Importancia de Omega-3 Marino en el Desarrollo Cerebral

James J. DiNicolantonio; James H. O'Keefe

Nutrients 202 (128,2333;https)

Resumido por: Dra. Alejandra Coarasa 

Los omega-3 marinos han sido parte de la dieta durante millones de años.
En el Paleolítico, la ingesta de ácido eicosapentaenoico (AEP) y ácido docosahexaenoico (ADH) omega-3s marino era de ~660-14,250 mg/día [1,2], en comparación con alrededor de 100-200 mg/día hoy [3,4].
Durante los últimos 100 años, la ingesta de ácido linoleico (AL) omega-6 en los Estados Unidos pasó de menos del 3% de la ingesta energética total a más del 7% [6], principalmente debido al consumo de aceites de semillas ricos en omega-6, como aceite de soja, maíz y cártamo.
Durante el siglo XX, las formas altamente concentradas de omega-6 aumentaron la proporción de omega-6/3 de ~ 4:1 o menos a 20:1 [5,7]. El aumento de ~ 5 veces se vio reflejado en el AL almacenado en tejido adiposo, que aumentó 2,5 veces desde la década de 1950 [8], en paralelo al aumento de las tasas de depresión [9].
Cabe destacar que el aumento de la ingesta de AL omega-6 se asocia con un mayor riesgo de trastornos depresivos y de ansiedad [10,11], así como con un mayor riesgo de depresión posparto [12]. Los efectos protectores del ácido graso omega-3 ácido alfa-linolénico (AAL) contra la depresión se ven reducidos por el aumento de la ingesta de AL [13].
Esto apoya la teoría de que un aumento en la proporción de omega-6/3 puede ser un factor que contribuya al aumento de los trastornos del estado de ánimo, incluida la depresión, en el mundo occidental.

1. La Importancia de los Omega-3 Marinos para la Función Cerebral
Para mantener niveles adecuados de ADH en el cerebro fetal, los primates no humanos deben consumir 0,03% de la ingesta energética total como ADH o 0,45% como AAL [14]. Mientras que el AAL se puede utilizar para hacer ADH cerebral, el ADH preformado es mucho más eficiente en esta tarea.
La tasa de conversión de AAL a ADH es baja porque hasta un 60-85% sufre beta-oxidación [14] para ser utilizado como energía por los tejidos, o es reciclado para producir otros ácidos grasos, aminoácidos y colesterol. Por otro lado, aproximadamente el 65% del ADH sufre beta-oxidación. Por lo tanto, alrededor de dos tercios de AAL y ADH se oxidan, mientras que alrededor de un tercio se almacena para obtener energía.
Esto es básicamente lo contrario de lo que ocurre con las grasas saturadas. El hígado convierte mejor el AAL en ácidos grasos de cadena larga cuando la ingesta de AAL es baja; sin embargo, con respecto a la conversión de AAL en el cerebro, se cree que este es más susceptible a la deficiencia de ADH, porque preferentemente toma AL. Otro órgano que no puede convertir AAL en ADH es el corazón y, por lo tanto, también es susceptible a la deficiencia de ADH.
La tasa de conversión óptima de AAL en ADH ocurre en una proporción dietética de omega-6/3 (AL:AAL) de 3:1 a 4:1 [14]. Sin embargo, como la mayoría de los países occidentales consumen una proporción de omega-6/3 de ~ 20:1, esto disminuye la conversión de AAL en ADH, reduciendo aún más las reservas de ADH.
Las mujeres pueden convertir más AAL en AEP/ADH, especialmente en la edad fértil, debido a la mayor necesidad de estos ácidos grasos en el feto en crecimiento y mayores niveles de estrógeno en comparación con mujeres postmenopáusicas. La tasa de conversión promedio de AAL a AEP está entre 0,2% y 8% pero llega al 21% en mujeres más jóvenes [15].

