LABORATORIO DE URGENCIAS

Hiperuricemia y Enfermedades Asociadas

Claudio Borghi, Enrico Agabiti-Rosei, Richard Johnson, Josep Redon y otros. 

European Journal of Internal Medicine 80 (2020) 1–11 – Review Article

El ácido úrico sérico medio ha aumentado progresivamente durante el último siglo, en muchas poblaciones. En EE. UU. aumentó del del 19% en el período 1988-1994 a 21,5% en 2007-2008. En China 2008, las regiones costeras del este tenían una prevalencia de casi 13%, mientras que en la década de 1980 se estimaba en 0%.
La prevalencia aumenta con la edad y es mayor en hombres que en mujeres premenopáusicas (los estrógenos aumentan la excreción renal de uratos).
La hiperuricemia (HC) históricamente suele relacionarse con la gota, pero cada vez más se acepta que los valores de >7,0 mg/dl en hombres y mujeres posmenopáusicas y, >6,5 mg/dl en mujeres premenopáusicas son marcadores clínicos importantes de otras enfermedades.
Solo el 12% de las personas con un nivel de ácido úrico sérico entre 7,0 mg/dl y 7,9 mg/dl desarrollan gota, se considera que las intervenciones terapéuticas para la HC asintomática son injustificadas, a menos que ocurra un episodio de gota.
En el enfoque clínico actual, la HC no solo se asocia con gota, sino también con diversas enfermedades cardiometabólicas: hipertensión arterial, enfermedad renal crónica (ERC), hipertrigliceridemia, obesidad, enfermedad cardíaca aterosclerótica y, síndrome metabólico (SM). Estudios recientes sugieren que la HC puede ser un factor de riesgo para estas condiciones.

Metabolismo y Actividad Biológica del Acido Urico
El ácido úrico es producido por la acción de una enzima: xantina oxidasa, en el proceso catabólico de las purinas.
Se excreta principalmente en orina y heces.
Los niveles séricos de ácido úrico sérico se pueden elevar por:
    * Dietas ricas en purinas y fructosa
    * Proceso intenso de la degradación de los ácidos nucleicos (ADN y ARN) o de ATP (durante el aumento de la rotación celular o la degradación muscular).
    * Insuficiencia renal también puede conducir a la HC (el riñón es una vía de excreción).
    * Bajos niveles de estrógenos en la mujer pre monospáusica (estrógenos aumentan la excreción de uratos, por ello niveles más bajos de uricemia en las mujeres premenopáusicas).
Siempre se pensó que la asociación de la HC con el síndrome cardiometabólico se debía al efecto de la dieta, la obesidad o la resistencia a la insulina y que por lo tanto, el ácido úrico sérico no tendría ningún rol en estas afecciones. De hecho, algunos estudios de hace algunos años han mostrado que el ácido úrico puede ser beneficioso en enfermedades cardiovasculares (ECV) y que funciona como un antioxidante.  Estudios más recientes sugieren que el ácido úrico soluble puede tener una amplia variedad de efectos proinflamatorios. El ácido úrico posee un efecto prooxidante celular, ya que genera especies reactivas de oxígeno. También tiene diversos efectos celulares, como la estimulación de factores de crecimiento, de la ciclooxigenasa 2, quimiocinas (proteína quimioatrayente de monocitos 1), proteína C reactiva y producción de tromboxano, aumentando la actividad y recambio de plaquetas.
El ácido úrico también activa el sistema renina-angiotensina, estimulando la actividad de la renina plasmática y la expresión de la renina renal y activando el sistema de angiotensina. Se ha demostrado que estos efectos son responsables de inducir muchos aspectos de la enfermedad cardiometabólica.
Se ha demostrado que la HC experimental induce hipertensión arterial sistémica, a través de la vasoconstricción, impulsada por los efectos prooxidantes del ácido úrico en las células de los vasos del músculo liso e inhibiendo el óxido nítrico.
