LABORATORIO DE URGENCIAS

Detección del Cáncer de Próstata

Sigrid V. Carlsson, Andrew J. Vicker

Medical Clinics of North America; 2020; vol 104, Issue 6

Resumido por: Marta Papponetti

INTRODUCCIÓN
El cáncer de próstata (CP) es un problema de salud pública importante en todo el mundo, es el segundo cáncer más frecuente y la quinta causa principal de muerte por cáncer en hombres.
Es el cáncer más común en los hombres, en más de la mitad de los países (105 de 185) y la principal causa de muerte por cáncer en hombres en 46 países. Las tasas más elevadas se observan en el Caribe.
La mortalidad por CP ha disminuido en muchos países debido al cribado, la detección temprana y los avances en el tratamiento de los países desarrollados pero va en aumento en varios países (por ej., América Central y del Sur, países de Europa Central y del Este, muchos países asiáticos) posiblemente debido a cambios en los factores de riesgo, un estilo de vida más occidentalizado y acceso limitado al tratamiento.

EVIDENCIA ACTUAL PARA LA DETECCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA
Una de las presentaciones más comunes antes del advenimiento del cribado era la parálisis, relacionada con metástasis en la médula espinal. Por lo tanto, el concepto de detección es particularmente atractivo para el CP porque brinda la oportunidad de identificar la enfermedad en una etapa curable.
La investigación de una prueba que podría detectar antes el CP condujo al desarrollo del análisis del antígeno prostático específico (PSA) en sangre, primero aislado y definido en la década de 1970. Varios estudios de detección realizados a fines de la década de 1980 y principios de la de 1990 mostraron que la prueba de PSA podría identificar más CP confinado en un órgano, etapa clínicamente localizada en comparación con las evaluaciones de tumores palpables por el tacto rectal, que sentó las bases para una adopción generalizada de las pruebas de PSA, lo que resulta en rápido aumento en la incidencia del CP.
Hay datos científicos de nivel 1 para el cribado del PSA a partir de estudios de ensayos aleatorizados controlados a gran escala, que compararon la prueba regular de PSA de hombres de 50-70 años, cada 2-4 años sin hacer cribado. El European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) reporta una reducción de la mortalidad por CP de un 20% en 16 años de seguimiento a favor de la detección. En este seguimiento, el número necesario para invitar a la detección para prevenir 1 muerte por CP es 570, y el número necesario para diagnosticar es 18.
Las estimaciones correspondientes del ensayo sueco Goteborg-1, con 18 años de seguimiento, son una reducción en la mortalidad por CP del 35%. Para prevenir 1 muerte por CP a los 18 años, el número necesario para invitar al cribado fue 231, y el número necesario para el diagnóstico fue 10.
Por el contrario, a 17 años de seguimiento en el US Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Tria no hubo diferencia significativa en la mortalidad por CP entre el brazo de detección en comparación con el brazo de atención habitual. Sin embargo, esto se ha atribuido a un alto grado de contaminación de las pruebas de PSA en el grupo de atención habitual, con más del 50% de los pacientes asignados al azar a ninguna prueba de detección, no obstante sometidos a pruebas de PSA.
Se han utilizado modelos estadísticos para reconciliar las diferencias en la implementación y los entornos. Han informado que ambos ensayos proporcionan evidencia compatible con que la detección reduce la mortalidad por CP, estimado en 25%–31% en ERSPC y 27%–32% en PLCO, respectivamente.
De manera similar, hay evidencia bien documentada de grandes estudios observacionales prospectivos con respecto a la utilidad pronóstica de medir el nivel de referencia del PSA de un hombre en la mediana edad para determinar el riesgo subsiguiente de CP, potencialmente mortal en el futuro.
Las tasas máximas de mortalidad por CP específica por edad en EE. UU. se redujeron en un 50% debido a la prueba de PSA y mejoras en el tratamiento pero, recientemente, esta tendencia se ha aplanado debido a las recomendaciones en contra del cribado con PSA en años anteriores, principalmente del Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU. de 2012. Los estudios ahora documentan un aumento reciente en las metástasis del CP.

CONTROVERSIAS
El examen del PSA tiene varios efectos beneficiosos. La mayoría de los hombres tienen un valor de PSA “normal”, inferior al límite para una evaluación adicional, y hasta el 97% de los hombres informan cierta tranquilidad con la realización de la prueba.
La prueba de detección puede reducir el riesgo de un hombre de desarrollar CP metastásico y morir a causa de la enfermedad.