2. Desarrollo en la Primera Infancia
La Sociedad Internacional para el Estudio de Ácidos Grasos y Lípidos recomienda el consumo de 300 mg/día de ADH durante el embarazo y la lactancia. Sin embargo, la ingesta media en estos períodos es solo de 60 a 80 mg/día, que es ~ 25% de la dosis diaria recomendada [16].
El ADH es importante para el desarrollo del sistema nervioso central y es el ácido graso poliinsaturado (AGPI) prevalente en el mismo. En humanos, la acumulación de ADH ocurre principalmente durante el último trimestre, así como en los primeros 6 a 10 meses de vida [14].
En promedio, la composición de la leche materna consiste en DHA (0,3–0,6%), ácido araquidónico (0,4–0,7%), AL (8–17%), y AAL (0,5-1%) [14]. Sin embargo, los niveles óptimos de ADH en leche materna son del 0,8% del total de ácidos grasos (cuando los niveles de ADH en plasma y glóbulos rojos en lactantes alcanzan su punto máximo) [18].
Los niños prematuros se pierden la acumulación máxima de ADH materna y ciertas fórmulas para lactantes solo pueden proporcionar AL y AAL, en comparación con la leche materna que también proporciona ADH. Por lo tanto, los prematuros alimentados con fórmula pueden tener un riesgo particular de deficiencia de ADH, que se asocia con resultados de salud adversos, como deterioro cognitivo y visual, disminución del aprendizaje y alteración del comportamiento. El DHA en la vida temprana es extremadamente importante para la agudeza visual y el consumo exclusivo de AAL no proporciona los mismos beneficios que el DHA [14,19].
Por lo tanto, la mielinización se completa después del nacimiento y el ADH es extremadamente importante en este proceso ya que estimula el crecimiento de neuritas (el crecimiento de dendritas y axones), mientras que el ácido araquidónico lo inhibe. Además, la señalización eléctrica y química/neurotransmisora en el cerebro depende del nivel óptimo de ADH [20].
Los neurotransmisores cerebrales pueden verse afectados por la baja disponibilidad de ADH incluyendo acetilcolina, dopamina, serotonina, norepinefrina, glutamato y ácido gamma-aminobutírico (GABA). Muchos de estos son extremadamente importantes para prevenir y tratar la depresión y la demencia y esta puede ser la razón por la cual AEP/ADH tienen beneficios en estos estados patológicos [20].
Las neuronas también permiten la contracción muscular y la liberación de señales hormonales. Por lo tanto, la formación mejorada de neuritas y de sinapsis a partir de una ingesta óptima de ADH es importante para algo más que la función del sistema nervioso central.
Probablemente se requiera ADH suplementario para asegurar niveles óptimos en el feto si la proporción de omega-6/3 de la dieta de la madre (AL:AAL) es superior a 4:1. De hecho, una ingesta materna alta de AL, especialmente al principio de la vida del niño, puede reducir la incorporación de ADH al cerebro.
La proporción óptima de AL:AAL para bebés parece estar en el rango de 3:1 a 4:1.
La evidencia indica que a pesar de que la fórmula infantil suplementada con AAL contribuye eficientemente al mantenimiento del estado de omega-3 en prematuros, tiene un impacto modesto sobre los niveles de DHA que no alcanzan los observados en los lactantes amamantados”[14].  La leche materna humana contiene omega-3 y su concentración depende de los omega-3 consumidos en la dieta. Esta puede ser la razón por la que los bebés amamantados, en comparación con los que toman fórmula sin omega-3, tienen una menor incidencia de problemas de aprendizaje más adelante en la vida [24-26].
El AAL omega-3 se considera un ácido graso esencial ya que el cuerpo no puede producirlo y por lo tanto, su estado en el feto en crecimiento está determinado por la ingesta de la madre. El alto contenido de omega-6 en la dieta limita aún más la incorporación de omega-3 en el feto.  Los neonatos prematuros tienen una mayor necesidad de omega-3 porque en el tercer trimestre del embarazo es cuando estos se incorporan a los tejidos neuronales y retinianos [28]
