LABORATORIO DE URGENCIAS

Trastornos Neuropsiquiátricos - Nuevos Conocimientos y Mutaciones NO Hereditarias

Eduardo A. Maury and Christopher A. Walsh

Curr. Opin. Genet. Dev. 2021 Jun; 68:9-17 (doi: 10.1016/j.gde.2020.12.01)

La expansión de las tecnologías de secuenciación y los esfuerzos de los consorcios han permitido la caracterización de muchos loci y genes implicados en trastornos psiquiátricos. La arquitectura genética de estos trastornos ha implicado tanto variantes heredadas como variantes raras de novo, en las que las variantes en el número de copias (CNV) tienden a tener grandes tamaños de efecto. Muchas de estas variantes están sometidas a restricciones evolutivas, de modo que al estudiar las mutaciones de la línea germinal sólo pueden observarse mutaciones viables. Las variantes de novo también pueden surgir poscigóticamente, dando lugar a un individuo mosaico con un subconjunto de células afectadas por una mutación. Estas variantes no están sometidas a las mismas restricciones que las variantes de la línea germinal, lo que nos permite observar mutaciones que serían letales embrionariamente y, sin embargo, pueden iluminar una nueva comprensión mecanicista de la enfermedad. Las variantes somáticas ofrecen una oportunidad única para estudiar experimentos naturales similares a los modelos de ratones transgénicos condicionales, en los que sólo se ve afectado un subconjunto de células. Esta revisión se centra en los recientes descubrimientos de las CNV somáticas (sCNV), su contribución a los trastornos neuropsiquiátricos y los nuevos conocimientos de las CNV somáticas en tejidos no enfermos que podrían iluminar los posibles mecanismos que originan estos eventos, y analiza las posibles vías futuras para seguir avanzando en este campo.
La frecuencia de las sCNV en el cerebro humano normal y en condiciones patológicas sigue siendo en gran medida desconocida. Los estudios de los sCNV en el cerebro humano normal han proporcionado mediciones relativas de la tasa basal, así como sugerido mecanismos potenciales que podrían conducir a enfermedades neuropsiquiátricas. Uno de los primeros estudios en los que se utilizó la hibridación fluorescente in situ (FISH) sólo para el cromosoma 21 en tejido cerebral post mortem sugirió una tasa de aneuploidía de ~4% en poblaciones de células neuronales y no neuronales en proporciones iguales. Esta estimación inicial sugería que la aneuploidía somática podría ser omnipresente en el cerebro y cumplir potencialmente la función fisiológica de generar diversidad celular. Sin embargo, estudios más recientes en los que se ha utilizado la secuenciación del genoma completo de células individuales (scWGS) sugieren que la prevalencia de la aneuploidía cromosómica en el cerebro humano adulto es mucho menor, ya que se da quizás en un 2-5% de las neuronas, una cifra significativamente inferior al 20% que se había registrado anteriormente con métodos más antiguos. Estos hallazgos sugieren que, al igual que en otros tejidos, la aneuploidía es en general deletérea y poco frecuente en el cerebro humano.
Mientras que la aneuploidía somática parece ser rara, los estudios scWGS han revelado que los sCNVs subcromosómicos más pequeños en neuronas del cerebro humano post-mortem ocurren en el 13-40% de las células. Los eventos registrados tienden a ser grandes (> 1 Mb) - de hecho, los métodos actuales de scWGS tienen una capacidad limitada para detectar con precisión sCNVs más pequeños - siendo las deleciones más comunes que las duplicaciones en las neuronas. Además, McConnell et al descubrieron que estas sCNVs subcromosómicas no estaban enriquecidas en regiones canónicas implicadas en la estabilidad del genoma, ni en regiones enriquecidas para las CNVs de la línea germinal, lo que sugiere que las sCNVs podrían alterar potencialmente nuevas regiones del genoma cuya esencia no estuviera previamente definida en el estado de la línea germinal. También se observó que las neuronas únicas tienen una mayor frecuencia de cariotipos complejos y afectan a más partes del genoma en comparación con las células no neuronales[11]. Cai et al[9] también encontraron una sCNV en 15q13.2-13.3, una CNV que se ha asociado con el autismo y otros trastornos neuropsiquiátricos.
El mecanismo por el que se producen las sCNV en el cerebro humano normal sigue siendo en gran medida desconocido. Un mecanismo de las CNV postcigóticas que ha atraído mucha atención en los últimos años son las variantes de CNV que se producen debido a la inestabilidad cromosómica en la embriogénesis temprana, que podría dar lugar a sCNV compartidas clonalmente por muchas células. La inestabilidad cromosómica del cigoto temprano se ha atribuido a la sobreexpresión de genes promotores del ciclo celular y a la reducción de los puntos de control del ciclo celular, junto con la relativa falta de apoyo de la arquitectura tisular. Análisis anteriores del genoma unicelular de blastómeros de embriones humanos en fase de clivaje producidos durante el proceso de fecundación in vitro han demostrado que hasta el 90% de los embriones adquieren anomalías cromosómicas numéricas o estructurales, de las cuales el 39% son mosaicos, mientras que otros estudios han sugerido niveles de mosaicismo de hasta el 73%. En un estudio reciente, Liu et al demostraron que hay embriones con múltiples CNV de novo que tienden a ser ganancias en el número de copias de ADN que aparecen como duplicaciones en tándem o como reordenamientos más complejos del ADN. Las uniones de los puntos de rotura tienden a revelar microhomología de secuencia, lo que