LABORATORIO DE URGENCIAS

Inflamación Crónica - Etiología de Enfermedades

David Furman, Judith Campisi, Eric Verdin 

Nature Medicine, 2019;vol 25; 1822-32

Resumido por: Dra. Marta Papponetti

INTRODUCCION
Uno de los descubrimientos médicos más importantes de las últimas décadas ha sido que el sistema inmunológico y los procesos inflamatorios están involucrados no solo en trastornos específicos sino también en una variedad de problemas de salud física y mental que dominan la morbilidad y la mortalidad actuales, en todo el mundo.
En efecto, las enfermedades inflamatorias crónicas han sido reconocidas como la causa más importante de muerte en el mundo actual. Más del 50% de las muertes son atribuibles a enfermedades relacionadas con inflamación: cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, cáncer, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica, hepatopatía grasa no alcohólico, afecciones autoinmunes y neurodegenerativas.
Cada vez hay más evidencia respecto al riesgo de desarrollar inflamación crónica. El proceso comienza muy temprano, sus efectos persisten toda la vida y afectan la salud en la edad adulta aumentando el riesgo de mortalidad.
La inflamación crónica sistémica genera el riesgo de enfermedades, el envejecimiento biológico y la mortalidad.

INFLAMACIÓN
La inflamación es un proceso conservado evolutivamente, caracterizado por la activación de células inmunológicas y no inmunológicas que protegen al huésped de las bacterias, virus, toxinas e infecciones. El proceso elimina los patógenos y promueve la reparación y recuperación de los tejidos.
Dependiendo del grado y extensión de la respuesta inflamatoria, puede ser sistémica o local. Según sus características puede ser metabólica y/o neuroendocrina. Pueden ocurrir cambios para conservar la energía metabólica y asignar más nutrientes al sistema inmunológico activado.
Los efectos bioconductuales específicos de la inflamación incluyen una constelación de conductas de ahorro de energía conocidas comúnmente como "conductas de enfermedad": tristeza, anhedonia, fatiga, disminución de la libido y de la ingesta de alimentos, alteraciones del sueño y abstinencia social-conductual, así como hipertensión arterial, resistencia a la insulina y dislipidemia.
Los cambios pueden ser críticos para la supervivencia en los momentos de lesiones físicas y amenaza microbiana.
La respuesta inflamatoria normal se caracteriza por aumento de la intensidad de la actividad inflamatoria, temporalmente restringida, que surge en presencia de una amenaza, lo que disminuye cuando la amenaza ha desaparecido.
Sin embargo, la presencia de ciertos factores sociales, psicológicos, ambientales y biológicos ha sido relacionada con la afectación de la resolución de la inflamación aguda y, a su vez, con la promoción de un estado de inflamación crónica no infecciosa de bajo grado, caracterizada por la activación de componentes inmunológicos que suelen ser distintos de los que participan durante una respuesta inmune aguda.
Los cambios en la respuesta inflamatoria de corta a larga duración pueden causar un colapso de la tolerancia inmunológica y provocar importantes alteraciones en todos los tejidos y órganos, así como en la fisiología celular normal, lo que puede aumentar el riesgo de diversas enfermedades no transmisibles, tanto en jóvenes como en adultos mayores.
La inflamación crónica sistémica (ICS) también puede deteriorar la función inmunológica normal, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones, tumores y una respuesta deficiente a las vacunas. La ICS durante el embarazo y la infancia pueden tener consecuencias graves para el desarrollo, que incluyen el aumento del riesgo de enfermedades no transmisibles a lo largo de la vida.

INFLAMACIÓN CRÓNICA SISTÉMICA Y RIESGO DE ENFERMEDADES NO TRANSMISIBLES
La respuesta inflamatoria aguda se inicia típicamente durante el proceso infeccioso, por interacción entre los receptores de reconocimiento de patrones, expresados en las células inmunológicas innatas y las estructuras conservadas evolutivamente en los patógenos. Patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP).
Después de la infección, la producción de moléculas como lipoxinas, resolvinas, maresinas y otras proteínas contribuyen a la resolución de la inflamación.
La respuesta inflamatoria aguda también puede ser activada por patrones moleculares asociados al daño (PMAD). Se liberan en respuesta a sustancias nocivas físicas, químicas o estímulos metabólicos, es decir, agentes "estériles" durante el estrés o daño celular. En ausencia de una agresión infecciosa aguda y de PMAP, la ICS suele estar provocada por PMAD.
