It should be noted, however, that in 1 randomized controlled study of preterm infants less than 32 weeks' gestation, when cord milking was compared with delayed cord clamping, cord milking was associated with a significantly increased risk of hemorrhage. severe intraventricular, particularly in babies less than 27 weeks of gestation. (27)
Decreased clearance of bilirubin
Due to poor bilirubin uptake and decreased hepatic UGT activity, bilirubin clearance is decreased, leading to chronic HBI. This autosomal recessive condition is most commonly caused by the presence of additional TA repeats in the promoter region (TATAA box) of the UGT1A1 gene. UGT1A1 is structurally normal, but its expression is reduced because the non-coding promoter region is affected.
In the Asian population, mutations usually affect exon 1 in the UGT1A1 gene. A hallmark of Gilbert's syndrome is mild jaundice at times of stress in the absence of hemolysis or liver dysfunction. In the neonatal period, patients with G6PD deficiency and superimposed Gilbert syndrome or EHFN are at high risk for severe HBI and TEK. (5)
Crigler-Najjar type 1
is inherited in an autosomal recessive pattern and results in the complete absence of UGT activity. Severe jaundice is seen shortly after birth, and bilirubin encephalopathy and neurologic deterioration are common. Treatment includes phenobarbital, cyclic PT, and exchange transfusions.
The response to FT decreases over time, and liver transplantation is the only curative treatment. In contrast, Crigler-Najjar type 2 is characterized by an autosomal recessive or autosomal dominant mode of inheritance and is more common than type 1.In type 2, because UGT activity is reduced to less than 10% to 20% of normal function, the BST rarely exceeds 20 mg/dL (342 mmol/L), and bilirubin encephalopathy is rare. .
Treatment includes FT and phenobarbital. Crigler-Najjar types 1 and 2 are differentiated by clinical presentation, response to phenobarbital, and diagnostic evaluation. Bile is pale in type 1 patients due to the absence of UGT in liver tissue, but is pigmented in type 2 patients. Children with type 1 have mutations in exons 2 and 5 (type 1A) and exon A1 bilirubin specific (type 1B). Children with type 2 have single base pair mutations.
Other causes
Other causes of neonatal HBI with complex mechanisms include maternal diabetes, pyloric stenosis, intestinal obstruction, and congenital hypothyroidism. Children of insulin-dependent diabetic mothers are at increased risk of severe HBI. (3) It has been shown that the degree of bilirubin production in these babies is directly related to the degree of macrosomia. (28)
Babies of diabetic mothers have increased erythropoiesis secondary to increased erythropoietin production and are more likely to be born prematurely than babies born to mothers without diabetes. (29) In addition, there is evidence that, for unclear reasons, diabetic mothers produce more β-glucuronidase in breast milk compared to non-diabetic mothers. (30)
In congenital hypothyroidism, impaired hepatic bilirubin uptake and decreased UGT activity along with slow intestinal motility contribute to HBI. However, the exact mechanism remains unknown. Intestinal obstructions lead to increased absorption of bilirubin due to lack of enteral nutrition, intestinal stasis, and recycling of bilirubin through the enterohepatic cycle.
Pharmacological agents can affect albumin binding with many drugs acting as exogenous bilirubin displacers. (31) In particular, ibuprofen, a drug treatment for patent ductus arteriosus, can displace bilirubin from albumin.Potential sources of infant exposure to bilirubin displacers include maternal medications taken during pregnancy, breast milk, and medications directly administered to the infant (eg, sulfonamides, ibuprofen, and cefazolin).
Free fatty acids can act as an endogenous source of a bilirubin displacer. Premature babies, unlike their term counterparts, inefficiently clear free fatty acids. In extremely premature infants, intravenous lipid emulsion dose was correlated with free unbound bilirubin and free fatty acids was inversely correlated with albumin binding. (32)

BILIRUBIN NEUROTOXICITY

The incidence of kernicterus depends on the report and the country (0.5-1.3 per 100,000 births). (33) A study in Sweden estimated that 85% of kernicterus cases were preventable and could have been avoided with evidence-based practices. (33)
Bilirubin encephalopathy risks include displaced bilirubin and a damaged or weak blood-brain barrier. Both can occur in asphyxia, acidosis, and sepsis. (3) Acute bilirubin encephalopathy (ABE) should be considered if BST is greater than 25 mg/dL (427.6 mmol/L) in any child at or near term.
Premature babies have a more permeable blood-brain barrier. In addition, albumin in premature infants is characterized by lower affinity and binding capacity. As a result, premature infants can develop bilirubin toxicity and long-term neurological sequelae at much lower BST levels compared to term or near-term infants.
In a retrospective study of 2575 extremely low birth weight infants, BST in the first 14 days after birth was positively correlated with hearing loss and death or neurodevelopmental impairment at 2 years of age. (34) Premature newborns do not present the classic initial clinical signs of EAB.
Therefore, close monitoring and a high index of suspicion are required.

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