sugiere que estas CNV implican mecanismos replicativos erróneos del ADN, y son de origen postzigótico, pero sorprendentemente, tendían a estar presentes en todas las células de los individuos analizados en lugar de mostrar un patrón de mosaico. Sin embargo, esta falta de mosaicismo puede atribuirse al hecho de que no todos los blastómeros de un embrión en fase de clivaje contribuyen necesariamente al linaje celular fetal, ya que algunos de ellos contribuyen al trofoblasto/placenta, que podría tener un papel fisiológico en la prevención de la pérdida del embarazo. A medida que nuevos estudios caracterizan el patrón de mosaico de estos eventos, aún quedan preguntas por responder, como si existe algún enriquecimiento del contexto genómico de estas CNV o si tienden a afectar a conjuntos específicos de genes que podrían predisponer a enfermedades en etapas posteriores de la vida. La inestabilidad genómica del cigoto temprano podría predisponerlo a obtener variantes estructurales somáticas presentes en una gran fracción de células, lo que podría tener un impacto en la función cerebral similar a los trastornos del neurodesarrollo, aunque esto sigue siendo un área de incertidumbre.
Si bien el mecanismo anterior sugiere una vía por la que las células neuronales podrían haber obtenido sCNV a través de la división celular mitótica durante el desarrollo temprano, una cuestión importante es si las neuronas no cíclicas están sujetas a la creación continua de sCNV, ya que hasta hace poco ha sido imposible estudiar el genoma de una sola neurona. Estudios en ratones han sugerido que la actividad neuronal puede producir roturas de doble cadena en el ADN. Estas roturas de doble cadena podrían dar lugar a CNVs en mosaico incluso en ausencia de división celular a través de deleciones secundarias a la reparación de la unión de extremos no homólogos (NHEJ), aunque esto sigue sin demostrarse. Se ha demostrado que los sCNV neuronales se producen en localizaciones enriquecidas en genes neuronales o sinápticos utilizando células progenitoras neuronales. Se ha observado una susceptibilidad similar a los sCNV de los genes neuronales en el cerebro humano post mortem utilizando secuenciación de ADN unicelular. Por lo tanto, la resolución de estos eventos que dan lugar a sCNVs puede afectar negativamente a la función neuronal en algunos casos.
La dinámica de los sCNV a lo largo del envejecimiento sigue siendo en su mayor parte desconocida. Mientras que los trastornos neuropsiquiátricos tienen un inicio relativamente temprano de la enfermedad, lo que podría sugerir un mecanismo genético que ocurre en el desarrollo temprano, las mutaciones somáticas también podrían adquirirse con el envejecimiento después del desarrollo. Esta tasa diferencial de adquisición de mutaciones somáticas es una hipótesis atractiva para la heterogeneidad de la aparición de la enfermedad en los trastornos neuropsiquiátricos. Se ha demostrado que las variantes somáticas de un solo nucleótido (sSNV) se acumulan con el envejecimiento en neuronas no enfermas. Por el contrario, en un estudio reciente en el que se utilizó scWGS de 474 núcleos neuronales de 5 individuos no enfermos junto con datos publicados anteriormente de 458 neuronas de 11 individuos adicionales, se observó una sorprendente correlación inversa entre la fracción de células con CNVs y la edad, que oscilaba entre el ~37% en individuos menores de 25 años y el ~5% en individuos mayores de 75 años. En este estudio, el número de sCNVs por neurona mostró una tendencia general hacia un mayor número de CNVs por neurona en individuos de mayor edad, aunque se observó una gran variabilidad individual de la carga de sCNVs por neurona, lo que sugiere que esta tendencia debe interpretarse con cautela. Además, las llamadas de sCNV a partir de scWGS tienden a estar sesgadas hacia eventos más grandes, lo que implica que estas tendencias, de ser ciertas, podrían ser relevantes para eventos más grandes que tienen una mayor probabilidad de ser deletéreos. Para comprender la dinámica de la acumulación de sCNV en las células neuronales probablemente será necesario explorar una amplia gama de tipos y condiciones neuronales. No obstante, estos datos podrían sugerir un papel deletéreo de los sCNV en la supervivencia neuronal, ya que los individuos de mayor edad que se consideran sanos tienden a tener una fracción menor de neuronas con sCNV.
Para explorar la idea de que los sCNV relacionados con la edad podrían contribuir a la enfermedad, Lee et al realizaron una serie de experimentos de RT-PCR e hibridación in situ de ADN (DISH) en cerebro normal y con enfermedad de Alzheimer (EA). Sus datos sugerían que una serie de reordenamientos estructurales en el gen APP implicados en la EA estaban enriquecidos en los cerebros de individuos con EA esporádica y aumentaban con el envejecimiento, sugiriendo que los eventos de recombinación esporádica que conducen a sCNVs en este locus podrían contribuir al riesgo de enfermedad. Sin embargo, los intentos iniciales de replicar estos hallazgos descubrieron que los experimentos clave de Lee et al mostraban una contaminación artefactual del vector, lo que hace que sea incierto si realmente se produce algún tipo de amplificación o recombinación en el locus APP con la edad in vivo. En consecuencia, aunque el efecto deletéreo de los sCNVs es una vía interesante para explicar los fenotipos neuropsiquiátricos de aparición más tardía, el campo se beneficiaría de una mayor caracterización de la dinámica de envejecimiento de los sCNVs para evaluar plenamente su impacto.