La detección también puede inducir muchos efectos no deseados, incluida la ansiedad de las pruebas de PSA positivas falsas y las complicaciones de una investigación adicional con biopsia de próstata, incluyendo la hospitalización por complicaciones infecciosas o proctorragia.
El mayor daño de la prueba de PSA es el sobrediagnóstico, es decir, el diagnóstico del CP indolente, de crecimiento lento, que de otro modo no sería diagnosticado durante la vida del hombre. La enfermedad indolente se define en términos del grado del cáncer.
El puntaje de Gleason 6, también denominado grupo de grado 1, es un cáncer de bajo grado que no requiere tratamiento inmediato.
La enfermedad de alto grado, para la cual se debe considerar una acción terapéutica, se define como un puntaje de Gleason ≥7 (grupo de grado 2). El sobrediagnóstico convierte a hombres sanos en pacientes, lo que puede afectar el bienestar psicológico y la calidad de vida. Más importante aún, durante las últimas 2 décadas, en EE. UU. la mayoría de los hombres con bajo riesgo de CP se sometieron a tratamiento con cirugía y radiación. Dicho sobretratamiento no tiene (o casi no tiene) beneficio, en términos de reducción de la mortalidad pero conduce a efectos secundarios importantes y persistentes, más notablemente, disfunción urinaria y eréctil.
En los últimos años, ha habido un gran cambio en las tendencias terapéuticas. A más de la mitad de los hombres con enfermedad de bajo riesgo ahora se les recomienda la denominada vigilancia activa, como primera opción de manejo, es decir, monitoreo cuidadoso con pruebas y exámenes repetidos y un cambio al tratamiento curativo en caso de signos de progresión de la enfermedad.
Evitar el sobretratamiento del cáncer indolente es crucial porque el tratamiento activo con cirugía, radiación o terapias focales ablativas puede tener un impacto significativo en la calidad de vida. Muchos años después del tratamiento con prostatectomía radical o radioterapia para el CP de riesgo favorable, todavía persiste un deterioro importante, en una proporción sustancial de hombres en uno o muchos dominios funcionales: sexual, urinario (incontinencia) e intestinal.
Modelando los efectos de por vida de la prueba anual de PSA entre los 55 y los 69 años vs. sin detección, Heijnsdijk y col. estimaron una pérdida del 23% de años de vida ganados con la detección, principalmente debido al deterioro de la calidad de vida por los efectos secundarios del tratamiento a largo plazo.

RECOMENDACIONES ACTUALES
Las guías coinciden en recomendar la toma de decisiones compartida antes de comenzar la detección, y que el rango de edad para la detección debe ser entre los 45 y los 70 años. Hay una pequeña variación en la edad de inicio (45-55) y en los criterios para un límite superior de la edad.
La propuesta de hacer el cribado descrito en las guías de atención clínica en una discusión posterior se basa en las recomendaciones del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, pero son similares a las de otros grupos.
Pasos para los médicos de atención primaria, basados en los siguientes principios:
A) La atención primaria está presionada por el tiempo y no se puede esperar que los médicos que allí atienen tengan un conocimiento profundo de la subespecialidad. Por lo tanto, el objetivo es hacer que la toma de decisiones sea compartida y el algoritmo de detección posterior relativamente simple.
B) Garantizar que la detección con PSA, más bien que mal, es principalmente una cuestión de asegurarse de que haga el menor daño posible. Las recomendaciones reflejan un enfoque de “reducción del daño”.
C)Existe una gran variabilidad dentro de la urología con respecto al cumplimiento de las guías de práctica, los autores involucran a los médicos de atención primaria para verificar que los urólogos a los que derivan pacientes estén participando de la mejor manera práctica (descritas en los puntos 5, 6 y 7).

Paso 1. Obtener el consentimiento para la prueba de detección del cáncer de próstata, preferiblemente usando el “Esquema simple” 
El cribado del CP es una decisión sensible a las preferencias, con consecuencias importantes. Como tal, es esencial obtener el consentimiento informado de los pacientes después de la toma de decisiones compartida. Aunque esto generalmente solo necesita hacerse una sola vez, se requiere el consentimiento informado para entrar en un régimen de detección, no para todas y cada una de las pruebas de PSA, sino que existen preocupaciones válidas en cuanto al tiempo requerido dadas las limitaciones en una práctica de atención primaria muy ocupada.
Algunas guías recomiendan prácticas que son difíciles de implementar, como sucede con una, en la que los pacientes son informados sobre 16 hechos separados relacionados con el PSA y se les hacen 12 preguntas sobre sus preferencias. Los autores desarrollaron lo que se conoce como el “Simple Schema” para médicos de atención primaria, que no requiere conocimientos más allá de lo que se esperaría de cualquier médico de atención primaria, es breve y se centra en la reducción del daño
El paso crítico es advertir a los pacientes sobre el riesgo de que el examen del PSA identifique la enfermedad de bajo riesgo y la necesidad de evitar un tratamiento agresivo en estos casos. Es fundamental poner énfasis desde el principio, en la vigilancia activa como estrategia óptima de manejo para la enfermedad de bajo riesgo.
Una pregunta común entre los médicos de atención primaria es si deberían respaldar más firmemente la prueba de PSA para hombres con mayor riesgo, como los afroamericanos o aquellos con antecedentes familiares o una disposición genética.
En resumen, no hay razón para pensar que la relación beneficio-daño de la prueba de PSA varíe lo suficiente para que los grupos de mayor riesgo exijan la detección. Por otra parte, los intentos de adaptar la detección de PSA en función del riesgo genómico, lo que se conoce como "puntaje de riesgo poligénico" no han mostrado utilidad clínica para el cribado en la población.