Igualmente, se ha demostrado que el ácido úrico induce la resistencia a la insulina y la gluconeogénesis. a través de inhibición de proteincinasa activada por el AMP hepático.
Experimentalmente los ácidos grasos pueden ser inducidos por la HC, a través de  estimulación de la lipogénesis e inhibición de la oxidación de los ácidos grasos, por la inducción del estrés oxidativo mitocondrial dependiente del ácido úrico.
La enfermedad renal crónica (ERC) es impulsada principalmente por el desarrollo de una hipertrofia arteriolar aferente que altera la autorregulación y permite el aumento de la transmisión de la presión arterial sistémica al glomérulo.
La enfermedad cardíaca puede ser secundaria al efecto estimulante que posee la HC sobre el sistema renina-angiotensina, el que podría causar hipertensión arterial, pero también se ha encontrado ácido úrico en la placa aterosclerótica.

Hiperuricemia e Hipertensión
 # Prevalencia de HC en Pacientes con Hipertensión
La relación entre la HC y la hipertensión se conoce desde hace más de un siglo. La HC se halla en el 25% de las personas con hipertensión arterial no tratada y en las tres cuartas partes de los pacientes con hipertensión arterial maligna.
 # Hiperuricemia como Factor de Riesgo de Hipertensión
La asociación de HC con hipertensión arterial es independiente de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, incluida la edad, obesidad, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (HDL) elevado, diabetes, antecedentes familiares de hipertensión, tabaquismo y consumo de alcohol.
En un metaanálisis de 18 estudios prospectivos, con 55.607 participantes con presión arterial inicial normal, la HC se asoció con un aumento del riesgo de hipertensión incidente. Otro meta análisis de 25 estudios prospectivos y retrospectivos (n = 97.824) concluyó que la HC fue un factor predictivo del desarrollo de hipertensión, independiente del sexo y la etnia (asiáticos vs. no asiáticos).
La HC también puede estar involucrada en el desarrollo de preeclampsia. Las concentraciones séricas de ácido úrico son más elevadas en las mujeres con preeclampsia que en las embarazadas sanas. Varios cambios fisiológicos asociados al embarazo y la preeclampsia pueden, en teoría, conducir a la HC. Sin embargo, un metaanálisis halló que la uricemia no es un buen predictor de complicaciones materno-fetales en el contexto de la preeclampsia.
En un estudio, el 89% de 125 niños de 6 a 18 años, con hipertensión arterial primaria, presentaban concentraciones séricas de ácido úrico > 5,5 mg/dl, mientras que estos niveles se hallaron solo en el 30% de los niños con hipertensión arterial secundaria y en el 0% de los niños con presión arterial normal. Por lo tanto, la HC también se correlaciona con hipertensión en niños.
Hiperuricemia y Enfermedad Metabólica
# Prevalencia de HC en Enfermedades Metabólicas
Estudios epidemiológicos identificaron una correlación positiva entre la uricemia y la prevalencia del SM. Entre 1988 y 1994, dicha prevalencia mostró un aumento gradual, desde 18,9% en individuos con uricemias <6 mg/dl hasta 70,7% en aquellos con niveles ≥10 mg/dl. Esta asociación fue independiente del sexo, la edad, el consumo de alcohol, el índice de masa corporal y la presencia de hipertensión y diabetes.
Por otra parte, la prevalencia de los componentes individuales del SM (HC, hipertrigliceridemia, colesterol-HDL bajo, hipertensión) también aumentan con el aumento de nivel de ácido úrico sérico, excepto la obesidad abdominal, que disminuyó levemente en individuos con HC muy elevada. (≥10 mg/dl). En estudios prospectivos de observación, se halló que las HC predicen el riesgo de desarrollar SM y sus componentes individuales.
Varios estudios han examinado el efecto del sexo sobre la asociaron entre la HC y el SM. Se comprobó que a mayores niveles de HC, mayor era el riesgo de SM. En un metaanálisis de 7 estudios de cohorte, prospectivos (n = 23.081 hombres; 12.195 mujeres), la incidencia del SM aumentó casi un 5% en hombres y 9% en las mujeres, por cada aumento de 1 mg/dl de ácido úrico.