Los primeros 10 meses de vida son también especialmente importantes para asegurar un estado apropiado de omega-3. Garantizar la suplementación con omega-3 durante estos períodos no solo ayuda al desarrollo de ojos y cerebro sino que también podría afectar la cognición, el aprendizaje, el comportamiento y la reproducción [28].
El tejido adiposo es extremadamente bueno para almacenar la grasa omega-6 AL, pero no las grasas omega-3 (AAL, AEP o ADH) y, por lo tanto, hay un almacenamiento limitado al que recurrir si la ingesta de omega-3 es baja en relación con omega-6. Si el ADH es bajo, el cuerpo comenzará a sintetizar ácido osbond (22: 5n-6) y, por lo tanto, la relación entre ADH y ácido osbond puede ser un buen indicador del estado de ADH en la madre y en el niño [28].
La hidrogenación de aceites "vegetales" conduce a isómeros trans de grasas insaturadas, que interfieren con la conversión de grasas esenciales parentales en sus grasas de cadena más larga [31]. Por eso las dietas ricas en ambos omega-6 y grasas trans reducen el estado de omega-3. No solo es importante reducir la ingesta de omega-6 AL durante el embarazo, sino también reducir la ingesta de grasas trans además de aumentar la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (especialmente ADH).
La ingesta materna de AL, así como el contenido de AL en los fosfolípidos plasmáticos umbilicales, se asocia negativamente con la circunferencia craneana neonatal [28]. Por lo tanto, una mayor ingesta de AL durante el embarazo podría llevar a neonatos con circunferencias cefálicas más pequeñas y probablemente un peso cerebral más bajo.
Los niños nacidos de madres que consumen una dieta alta en AL pueden tener desventajas cognitivas en comparación con aquellos cuyas madres comen menos AL. Además, la ingesta de AGPIs (cuando se excluye el AL) se asocia positivamente con la longitud del recién nacido, lo que indica que el AL también puede tener un efecto negativo en el crecimiento fetal al reducir los ácidos grasos omega-3 maternos y, por lo tanto, los neonatales [27].
Una alta proporción de omega-6/3 en la madre puede provocar enfermedades del desarrollo mental y la suplementación de lactantes prematuros con aceites marinos ricos en ADH parece reducir el riesgo [32].
Ensayos aleatorizados sugieren que la suplementación de  lactantes prematuros con ADH mejora la inteligencia, acelera el procesamiento de la información visual y promueve una mejor atención [32-34]. Incluso los bebés a término pueden tener un mejor rendimiento cognitivo cuando se les administra ADH y AA durante las primeras etapas del período posnatal, mostrando mejores habilidades para la resolución de problemas en comparación con los bebés que no reciben suplementos [35].
La leche materna contiene ADH, pero no todas las fórmulas para bebés lo contienen. Esto podría explicar las mayores puntuaciones en el desarrollo a los 18 meses en lactantes prematuros amamantados frente a los que no lo son, así como el cociente de inteligencia significativamente mayor a los 7-8 años en comparación con los que recibieron fórmula sola [36]. Se han observado mejoras en el desarrollo cognitivo y el vocabulario, la coordinación visuomotora, las puntuaciones de comportamiento, la altura y el perímetro cefálico [25,26,37].
La lactancia materna se asocia con una mejor capacidad cognitiva y rendimiento educativo del niño y menos anomalías neurológicas [38,39]. Todo esto sugiere que una mayor ingesta posnatal de omega-3 mejora el desarrollo cerebral y cognitivo, mientras que una mayor ingesta de AL probablemente perjudica estos resultados.
La alimentación posnatal con AGPIs marinos de cadena larga (aceite de soja más aceite marino) en prematuros de muy bajo peso al nacer mejora la agudeza visual en comparación con las fórmulas de aceite de maíz o de soja [43].
El consumo posnatal de omega-3 marino mejoraría la función de la retina en prematuros. Los beneficios posnatales de los omega-3 de cadena larga en los bebés a término sobre el desarrollo del cerebro y los ojos es algo controvertido, ya que algunos estudios encuentran beneficios [46-48] y otros no [18,49-52].
En resumen, los datos sugieren que la ingesta suplementaria de AGPIs omega-3 de cadena larga durante el embarazo puede tener beneficios para el desarrollo en la primera infancia.