Paso 2. La prueba de PSA es solo para hombres sanos de 45 a 70 años.
Es ampliamente conocido que la introducción de la prueba del PSA ha llevado a un amplio sobrediagnóstico. Lo que es menos reconocido es que el sobrediagnóstico es altamente dependiente de la edad. De hecho, casi la mitad de los sobrediagnósticos asociados con la introducción de la prueba del PSA se produjeron en hombres >70 años. Críticamente, la prueba de PSA tiene un valor dudoso en hombres <70 años: la relación de riesgo de mortalidad por CP en >70 años informada por el ERSPC es 1,18, es decir, probablemente ningún beneficio y, como máximo, alrededor de un 20% de reducción del riesgo de muerte por CP. Por lo tanto, detener la detección a los 70 años tendrá un gran efecto sobre el sobrediagnóstico con poco o ningún efecto sobre la mortalidad.
Tener en cuenta que dejar de realizar las pruebas de detección quiere decir que generalmente se han desaconsejado las pruebas de PSA en hombres asintomáticos >70 años con niveles de PSA en el rango normal (<3 ng/ml). El seguimiento de hombres >70 años con niveles de PSA >3 ng/ml depende del criterio clínico, teniendo en cuenta: edad y estado de salud general, lo que sería la “vigilancia del PSA”.
Tener en cuenta también que es razonable abandonar el cribado antes de los 70 años en hombres con comorbilidades importantes o para continuar el cribado 1 año después de los 70 en hombres con una salud excepcional. Teniendo en cuenta que la edad señalada para el inicio del cribado es 45 años, pero no antes, es posible identificar a un subgrupo de hombres que corren un riesgo importante de morbilidad o mortalidad por CJP en 10 años.
El rendimiento es relativamente bajo, es decir, muy pocos hombres jóvenes tienen un PSA elevado, y algunos especialistas, por lo tanto, han hecho la sugerencia razonable de que el cribado comience a los 50, en base a que esta es la edad más baja incluida en la prueba ERSPC aleatorizada.
Debido a que los hombres más jóvenes tienen una esperanza de vida más larga, perderán una mayor cantidad de años de calidad de vida ajustados por la muerte relacionada con el cáncer y tienen bajo riesgo de sobrediagnóstico.
También se ha demostrado que, debido a que el PSA es un predictor mucho más fuerte de mortalidad específica por CP que la raza o los antecedentes familiares, la edad al comienzo de la detección debe ser la misma para prácticamente todos los hombres.

Paso 3. Recordar la frecuencia de las pruebas de detección según el nivel de PSA y suspender el cribado de los hombres >60 años, a menos que el PSA sea superior a la mediana (1 ng/ml).
El PSA no solo es diagnóstico del riesgo actual de CP sino también altamente pronóstico del riesgo futuro. Por otra parte, debido a que el CP es generalmente lento, cada vez más se pueden extender los intervalos de detección, de manera segura, para los hombres con PSA bajo. Hay datos claros de que es muy poco probable que los hombres con un PSA bajo desarrollen CP agresivo dentro de un período de 8 a 10 años. Este hallazgo ha llevado al algoritmo del “semáforo” de la siguiente manera:

• PSA <1 ng/ml: luz verde. Repetir el PSA en un intervalo de 8 a 10 años.
• PSA de 1 a 2,99 ng/ml: luz ámbar: Repetir el PSA en un intervalo de 2 a 4 años.
• PSA 3 ng/ml: luz roja. Considerar más estudios.

El 90% de las muertes por CP a los 85 años ocurren en hombres con PSA por encima del la mediana de 1 ng/ml a los 60 años. También se ha demostrado que los hombres con PSA bajo que siguen haciéndose las pruebas corren cierto riesgo de sobrediagnóstico pero no reciben beneficio en la mortalidad comparado con el cese de la detección. Por lo tanto, los hombres con PSA <1 ng/ml a los 60 años deben suspender la detección.

Paso 4. Para hombres con PSA elevado (≥3 ng/ml) repetir el PSA.
Muchos hombres experimentarán un aumento temporal del PSA relacionado con una enfermedad benigna. Por ejemplo, en un artículo histórico de JAMA, el 44% de los hombres con PSA >4 y el 40% de los que tenían un PSA >2,5 volvieron al PSA normal dentro del año. Una recomendación típica es que el PSA debe repetirse 4-6 semanas después de un PSA anormal.