Por un aumento equivalente en las concentraciones de ácido úrico, el riesgo de desarrollar SM fue mayor en mujeres <52 años que en hombres o mujeres mayores. En un análisis de 10.649 hombres y 12.696 mujeres, se halló una asociación entre la uricemia y el riesgo de SM, significativamente más fuerte en las mujeres.
El vínculo entre los niveles de ácido úrico y SM ha sido comprobado en niños.
En adolescentes, esta relación es más compleja.
En todos adultos mayores, la HC fue predictiva del desarrollo de SM en hombres, pero no en mujeres,
# Hiperuricemia como Factor de Riesgo de Enfermedades Metabólicas
La HC se asocia con resistencia a la insulina en mujeres e individuos obesos. Dicha asociación no fue comprobada en los  hombres no obesos, no diabéticos, y sin ECV.
Varios estudios han informado mayor riesgo de diabetes 2 en personas con HC.
Los componentes individuales del SM, excepto la dislipidemia, son más comunes en individuos con HC y diabetes 2. Varios meta análisis han concluido que existiría una relación dosis-respuesta.
Un metaanálisis de 11 estudios observacionales, de cohortes, con un total de 42.834 participantes, concluyó que el riesgo de desarrollar diabetes 2 aumenta 17% por cada incremento de 1 mg/dl de ácido úrico sérico. Sin embargo, en un metanálisis posterior, de 8 estudios prospectivos, de cohortes, y 32.016 participantes, que emplearon una metodología más rigurosa, el riesgo de desarrollar diabetes 2 aumentó 6% por cada incremento de 1 mg/dl de ácido úrico sérico.
La asociación entre los niveles de ácido úrico y la diabetes 2 fue independiente de los componentes séricos del SM. Por otra parte, un análisis europeo concluyó que el riesgo de desarrollar diabetes 2 aumenta un 20% por cada aumento de 1 mg/dl de la concentración de ácido úrico. Sin embargo, los resultados de un análisis multivariable instrumental no confirmaron este hallazgo, poniendo en duda la existencia de una relación causal entre las dos condiciones.
Hiperuricemia y Enfermedad Cardiovascular
Los estudios más modernos hallaron una asociación significativa entre la HC y varias ECV. Esa asociación se mantuvo aún después de los ajustes por posibles factores de confusión. Los niveles de ácido úrico sérico están significativamente asociados con la presencia y gravedad de la enfermedad de las arterias coronarias, hipertrofia ventricular izquierda y fibrilación auricular, tanto en individuos sanos como hipertensos.
El estudio del corazón de Brisighella también informó una correlación significativa entre los niveles de HC, hipertensión y aterosclerosis (incluidos los aumentos del grosor de la íntima-media carotídea, y la velocidad de la onda del pulso).
Los resultados de un meta análisis informaron que la HC confirió un riesgo modesto, aunque estadísticamente significativo de ACV y muerte por ACV, tanto en hombres como en mujeres, y que es un factor de riesgo independiente de insuficiencia cardíaca y resultados adversos en pacientes con insuficiencia cardíaca existente.
La HC también predijo la mortalidad al año en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y efectos adversos, así como la muerte en pacientes con infarto agudo de miocardio.
En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la HC se asoció significativamente con disfunción diastólica. En particular, el valor pronóstico de la concentración de ácido úrico sérico elevada está asociado con los valores del péptido natriurético cerebral, un biomarcador común en pacientes con disfunción ventricular izquierda.
Los valores pronósticos de urato sérico y el péptido natriurético cerebral parecen ser independientes, pero la elevación combinada de ambos biomarcadores en el mismo sujeto se asocia con peor pronóstico, y se puede utilizar para controlar la evolución clínica en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda.
La HC también se asocia con el desarrollo de hipertrofia cardíaca. Por otro lado, los resultados de un estudio realizado en 173 pacientes con uricemia normal, HC y artritis gotosa muestran que la gota se asocia con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo, no así la HC.