A menudo, la ICS aumenta con la edad, como lo indican estudios que muestran que las personas mayores tienen niveles más elevados de citocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda circulantes, así como mayor expresión de genes implicados en la inflamación.
La ICS de bajo grado y persistente, a lo largo del tiempo, finalmente causa daños colaterales de los tejidos y órganos, por inducción del estrés oxidativo.
La evidencia empírica de que la inflamación interviene en el inicio o la progresión de la enfermedad es más fuerte para los pacientes con síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Un metaanálisis de más de 160.000 personas participantes de 54 estudios prospectivos a largo plazo, mostró que los niveles de PCR circulante se asociaron con un aumento relativo del riesgo de enfermedad coronaria y mortalidad por enfermedad cardiovascular.
Hay evidencias indirecta de una asociación entre la ICS y el riesgo de enfermedad. Ensayos controlados, aleatorizados, han probado tratamientos con fármacos o productos biológicos dirigidos a citocinas proinflamatorias específicas, como la IL-1β y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, bajo ese esquema hallaron reducción significativa de la resistencia a la insulina en pacientes con artritis reumatoidea y mejoría en la sensibilidad a la insulina.
El riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer también fue significativamente menor entre los pacientes con artritis reumatoidea tratados con el inhibidor de TNFα etanercept.
Un estudio aleatorizado, controlado, doble ciego, más de 10,000 adultos con antecedentes de infarto de miocardio y niveles elevados de PCR circulante, mostró que los pacientes tratados con  inhibidor de IL1beta canakinumab por vía subcutánea cada 3 meses tuvieron tasas más bajas de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte por enfermedad cardiovascular, comparados con los tratados con placebo, a pesar de no tener cambios en el colesterol LDL, que es un  factor de riesgo de enfermedad cardiovascular.
Un estudio, inglés, halló una combinación de marcadores inflamatorios (PCR (>10 mg/l), albúmina (>35 mg/l) y recuento de neutrófilos) que permiten predecir la probabilidad global en los próximos 8 años debida a  mortalidad por cáncer, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.

BIOMARCADORES DE INFLAMACIÓN CRÓNICA SISTÉMICA
A la fecha, no hay biomarcadores estándar que indiquen la presencia de inflamación crónica, perjudicial para la salud. Hay estudios, tanto transversales como  longitudinales, que han propuesto biomarcadores canónicos de inflamación aguda como predictores de la morbilidad y mortalidad. Estos enfoques tienen notables limitaciones, por ej: referido a la relación con los monocitos y las citocinas, por sus resultados contradictorios. Existe evidencia de que la edad avanzada se asocia con mayor actividad inflamatoria, pero esto no es así con todos los marcadores inflamatorios y podría pensasrse, al menos en parte, que el  aumento de las enfermedades crónicas y la fragilidad que con frecuencia se asocian con la edad más que con la biología del envejecimiento en sí.
Para afrontar las limitaciones asociadas con la evaluación de solo unos pocos biomarcadores inflamatorios seleccionados, algunos investigadores han empleado un enfoque multidimensional, analizan grandes números de marcadores inflamatorios, luego los combinan en busca de índices más confiables para la detección de actividad inflamatoria.
Recientemente, se ha aplicado un enfoque multiómico para examinar los vínculos entre la ICS y el riesgo de enfermedad. Los investigadores hicieron el seguimiento longitudinal de 135 adultos y establecieron un perfil molecular profundo de la expresión génica de la sangre total de los participantes, denominado transcriptoma; proteínas inmunológicas por ej. citocinas y quimiocinas denominadas inmunomas y, frecuencias de subconjuntos de células, como los subconjuntos de células T CD8⁺, monocitos, células asesinas naturales, células B y subconjuntos de células T CD4⁺. Esta nueva métrica, a su vez, predijo con precisión todas las causas de mortalidad, lo que en el futuro podría servir para identificar el riesgo de los pacientes en entornos clínicos. Estos enfoques integradores, multinivel, destinados a caracterizar la ICS son muy prometedores, pero todavía, estamos en una etapa preliminar.

FUENTES DE INFLAMACIÓN CRÓNICA SISTÉMICA
Se cree que en las personas mayores, el estado de la médula espinal se debe, en parte, a un proceso complejo denominado senescencia celular, caracterizada por la detención de la proliferación celular y el desarrollo de un fenotipo secretor multifacético asociado a la senescencia.