Paso 5. Utilizar pruebas secundarias, como marcadores o imágenes antes de la biopsia, o derivar al urólogo que lo hace
Solo una pequeña proporción de hombres con un PSA moderadamente elevado tendrán el tipo de CP de alto grado que es importante identificar. Normalmente, por cada 100 hombres con PSA >3 ng/ml, casi 70%, 20% y 10%, respectivamente, tendrán enfermedad benigna, CP de bajo grado (indolente) y cáncer de alto grado.
En la actualidad existe una amplia variedad de pruebas secundarias disponibles para determinar qué hombres con un PSA elevado deben someterse a una biopsia de próstata. Estas pruebas secundarias, que incluyen biomarcadores así como la RM multiparamétrica, se ha demostrado que reducen tanto las biopsias innecesarias como el sobrediagnóstico de enfermedad indolente.
Algunas de estas pruebas se pueden implementar en el entorno de atención primaria. Por ejemplo, BioReference Laboratories ofrece una prueba combinada para PSA, es decir, cuando se selecciona una prueba de PSA, la muestra de sangre se comprueba automáticamente para el 4Kscore si el PSA está elevado.
En la mayoría de los casos, las pruebas secundarias, particularmente la RM, son solicitadas por el urólogo. Corresponde al médico de atención primaria estar relacionado con un urólogo que tenga un enfoque conservador de la biopsia, incorporando pruebas secundarias y solo realizando la biopsia en hombres con un riesgo elevado de CP de alto grado.

Paso 6. Derivar solo a urólogos que recomiendan vigilancia activa a casi todos los pacientes con cáncer de bajo grado.
El mayor daño de la prueba de PSA es el sobretratamiento, con la consiguiente disfunción urinaria, sexual e intestinal. Las pautas sugieren que el tratamiento debe quedar restringido a hombres con enfermedad de alto grado.
Los hombres con puntaje de Gleason 6 (grupo grado 1) deben manejarse de manera conservadora, con un enfoque conocido como vigilancia activa, que implica el control del PSA, repetir las biopsias periódicamente e intervención tardía para los hombres que progresan a la enfermedad de grado ≥2. Sin embargo, las tasas de vigilancia activa varían enormemente entre diferentes prácticas: en 1 estudio, la proporción de hombres de bajo riesgo bajo vigilancia activa osciló entre 25% y 80%.
El urólogo elegido por el médico de atención primaria debe tomar no solo un enfoque conservador de la biopsia sino también un enfoque conservador del tratamiento. El médico de atención primaria necesita asegurarse de que el urólogo plantee una vigilancia activa antes de la biopsia y que recomiende la vigilancia activa a todos, o casi todos, los hombres con puntje Gleason score 6 (grupo de grado 1).

Paso 7. Remitir preferentemente a urólogos de los principales centros académicos.
La relación volumen-resultado es uno de los hallazgos más replicados en medicamentos contra el cáncer.
La posibilidad de curación como la posibilidad de efectos secundarios están fuertemente correlacionados por el volumen de proveedores. En 1 estudio, el riesgo de recurrencia del CP fue casi la mitad de grande para los cirujanos con 250 prostatectomías radicales vs. los que solo tenían una experiencia de 10 casos previos. Los médicos de atención primaria deben recomendar a los pacientes que requieren tratamiento para su CP, pacientes con la enfermedad del grupo grado 2 o superior, que deben tratarse en un centro de alto volumen.

RESUMEN
# El CP es común: la mayoría de los hombres lo desarrollarán si viven lo suficiente.
# Solo una pequeña proporción de hombres con CP mueren a causa de la enfermedad, la mejor evidencia muestra que la detección reduce el riesgo de muerte por P.
# Las pruebas de detección detectan muchos casos de cáncer de bajo riesgo o “indolentes”..
# El examen del PSA puede reducir significativamente el riesgo de muerte por cáncer de próstata, pero también se asocia con daños mayores, sobrediagnóstico y sobretratamiento, con disfunción urinaria, sexual e intestinal.
# Seguir unos pocos pasos simples puede reducir considerablemente el riesgo de daño de la prueba de PSA sin reducir materialmente sus beneficios.
# Los pacientes deben ser informados repetidamente de la necesidad de un tratamiento conservador del CP de bajo grado y ser remitidos a urólogos que promueven la vigilancia.
# Los médicos de atención primaria necesitan desarrollar relaciones con los urólogos que abogan por enfoques conservadores para la biopsia y el tratamiento.
# En EE. UU., la mayoría de los cánceres de bajo riesgo se tratan, y el tratamiento en sí puede conducir a complicaciones, como incontinencia, disfunción eréctil y problemas intestinales

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