Su sospecha enfermedad microvascular coronaria ante la ausencia de “rubo miocárdico” en la coronariografía. Se asocia con HC  mayor mortalidad al año luego del tratamiento percutáneo del infarto de miocardio con elevación del segmento ST, comparado con la enfermedad de las arterias coronarias, en la que sí está presente el “rubor” miocárdico en la angiografía coronaria. Prasad y col. estudiaron las anomalías de la microcirculación coronaria en mujeres posmenopáusicas y hallaron una asociación con HC e inflamación.
En los pacientes con puntajes elevados de calcio se ha comprobado un aumento del urato sérico con un vínculo independiente entre la HC asintomática y la calcificación arterial coronaria, en ausencia de ECV manifiesta. En pacientes con aumento del índice de calcio en las arterias coronarias también se halló asociación con HC y depósitos articulares asintomático s de urato, lo que podría explicar el mayor riesgo de ECV de los pacientes con “gota asintomática”.
Finalmente, también se ha descrito una asociación longitudinal entre la HC y la aterosclerosis periférica, incluyendo el sistema vascular intra y extracraneal y ,la ECV y enfermedad vascular periférica. Se debe tener en cuenta que el tratamiento con diuréticos afecta directamente la HC, un punto a tener en cuenta en el manejo de ECV.
Hiperuricemia y Enfermedad Renal Crónica
Los estudios en la población general han demostrado que la HC es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ERC. Del mismo modo, los estudios realizados en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 han demostrado que, en estas poblaciones, la HC predice el desarrollo de ERC de nueva aparición. Sin embargo, no todos los estudios han mostrado esta asociación.
Varios ensayos a gran escala, realizados en la población general, han confirmado que la HC predice el desarrollo de insuficiencia renal terminal y que su presencia durante el primer año post trasplante renal predice la pérdida del injerto.
Evidencia reciente también le adjudica un papel a la HC peri operatoria en la patogenia de la enfermedad renal aguda, en pacientes sometidos a cirugía cardiovascular. Se sigue sumando evidencia de que incluso la HC leve se correlaciona con daño renal temprano, como lo muestra la albuminuria y las anomalías en la ecografía renal.
Hiperuricemia e Insuficiencia Cardíaca
La insuficiencia cardíaca es uno de los temas más importantes que respaldan el papel del ácido úrico sérico en las ECV. Abundante información publicada plantea aumento de la incidencia y peor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca e HC.
En particular, los efectos negativos del ácido úrico sérico son independientes de la disminución del índice de filtración glomerular (IFG), ya que al menos 3 estudios han mostrado un peor resultado clínico (mortalidad y hospitalización) en pacientes con insuficiencia cardíaca y función renal normal.
Esta evidencia está respaldada por el hallazgo de una sobreexpresión significativa de xantina oxidasa en pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que provoca un aumento del estrés oxidativo, el cual sería responsable de un deterioro de la función ventricular izquierda, en gran parte proporcional a los niveles circulantes de ácido úrico.
El papel pronóstico de la uricemia está parcialmente respaldado por los resultados de ensayos clínicos. El estudio OPT-CHF muestra una mejora significativa de los resultados principales. en pacientes con HC tratada con oxipurinol, mientras que los resultados del estudio EXACT-HF, con alopurinol, no lo confirmó.
La discrepancia en los resultados de los 2 ensayos, tal vez se deba a los fármacos utilizados, el tamaño de la muestra de los estudios y falta de estratificación basal de los  pacientes, considerando que no todos responden igual a la inhibición de la xantina oxidasa

Fármacos Reductores del Acido Urico
Las guías europeas actuales recomiendan iniciar el tratamiento reductor del ácido úrico, con baja dosis e ir aumentando hasta alcanzar el nivel de ácido úrico sérico deseado. Considerando:
   * Primero, los autores recomiendan revisar los medicamentos que el paciente está tomando y que puedan provocar HC, como las tiazidas y los diuréticos del asa, para cambiarlos si no hay contraindicaciones.