3.Asociaciones con bajo nivel de Omega-3
   3.1.Trastorno por Déficit de atención e Hiperactividad (TDAH)
Afecta entre el 4 y el 15% de niños en edad escolar en los Estados Unidos y con frecuencia continúa durante la edad adulta [53].
Se ha descubierto que niños y adultos con TDAH tienen niveles más bajos de omega-3 de cadena larga en membranas celulares que se correlacionan con problemas de comportamiento y aprendizaje así como con hiperactividad-impulsividad, ansiedad, rabietas y dificultad para dormir [53]. Complementar a los niños con TDAH con ~120-500 mg de omega-3 marinos de cadena larga/día puede proporcionar beneficios significativos al reducir los síntomas del TDAH.
   3.2.Dispraxia
La dispraxia, o trastorno de la coordinación del desarrollo (DCD en inglés), es un deterioro específico de la función motora y pueden afectar a alrededor del 5% de los niños [53]. Los niños con este trastorno tienen más probabilidades de tener problemas de aprendizaje, de comportamiento y psicosociales.
Los niños con dispraxia pueden tener mejoras en la lectura, la ortografía y el comportamiento cuando se proporcionan omega-3 marinos suplementarios.
   3.3. Trastornos del Espectro Autista (TEA)
Se ha observado que los niños con TEA tienen niveles plasmáticos bajos de ADH y de ácidos grasos omega-3 [61]. Un informe encontró deficiencias de ácidos grasos omega-3 en prácticamente el 100% de los casos de TEA [53], con el 90% de los pacientes con trastorno generalizado del desarrollo (TGD) mostrando niveles deficientes de AEP/ADH en las membranas de los glóbulos rojos [53].
Un ensayo doble ciego en niños de 5 a 17 años con TEA halló beneficios sobre la hiperactividad y la estereotipia al administrar 1,54 g/día de ADH/AEP [62]. Por lo tanto, complementar con omega-3 de cadena larga puede ayudar a los pacientes con TEA y TGD.
   3.4.Trastornos del Estado de Animo
Hubo un aumento progresivo en la prevalencia de la depresión, particularmente después de la Segunda Guerra Mundial, lo que es poco probable que sea totalmente atribuible a cambios sociales, de los criterios diagnósticos o al sesgo de notificación.[9,63] Además, 30% a 40% de los pacientes diagnosticados con trastornos depresivos mayores se consideran resistentes al tratamiento [64]. El trastorno depresivo mayor no es sólo una carga para el individuo y la sociedad, sino que también contribuye a los costes sanitarios.
Se estima que el trastorno depresivo sería la segunda causa principal de discapacidad a nivel mundial en 2020. [65,66] Por lo tanto, determinar y tratar las causas fundamentales del trastorno depresivo mayor es de importancia extrema. Se ha propuesto que el aumento de la ingesta del ácido graso omega-6 AL mediante aceites de semillas industriales, así como la reducción de la ingesta de omega-3 marinos de cadena larga podrían ser dos factores contribuyentes [67].
   3.5.La depresión es causada por el Cerebro?
Las citocinas inflamatorias en el cerebro pueden tener un impacto negativo en el sistema nervioso central. La inflamación puede conducir a una reducción de los niveles de neurotransmisores cerebrales que podrían predisponer a las personas a la depresión.
Se ha encontrado exceso de eicosanoides y citocinas proinflamatorias en pacientes con depresión [68]; niveles más altos de citocinas y quimiocinas proinflamatorias asociadas a monocitos se asocian con gravedad de la depresión [69].
Por lo tanto, los cambios en la dieta que afectan la liberación de citocinas proinflamatorias en el cerebro, como con los AGPIs omega-6 y omega-3, muestran un mecanismo biológico que afecta el estado de ánimo [63].
   3.6.Mayor Ingesta de Omega-3 marinos se asocia con menor riesgo de depresión
Joseph Hibbeln de los Institutos Nacionales de Salud descubrió que los países que consumen más pescado y mariscos tienen tasas más bajas de depresión [71], menor riesgo de ideación suicida [66], y un mejor estado de salud mental [73]. También halló una correlación inversa entre la ingesta total de mariscos, el ADH en la leche materna y la depresión posparto en 22 países [74]. Lin y col. realizaron un meta-análisis y hallaron niveles más bajos de AEP y ADH en personas con depresión [65].