Una característica destacada de este fenotipo es aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y otras moléculas proinflamatorias celulares.
A su vez, las células senescentes expresadas por este fenotipo pueden promover numerosas enfermedades crónicas, incluyendo la resistencia a la insulina, las enfermedades cardiovasculares, la hipertensión pulmonar, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la degeneración macular, la artrosis y el cáncer.
No se conoce por completo cómo las células senescentes adquieren el fenotipo secretor asociado a la senescencia, se cree que es una combinación de factores endógenos y de riesgos sociales, ambientales y del estilo de vida.
Factores endógenos conocidas de este fenotipo: daño del ADN, telómeros disfuncionales, alteración epigenómica, señales mitogénicas y estrés oxidativo.
Factores NO endógenos: infecciones crónicas, obesidad inducida por el estilo de vida, disbiosis del microbioma, dieta, cambios sociales y culturales, tóxicos ambientales e industriales.
El hecho de que las diferencias existen en la medida en que los adultos mayores presentan ICS, se cree que es indicativo de las diferencias interindividuales en la exposición a esos y otros factores proinflamatorios relacionados, aunque hay pocos estudios que documenten las asociaciones de cada persona con estos factores de riesgo y la ICS.
Las diferencias en las enfermedades no transmisibles asociadas a la ICS son evidentes entre diferentes culturas y países. Es muy notorio que las tasas de enfermedades relacionadas con la ICS han aumentado dramáticamente, tanto en las personas mayores como en las más jóvenes que viven en países industrializados y que siguen un estilo de vida occidental, pero son relativamente raras en los individuos de poblaciones no occidentalizadas, quienes adhieren a dietas, estilos de vida y nichos ecológicos que más se asemejan a los que estuvieron presentes en gran parte de la evolución humana. La dieta y el estilo de vida, así como la exposición a variados contaminantes pueden aumentar el estrés oxidativo, regular hacia arriba las vías de señalización mitogénicas y provocar perturbaciones genómicas y epigenómicas que pueden inducir el fenotipo secretor asociado a la senescencia.
   # INFECCIONES CRÓNICAS
Aún es tema de controversia si las infecciones por citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus de la hepatitis C y otros agentes infecciosos sobre la ICS, a lo largo de la vida, provoca la desregulación inmunitaria. Desde el punto de vista del envejecimiento, la infección crónica por citomegalovirus se ha asociado con el denominado fenotipo de riesgo inmunológico y en varios estudios ha sido predictivo de mortalidad temprana.
La infección crónica por el VIH provoca un envejecimiento prematuro del sistema inmunológico y se asocia con alteraciones cardiovasculares y esqueléticas precoces; estos efectos se atribuyen en gran parte a la acumulación de células T CD8+ senescentes que elevan los mediadores proinflamatorios.
Varios estudios han informado asociaciones entre infecciones crónicas y enfermedades autoinmunes, ciertos cánceres, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades cardiovasculares, las infecciones crónicas parecen interactuar sinérgicamente con factores ambientales y genéticos que influyen en estos resultados de la salud. Por ejemplo, las poblaciones de cazadores-recolectores y otras sociedades no industrializadas existentes, como los cazadores-recolectores de la Amazonía ecuatoriana, los recolectores-horticultores de Tsimané en Bolivia, los cazadores-recolectores de Tanzania, los agricultores de subsistencia de las zonas rurales de Ghana y los horticultores tradicionales de Kitava , están mínimamente expuestos a entornos industrializados y altamente expuestos a variados microbios exhiben tasas muy bajas de enfermedad crónica relacionada con inflamación y  fluctuaciones sustanciales en los marcadores inflamatorios, que no aumentan con la edad.
Los individuos de las poblaciones mencionadas tienen una esperanza de vida relativamente corta en promedio, lo que significa que algunos mueren antes de mostrar signos de envejecimiento avanzado. Sin embargo, en estas poblaciones, la ausencia relativa de problemas de salud relacionados con la ICS no ha sido atribuida a la genética o a tener una esperanza de vida más corta sino, más bien, a factores del estilo de vida y de los entornos sociales y físicos que habitan esas personas.
Sus estilos de vida, se caracterizan por niveles más elevados de actividad física, dietas compuestas principalmente por alimentos frescos o mínimamente procesados y menor exposición a los contaminantes del medio ambiente. Las personas que viven en estos entornos suelen tener ritmos circadianos más estrechamente sincronizados con las fluctuaciones diurnas en la exposición a la luz solar y los estresores sociales que experimentan son diferentes de aquellos presentes en los entornos industrializados.