   * Segundo, en sujetos que reciben moduladores del sistema renina-angiotensina, los autores considerarían cambiar a fármacos capaces de reducir el ácido úrico sérico independientemente de su participación en el bloqueo de la angiotensina.
Para la mayoría de los sujetos, los medicamentos de elección para reducir el ácido úrico son los inhibidores de la xantina oxidasa (IXO), como el alopurinol (100 y 900 mg/día en adultos; niños: hasta 400 mg/día usando 10 a 20 mg/kg/día) y el febuxostat (80 mg/día, aumentado a 120 mg/día). Estos fármacos están indicados cuando el depósito ya se ha producido.
Rara vez se recomienda su uso en niños.
En pacientes con insuficiencia renal o hepática se recomienda usar dosis más bajas. En pacientes con insuficiencia hepática leve, se indican 80 mg/día, sin necesidad de ajustes en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.
En EE. UU. la dosis inicial aprobada de febuxostat es 40 mg/día, aumentando a 80 mg/día en aquellos que no alcanzan un nivel de ácido úrico sérico <6 mg/dl; en pacientes con disfunción renal grave (es decir, ERC) la dosis diaria máxima debe limitarse a 40 mg/día.
De los medicamentos reductores del ácido úrico, los considerados de mayor eficacia comparativa a son los IXO, mientras que los agentes uricosúricos no están universalmente disponibles y se recomiendan principalmente, combinados con IXO o, como tratamiento único en pacientes en los que los IXO no se toleran o están contraindicados.
Se ha informado que el febuxostat es superior al alopurinol en pacientes con gota, en cuanto a la reducción del urato sérico y el porcentaje de pacientes que alcanza la uricemia objetivo propuesta por las guías.
En cuanto a la prevención cardiovascular, la evidencia sigue siendo materia de debate, pero apoya cierto grado de prevención cardiovascular en pacientes tratados con fármacos reductores de uratos, principalmente IXO, con algunas diferencias entre los diferentes fármacos.
El perfil de riesgo/beneficio de la terapia reductora del ácido úrico es un aspecto importante que debe tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes asintomáticos.
Las reacciones adversas graves del alopurinol van desde dermatitis leve a síndrome de Stevens-Johnson.
Entre los pacientes tratados con febuxostat se ha notificado muerte súbita cardíaca (ensayo CARES y experiencia post comercialización).
La revisión, ha concluido que, hasta la fecha, no hay evidencia concluyente que apoye el uso de IXO para la prevención y el tratamiento de la HC asintomática y no grave.

Conclusiones
* Contrariamente a la creencia de que el ácido úrico es un metabolito inerte, en realidad, puede ser un participante activo en una compleja red de procesos, patológicos como hipertensión arterial, resistencia a la insulina, enfermedades cardiovasculares y enfermedad renal crónica.
* Aunque faltan más ensayos para determinar si la terapia específica reductora del ácido úrico puede beneficiar a los pacientes con enfermedad cardiometabólica, parece haber suficiente evidencia que justifica el uso de medicamentos para bajar el ácido úrico sérico, por sus riesgos predictivos.
* Para las personas con hiperuricemia, los autores recomiendan iniciar modificaciones en el estilo de vida, incluida la restricción de alimentos con elevado contenido de purinas y azúcares (fructosa).
* La decisión de tratar con fármacos reductores del ácido úrico a las personas con hiperuricemia, tengan o no deposición, que concomitantemente presentan hipertensión, síndrome metabólico o enfermedad renal crónica, sigue siendo tema de debate.
* Los beneficios y riesgos de un tratamiento deben discutirse con el paciente. Esto es especialmente importante dado que todavía no ha sido aprobado que la reducción del ácido úrico sea beneficioso para la enfermedad cardiometabólica, a lo que se suman los posibles efectos adversos del tratamiento.

Referencias (148)

[1] Becker MA. Hyperuricemia editor In: Lang F, editor. Encyclopedia of molecular mechanisms  of diseaseBerlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 956.