Se ha observado que las personas con depresión tienen niveles más bajos de AEP y ADH y proporciones más altas de ácido araquidónico/ADH y ácido araquidónico/AEP, así como más proporción de omega-6/omega-3 en comparación con las personas sin depresión [78].
También se han observado niveles bajos de AEP y/o ADH en la depresión posparto [79], el trastorno de ansiedad social [80] y el trastorno bipolar. [81]. La evidencia muestra que los pacientes con depresión tienen niveles más bajos de omega-3 y proporciones más altas de omega-6/3.
   3.7.Importancia de Omega-3 de Cadena Larga y Salud del cerebro
Aproximadamente el 20% del peso seco del cerebro está compuesto por ácidos grasos poliinsaturados y uno de cada tres de estos es un ácido graso poliinsaturado [63]. El ADH es particularmente frecuente y puede retroconvertirse a AEP actuando como generador de este último. Por lo tanto, los AGPIs omega-3 son extremadamente importantes para la función cerebral, pudiendo contribuir a diversos trastornos como la depresión.  
Una baja ingesta dietética de omega-3 marino reduce la concentración de omega-3 en las membranas celulares, endureciéndolas y creando una tensión en los canales de proteínas que pueden afectar su función.
Los bajos niveles de omega-3 de cadena larga en membranas celulares reduce la Na-K-ATPasa en terminales nerviosas, que consume alrededor de la mitad de la energía cerebral para permitir la transmisión y comunicación nerviosas [63]. El aumento de los omega-3 de cadena larga en el cerebro puede reducir las citocinas inflamatorias, mejorando la función de los neurotransmisores. También hay una reducción en la señalización de dopamina y serotonina con la deficiencia cerebral de omega-3 [63].
   3.8.Estudios Clínicos Evalúan Relación de Omega-3 con Depresión y Trastornos Cerebrales
En un estudio doble ciego de grupos paralelos de 20 pacientes con trastorno depresivo mayor, 2 g de AEP/ día mejoraron en el corto plazo el insomnio, el estado de ánimo y los sentimientos de culpa e inutilidad al agregarse a la terapia antidepresiva [83]. Un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con trastorno límite de la personalidad mostró que 1 g de AEP/día redujo la agresión y la gravedad de los síntomas depresivos [84].
Otro estudio doble ciego halló que 6,6 g de AGPI omega-3 junto con la terapia estándar antidepresiva en pacientes con trastorno depresivo mayor mejoraron significativamente la Escala Hamilton de Valoración de la Depresión frente a placebo en sólo 8 semanas [85].
Pacientes con depresión resistente al tratamiento, etil-AEP administrado a 1 g/día mejoró los síntomas de ansiedad, depresión, lasitud, libido, sueño e ideación suicida [86]. Además, un meta-análisis de 8 ensayos controlados en pacientes con sintomatología depresiva y 11 ensayos controlados en pacientes con trastorno depresivo mayor confirmó que los AGPIs omega-3 son eficaces para reducir la gravedad de la depresión en comparación con placebo [87].
La mayoría de los ensayos clínicos con AGPIs omega-3 marinos han encontrado mejoras en los trastornos depresivos en comparación con placebo [83,86,89-91] y algunos muestran una eficacia equivalente en comparación con antidepresivos como la fluoxetina [88]. También se han descubierto beneficios en la enfermedad de Parkinson [92] y el trastorno bipolar [87].
En resumen, existen numerosos estudios y meta-análisis que respaldan el uso de omega-3 para la prevención y el tratamiento del trastorno depresivo mayor y los síntomas de depresión. Dado que los omega-3 marinos son seguros y bien tolerados, la suplementación con AEP/ADH podría considerarse en personas con depresión o que tienen un mayor riesgo de desarrollarla.
Los AGPIs omega-3 también podrían reducir los episodios de violencia y los intentos de suicidio [93,94, 95]. En pacientes con autolesiones recurrentes, suplementar con 2,1 g/día de AEP/ADH mejora la depresión, tendencias suicidas y estrés diario [96].
Se ha descubierto que la suplementación con omega-3 marinos mejora los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas con problemas psicológicos [97], mujeres ancianas deprimidas [98], ancianos con deterioro cognitivo leve [99] y trastorno bipolar juvenil [100].

Los omega-3 marinos son seguros, y la suplementación diaria puede ser una estrategia rentable para apoyar la salud cerebral y conductual.

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