Se cree que estas características sociales y ambientales predominaron durante gran parte de la historia evolutiva de los homínidos, hasta que llegó la industrialización. Ésta confirió muchos beneficios, incluida la estabilidad social; la reducción del trauma físico; el acceso a la tecnología médica moderna y a mejores medidas de salud pública, como saneamiento, políticas de cuarentena y vacunación, todo lo cual disminuye significativamente las tasas de mortalidad infantil y aumenta la expectativa de vida promedio. Sin embargo, estos cambios también causaron cambios radicales en la dieta y el estilo de vida, con resultados muy diferentes de los que dieron forma a la fisiología humana durante la mayor parte de la evolución.
Se cree que esto ha creado un desajuste evolutivo en los seres humanos, caracterizado por una separación cada vez mayor de su nicho ecológico y este desajuste, ha dado lugar a la hipótesis de que es una causa importante de ICS.
   # ACTIVIDAD FÍSICA
Se cree que la industrialización ha provocado una disminución general significativa de la actividad física. Un estudio mostró que, en todo el mundo, el 31% de las personas son físicamente inactivas, con niveles de inactividad más elevados en los países de ingresos altos.
El músculo esquelético es un órgano endócrino, produce y libera citocinas y miocinas al torrente sanguíneo. Esto ocurre particularmente durante la contracción muscular y puede tener el efecto de reducir sistémicamente la inflamación.
La actividad física está directamente relacionada con el aumento de la resistencia anabólica, los niveles de PCR y citocinas proinflamatorias en individuos sanos. Estos efectos pueden, a su vez, promover varias alteraciones fisiopatológicas relacionadas con la inflamación, que incluyen resistencia a la insulina, dislipidemia, disfunción endotelial, hipertensión arterial y pérdida de masa muscular (sarcopenia). Estas alteraciones aumentan el riesgo de diversas enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, hígado graso no alcohólico, osteoporosis, distintos cánceres, depresión, demencia y enfermedad de Alzheimer, en personas crónicamente inactivas.
De acuerdo con estos efectos, existe una fuerte evidencia de que hay una relación entre la inactividad física y el mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad y la mortalidad. La inactividad física también puede aumentar el riesgo de contraer diversas enfermedades no transmisibles, al relacionarse con la obesidad, en particular, el exceso de tejido adiposo visceral (TAV), que es un desencadenante importante de la inflamación. El TAV es un órgano endocrino, inmunológico y metabólico activo, compuesto por varias células (por ej., inmunitarias, como los macrófagos residentes) que se expande principalmente a través de la hipertrofia de los adipocitos, pudiendo generar zonas de hipoxia e incluso muerte celular, provocando inactivación del factor-1α inducible, hipoxia, mayor producción de especies reactivas de oxígeno y liberación de patrones celulares asociados al daño (por ej., ADN libre de células).
Estos eventos pueden inducir la secreción de numerosas moléculas proinflamatorias: adipocinas, citocinas (por ej., IL-1β, IL-6, TNF-α) y quimiocinas (especialmente la proteína quimioatrayente de monocitos 1) por adipocitos, células endoteliales e inmunológicas del tejido adiposo residente (por ej, macrófagos). Esto, a su vez, conduce a la infiltración de varias células inmunes en el TAV, incluidos monocitos, neutrófilos, células dendríticas, células B, T y asesinas naturales, linfocitos y, la reducción de las células T reguladoras, aumentando de este modo la inflamación, la cual, en algunos individuos, finalmente puede prolongarse y hacerse sistémica.
Por otra parte, TNF-α y otras moléculas pueden causar resistencia a la insulina de los adipocitos, lo que aumenta la lipólisis, dando lugar al excedente de lípidos en otros órganos, como el páncreas y el hígado, donde pueden contribuir a la disfunción de las células ß, resistencia hepática a la insulina e hígado graso.
La obesidad visceral acelera el envejecimiento y aumenta el riesgo de enfermedades cardiometabólicas, neurodegenerativas, autoinmunes y varios tipos de cáncer.
Se sabe que estas dinámicas ocurren en adultos y pueden promover el riesgo de enfermedades relacionadas con la edad, pero surgen por primera vez durante la niñez. Por tanto, la epidemia de obesidad infantil podría estar desempeñando un papel clave en la promoción del riesgo de inflamación y enfermedades relacionadas con la edad en todo el mundo.