[2] Bardin T, Richette P. Definition of hyperuricemia and gouty conditions. Curr Opin Rheumatol 2014;26:186–91.
[3] Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaria J, Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237–47.
[4] Krishnan E. Reduced glomerular function and prevalence of gout: NHANES 2009- 10. PLoS ONE 2012;7:e50046.
[5] Chuang SY, Lee SC, Hsieh YT, Pan WH. Trends in hyperuricemia and gout prevalence: nutrition and Health Survey in Taiwan from 1993–1996 to 2005-2008.Asia Pac J Clin Nutr 2 11;20:301–8.
[6] Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999;131:7–13.
[7] Miao Z, Li C, Chen Y, Zhao S, Wang Y, Wang Z, et al. Dietary and lifestyle changes associated with high prevalence of hyperuricemia and gout in the Shandong coastal cities of Eastern China. J Rheumatol 2008;35:1859–64.
[8] Trifiro G, Morabito P, Cavagna L, Ferrajolo C, Pecchioli S, Simonetti M, et al. Epidemiology of gout and hyperuricaemia in Italy during the years 2005-2009: a nationwide population-based study. Ann Rheum Dis 2013;72:694–700.
[9] Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007- 2008. Arthritis Rheum 2011;63:3136–41.
[10] Nicholls A, Snaith ML, Scott JT. Effect of oestrogen therapy on plasma and urinary levels of uric acid. Br Med J 1973;1:449–51.
[11] Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S, et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41:1183–90.
[12] Rho YH, Zhu Y, Choi HK. The epidemiology of uric acid and fructose. Semin Nephrol 2011;31:410–9.
[13] Desideri G, Castaldo G, Lombardi A, Mussap M, Pontremoli R, et al. Is it time to revise the normal range of serum uric acid levels? Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:1295–306.
[14] Langford HG, Blaufox MD, Borhani NO, Curb JD, Molteni A, Schneider KA, et al. Is thiazide-produced uric acid elevation harmful? Analysis of data from the Hypertension Detection and Follow-up Program. Arch Intern Med 1987;147:645–9.
[15] Paul BJ, Anoopkumar K, Krishnan V. Asymptomatic hyperuricemia: is it time t intervene? Clin Rheumatol 2017;36:2637–44.
[16] Kanellis J, Kang DH. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol 2005;25:39–42.
[17] Baillie JK, Bates MG, Thompson AA, Waring WS, Partridge RW, Schnopp MF, et al. Endogenous urate production augments plasma antioxidant capacity in healthy lowland subjects exposed to high altitude. Chest 2007;131:1473–8.
[18] Kolz M, Johnson T, Sanna S, Teumer A, Vitart V, Perola M, et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet 2009;5:e1000504.
[19] Yang Q, Kottgen A, Dehghan A, Smith AV, Glazer NL, Chen MH, et al. Multiple genetic loci influence serum urate levels and their relationship with gout and cardiovascular disease risk factors. Circ Cardiovasc Genet 2010;3:523–30.
[20] Lanaspa MA, Sanchez-Lozada LG, Choi YJ, Cicerchi C, Kanbay M, Roncal-Jimenez CA, et al. Uric acid induces hepatic steatosis by generation of mitochondrial oxidative stress: potential role in fructose-dependent and -independent fatty liver. J Biol Chem 2012;287:40732–44.
[21] Woods HF, Eggleston LV, Krebs HA. The cause of hepatic accumulation of fructose 1-phosphate on fructose loading. Biochem J 1970;119:501–10.
[22] Maxwell SR, Thomason H, Sandler D, Leguen C, Baxter MA, Thorpe GH, et al. Antioxidant status in patients with uncomplicated insulin-dependent and non-insulin-dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Invest 1997;27:484–90.
[23] Kanellis J, Watanabe S, Li JH, Kang DH, Li P, Nakagawa T, et al. Uric acid stimulates monocyte chemoattractant protein-1 production in vascular smooth muscle cells via mitogen-activated protein kinase and cyclooxygenase- Hypertension 2003;41:1287–93.
[24] Mustard JF, Murphy EA, Ogryzlo MA, Smythe HA. Blood coagulation and platelet economy in subjects with primary gout. Can Med Assoc J 1963;89:1207–11.
[25] Rao GN, Corson MA, Berk BC. Uric acid stimulates vascular smooth muscle cell proliferation by increasing platelet-derived growth factor A-chain expression. J Biol Chem 1991;266:8604–8.
[26] Yu MA, Sanchez-Lozada LG, Johnson RJ, Kang DH. Oxidative stress with an activation of the renin-angiotensin system in human vascular endothelial cells as a novel mechanism of uric acid-induced endothelial dysfunction. J Hypertens 2010;28:1234–42.
[27] Sanchez-Lozada LG, Soto V, Tapia E, Avila-Casado C, Sautin YY, Nakagawa T, et al. Role of oxidative stress in the renal abnormalities induced by experimental hyperuricemia. Am J Physiol Renal Physiol 2008;295:F1134–41.
[28] Sanchez-Lozada LG, Tapia E, Lopez-Molina R, Nepomuceno T, Soto V, Avila-Casado C, et al. Effects of acute and chronic L-arginine treatment in experimental hyperuricemia. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292:F1238–44.
[29] Cicerchi C, Li N, Kratzer J, Garcia G, Roncal-Jimenez CA, Tanabe K, et al. Uric acid-dependent inhibition of AMP kinase induces hepatic glucose production in diabetes and starvation: evolutionary implications of the uricase loss in hominids. FASEB J 2014;28:3339–50.
[30] Lanaspa MA, Cicerchi C, Garcia G, Li N, Roncal-Jimenez CA, Rivard CJ, et al. Counteracting roles of AMP deaminase and AMP kinase in the development of fatty liver. PLoS ONE 2012;7:e48801.
[31] Lanaspa MA, Sanchez-Lozada LG, Cicerchi C, Li N, Roncal-Jimenez CA, Ishimoto T, et al. Uric acid stimulates fructokinase and accelerates fructose metabolism in the development of fatty liver. PLoS ONE 2012;7:e47948.
[32] Felici C, Ciari I, Terzuoli L, Porcelli B, Setacci C, Giubbolini M, et al. Purine catabolism in advanced carotid artery plaque. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2006;25:1291–4.
[33] Wang S, Shu Z, Tao Q, Yu C, Zhan S, Li L. Uric acid and incident chronic kidney disease in a large health check-up population in Taiwan. Nephrology (Carlton) 2011;16:767–76.
[34] Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, Sommers SC, Laragh JH. Hyperuricemia in primary and renal hypertension. N Engl J Med 1966;275:457–64.
[35] Juraschek SP, Kovell LC, Miller ER, Gelber AC. Dose-response association of uncontrolled blood pressure and cardiovascular disease risk factors with hiperuricemia and gout. PLoS ONE 2013;8:e56546.
[36] Cho J, Kim C, Kang DR, Park JB. Hyperuricemia and uncontrolled hypertension in treated hypertensive patients: k-MetS Study. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4177.
[37] Cicero AF, Rosticci M, Fogacci F, Grandi E, D'Addato S, Borghi C. High serum uric acid is associated to poorly controlled blood pressure and higher arterial stiffness in hypertensive subjects. Eur J Intern Med 2017;37:38–42.
[38] Borghi C, Tubach F, De Backer G, Dallongeville J, Guallar E, Medina J, et al. Lack of control of hypertension in primary cardiovascular disease prevention in Europe: results from the EURIKA study. Int J Cardiol 2016;218:83–8.
[39] Nagahama K, Inoue T, Iseki K, Touma T, Kinjo K, Ohya Y, et al. Hyperuricemia as a predictor of hypertension in screened cohort in Okinawa,Japan.Hypertens Res 2004;27:835–41.
[40] Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:102–10.