La obesidad también puede conducir a la ICS a través de mecanismos intestinales mediados por los microbiomas
   # DISBIOSIS DEL MICROBIOMA.
En los adultos mayores, los cambios en la microbiota intestinal parecen influir en el resultado de múltiples vías inflamatorias. La obesidad, que está fuertemente relacionada con los cambios en el microbioma intestinal, también se ha asociado con un aumento de la permeabilidad paracelular intestinal y la endotoxemia. Se sospecha que esta última es una causa de inflamación, a través de la activación del patrón de receptores de reconocimiento, como los receptores tipo Toll, en las células inmunitarias, y de afecciones metabólicas mediadas por la inflamación, como la resistencia a la insulina. Las concentraciones séricas de zonulina, una proteína que aumenta la permeabilidad intestinal, parecen estar elevadas en niños y adultos obesos, en personas con diabetes tipo 2, hepatopatía grasa no alcohólica, enfermedad coronaria, síndrome de ovario poliquístico, enfermedades autoinmunes y cáncer. Se ha descubierto que las concentraciones séricas de zonulina elevadas predicen la inflamación y la fragilidad física.
En términos más generales, se ha planteado la hipótesis de que existe un equilibrio complejo en el ecosistema intestinal que, si se interrumpe, puede comprometer su función e integridad y, a su vez, causar ICS de bajo grado.
Puede ser importante identificar los posibles desencadenantes de disbiosis e hiperpermeabilidad intestinal, que podrían incluir el uso excesivo de antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la bomba de protones; falta de exposición microbiana inducida por higiene excesiva y reducido contacto con animales y suelos naturales, fenómeno reciente en la historia de la evolución y dieta humana.
   # DIETA
La dieta típica que se ha adoptado ampliamente en muchos países en los últimos 40 años es relativamente baja en frutas, verduras y otros alimentos ricos en fibra y prebióticos y ricos en cereales refinados, alcohol y alimentos ultraprocesados, en particular, los que contienen emulsionantes. Estos factores dietéticos pueden alterar la composición intestinal y la función de la microbiota, y están vinculados al aumento de la permeabilidad intestinal y los cambios epigenéticos del sistema inmunológico, causando por fin, una endotoxemia de bajo grado e ICS. Sin embargo, la influencia de la dieta sobre la inflamación no se limita a estos efectos. Ejemplo, los productos finales de la lipoxidación y la glicación avanzada, absorbidos por vía oral y formados durante el procesamiento de alimentos, o cuando los alimentos se cocinan a temperaturas elevadas y en condiciones de baja humedad, aumentan el apetito y están relacionados con el exceso de alimentación y, por tanto, obesidad e inflamación.
Los alimentos con alto contenido glucémico, como los azúcares aislados y granos refinados, son ingredientes comunes en la mayoría de los alimentos ultraprocesados, pueden causar un estrés oxidativo mayor, que activa los genes inflamatorios.
Otros componentes dietéticos que se cree que influyen en la inflamación son los ácidos grasos trans y la sal dietética. Ejemplo, se ha demostrado que la sal inclina a los macrófagos hacia un fenotipo proinflamatorio caracterizado por el aumento de la diferenciación de células T CD4 + naive, células T auxiliares (TH)-17, que son altamente inflamatorias y disminuyen la expresión y actividad antiinflamatoria de las células T reguladoras.
La ingesta elevada de sal puede provocar efectos adversos en la composición de la microbiota intestinal, coincidiendo con los efectos perjudiciales para la salud esperados, por el consumo de alimentos con alto contenido de grasas trans y sal.
Hay otros factores nutricionales que también pueden promover la inflamación y contribuir potencialmente al desarrollo de la ICS. Estos factores incluyen las deficiencias en micronutrientes como el zinc y el magnesio, que son causadas por consumir alimentos procesados o refinados, que son bajos en vitaminas y minerales, y tienen niveles subóptimos de omega-3, lo que afecta la fase de resolución de la inflamación.