[41] Wang J, Qin T, Chen J, Li Y, Wang L, Huang H, et al. Hyperuricemia and risk of incident hypertension: a systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS ONE 2014;9:e114259.
[42] Martin AC, Brown MA. Could uric acid have a pathogenic role in pre-eclampsia? Nat Rev Nephrol 2010;6:744–8.
[43] Thangaratinam S, Ismail KM, Sharp S, Coomarasamy A, Khan KS. Accuracy of serum uric acid in predicting complications of pre-eclampsia: a systematic review. BJOG 2006;113:369–78.
[44] Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003;42:247–52.
[45] Boyle JA, McKiddie M, Buchanan KD, Jasani MGH, Jackson IM, Buchanan WW. Dietes mellitus and gout. Blood sugar and plasma insulin responses to oral glucosa in normal weight, overweight, and gouty patients. Ann Rheum Dis 1969;28:374–8.
[46] Borghi C, Rosei EA, Bardin T, Dawson J, Dominiczak A, Kielstein JT, et al. Serum uric acid and the risk of cardiovascular and renal disease. J Hypertens 2015;33:1729–41.
[47] Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007;120:442–7.
[48] Dai X, Yuan J, Yao P, Yang B, Gui L, Zhang X, et al. Association between serum uric acid and the metabolic syndrome among a middle- and old-age Chinese population. Eur J Epidemiol 2013;28:669–76.
[49] He SJ, Chan C, Xie ZD, Shi D, Hu XB, Li HY, et al. The relationship between serum uric acid and metabolic syndrome in premenopausal and postmenopausal women in the Jinchang Cohort. Gynecol Endocrinol 2017;33:141–4.
[50] Nejatinamini S, Ataie-Jafari A, Qorbani M, Nikoohemat S, Kelishadi R, Asayesh H, et al. Association between serum uric acid level and metabolic syndrome components. J Diabetes Metab Disord 2015;14:70.
[51] Oda E. Serum uric acid is an independent predictor of metabolic syndrome in Japanese health screening population. Heart Vessels 2014;29:496–503.
[52] Tian Y, Chen K, Xie Z, Fang Y, Wang H, Nie Y, et al. The association between serum uric acid levels, metabolic syndrome and cardiovascular disease in middle aged and elderly Chinese: results from the DYSlipidemia International Study. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:66.
[53] Sui X, Church TS, Meriwether RA, Lobelo F, Blair SN. Uric acid and the development of metabolic syndrome in women and men. Metabolism 2008;57:845–52.
[54] Liu Z, Que S, Zhou L, Zheng S. Dose-response relationship of serum uric acid with metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease incidence: a meta-analysis of prospective studies. Sci Rep 2015;5:14325.
[55] Sun D, Li S, Zhang X, Fernandez C, Chen W, Srinivasan SR, et al. Uric acid is associated with metabolic syndrome in children and adults in a community: the Bogalusa Heart Study. PLoS ONE 2014;9:e89696.
[56] Sun HL, Pei D, Lue KH, Chen YL. Uric acid levels can  predict metabolicef olescents: a 10-year longitudinal study. PLoS ONE 2015;10:e0143786.
[57] Elizalde-Barrera CI, Estrada-Garcia T, Lozano-Nuevo JJ, Garro-Almendaro AK, Lopez-Saucedo C, Rubio-Guerra AF. Serum uric acid levels are associated with homeostasis model assessment in obese nondiabetic patients: HOMA and uric acid. Ther Adv Endocrinol Metab 2017;8:141–6.
[58] Kodama S, Saito K, Yachi Y, Asumi M, Sugawara A, Totsuka K, et al. Association between serum uric acid and development of type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32:1737–42.
[59] Marotta T, Liccardo M, Schettini F, Verde F, Ferrara AL. Association of hiperuricemia with conventional cardiovascular risk factors in elderly patients. J Clin Hypertens 2015;17:27–32.
[60] Lv Q, Meng XF, He FF, Chen S, Su H, Xiong J, et al. High serum uric acid and increased risk of type 2 diabetes: a systemic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS ONE 2013;8:e56864.