Los ácidos grasos omega-3 de cadena larga, especialmente los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico, modulan la expresión de los genes implicados en el metabolismo y la inflamación. Más importante aún es que son precursores de moléculas como las resolvinas, maresinas y proteinas que intervienen en la resolución de la inflamación. Los principales contribuyentes a la creciente incidencia mundial de niveles bajos de omega-3 son una baja ingesta de pescado y una elevada ingesta de aceites vegetales, que tienen cantidades elevadas de ácido linoleico, que desplaza a los ácidos grasos omega-3 en los fosfolípidos de la membrana celular. Se ha comprobado que la suplementación con ácidos grasos omega-3 reduce la inflamación y, por tanto, puede promover la salud.
La evidencia que vincula la dieta y la mortalidad es sólida, demostrada en diferentes estudios. En 2017, un análisis sistemático que estudió la dieta de 195 países comprobó que el principal factor de riesgo de muerte era la deficiencia de la dieta y la excesiva ingesta de sodio, siendo responsable de más de la mitad de las muertes relacionadas con la dieta.
Cuando se combina con poca actividad física, el consumo de alimentos procesados hiperpalatables, con alto contenido de grasa, azúcar, sal y aditivos aromatizantes, puede provocar cambios importantes en el metabolismo celular y conducir a una mayor producción (y eliminación defectuosa) de orgánulos disfuncionales, como las mitocondrias y  la pérdida de moléculas endógenas mal plegadas y oxidadas.
Esas células, a su vez, activan la maquinaria de inflamasión, amplifican la respuesta inflamatoria y contribuyen a un estado biológico que ha sido denominado "inflammaging", definido como el resultado a largo plazo de la estimulación fisiológica crónica del sistema inmunológico innato, que ocurre con la edad avanzada.
La inflamación implica cambios en numerosos sistemas de órganos, como en el cerebro, intestino, hígado, riñón, tejido adiposo y músculo, y es impulsado por una variedad de mecanismos relacionados con la edad molecular que han sido denominados "los Siete Pilares del Envejecimiento":
          1-adaptación al estrés
          2-epigenética
          3-inflamación
          4-daño macromolecular
          5-metabolismo
          6-proteostasis
          7-células madre y regeneración
   # CAMBIOS SOCIALES Y CULTURALES
Además de la inactividad física y la dieta, la revolución industrial y la era moderna han introducido cambios en las interacciones sociales y la calidad del sueño, que pueden promover ICS y resistencia a la insulina, lo que a su vez aumenta el riesgo de obesidad, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y mortalidad global.
Los estresores psicológicos que están presentes de manera persistente en algunos entornos laborales contemporáneos pueden causar cambios fisiológicos que interrumpen la capacidad reguladora de los glucocorticoides, con elevación del cortisol, dando lugar a ICS y mala salud.
Otra característica de la sociedad moderna de reciente aparición en la historia evolutiva humana es el aumento de la exposición a la luz artificial, especialmente del espectro azul, en momentos biológicos atípicos. Esta exposición, especialmente después de la puesta del sol, aumenta la excitación y el estado de alerta por la noche y, por lo tanto, causa interrupción del ritmo circadiano, lo que promueve la inflamación y es un riesgo de múltiples enfermedades relacionadas con ell
   # TÓXICOS AMBIENTALES E INDUSTRIALES
El rápido aumento de la urbanización en los últimos 200 años trajo consigo un aumento sin precedentes de la exposición de los seres humanos a diversos xenobióticos, incluido los contaminantes del aire, productos de desecho peligrosos y químicos industriales que promueven la ICS.
En EE. UU. el programa Tox21 ha probado más de 9.000 productos químicos utilizando en más de 1.600 ensayos y ha demostrado que algunos de ellos tienen relación con la alteración de las vías de señalización molecular que subyacen a la inflamación, en las personas expuestas, y con los riesgos de enfermedades relacionadas con la inflamación. Estos productos químicos son: ftalatos, perfluoroalquilo y polifluoroalquilo, bisfenoles, hidrocarburos aromáticos policíclicos y retardantes de llama.
Estos compuestos y otros promueven la actividad inflamatoria a través de múltiples mecanismos, es decir, pueden ser citotóxicos, causar estrés oxidativo o actuar como disruptores endocrinos, comenzando en el útero.
Se sospecha que estos productos químicos desempeñan un papel causal en los cánceres hormono-dependientes, síndrome metabólico, diabetes tipo 2, hipertensión, enfermedad cardiovascular, alergia y asma, y enfermedades autoinmunes y neurodegenerativas.
El tabaquismo es otra fuente de xenobióticos que se ha asociado con una variedad de enfermedades relacionadas con la inflamación.

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