Las CNV somáticas en los trastornos del neurodesarrollo
Se ha demostrado que las mutaciones somáticas, incluidas las VNCs, desempeñan un papel patogénico importante en varios trastornos del neurodesarrollo, como los trastornos corticales focales conocidos como displasia cortical focal, hemimegaloencefalia (HMG) y polimicrogiria. Estas CNV pueden dar lugar a lesiones observables con imágenes clínicas como la RM, como en el caso de la HMG, que se caracteriza por ser un síndrome de sobrecrecimiento cerebral. Se ha demostrado que las ganancias mosaico 1q juegan un papel causal en este trastorno utilizando arrays SNP y más recientemente scWGS, lo que es consistente con los resultados que implican mutaciones de ganancia de función en el gen AKT3 que se encuentra dentro de la región 1q implicada. En el estudio scWGS se demostró que la ganancia de la cr1 era en realidad una tetrasomía, no una trisomía, lo que podría reflejar un evento isodicéntrico mosaico 1q-1q, como se había descrito previamente en el cáncer nasofaríngeo pediátrico. La ganancia de 1q estaba presente en células neuronales y no neuronales, lo que sugiere que surgió en fases tempranas del desarrollo, aunque estos sCNV se limitan generalmente al cerebro y produjeron un fenotipo específico cerebral.
También se han llevado a cabo estudios a gran escala utilizando matrices de SNP de tejidos periféricos para evaluar la carga de los sCNV en los trastornos del desarrollo (DD). Un estudio de sCNVs utilizando ~7.000 SNP arrays en una cohorte de sujetos con trastornos del desarrollo estimó una frecuencia de eventos de ~0,9% de los casos analizados, lo que representaba un enriquecimiento de 40 veces en los casos en comparación con el control. En este estudio se centraron en los eventos que estaban presentes en al menos el 10% de las células y tenían un tamaño superior a 2Mb. Encontraron sCNVs que eran consistentes con los fenotipos de cada niño, utilizando la suposición de que esperaban que el fenotipo de los eventos coincidiera con el del estado de la línea germinal aunque menos extenso. Estos resultados sugieren el potencial de los sCNVs de desarrollo temprano para alterar la función cerebral y los fenotipos conductuales.

Las CNV somáticas en los trastornos neuropsiquiátricos
Algunos trastornos neuropsiquiátricos, como el trastorno del espectro autista (TEA), tienden a presentar una aparición temprana de la enfermedad, lo que sugiere que las mutaciones somáticas adquiridas durante el desarrollo podrían contribuir a la responsabilidad de la enfermedad. Los estudios de las VSNs han implicado la variación somática en el panorama genómico del TEA. Un estudio reciente del mosaicismo somático en el TEA utilizó un nuevo algoritmo de llamada de sCNV que aprovecha la información de haplotipo-fase de los datos de matriz SNP para detectar eventos de mosaico presentes en tan sólo el 1% de las células. Este algoritmo se aplicó a los datos de matrices SNP derivados de la sangre de los conjuntos de datos Simon Simplex Cohort y SPARK, con un total de 12.077 probandos y 5.500 hermanos. En este estudio, el porcentaje de probandos portadores de un evento sCNV fue del 0,4% en comparación con el 0,2% de los hermanos. Se observó un enriquecimiento estadísticamente significativo en los eventos >4Mb en TEA. Los sCNV más grandes se correlacionaron positivamente con la gravedad clínica del TEA medida por la puntuación de resumen del SCQ. Sorprendentemente, loci de CNVs previamente implicados como 16p11.2 no tenían efectos fenotípicos detectables en el estado mosaico, y eran más comunes en individuos normales que en probandos con TEA. Este resultado llevó a los autores a concluir que las VNC en mosaico y en la línea germinal podrían provocar autismo a través de mecanismos diferentes, requiriendo que algunos eventos estuvieran presentes en todas las células para crear un fenotipo. En el estado mosaico, los eventos podrían estar incrustados en CNVs más grandes que podrían ser más tóxicas, restringiéndose así a una fracción de células. En WGS de 59 muestras de cerebro post-mortem de TEA, un caso mostró una ganancia de CNV compleja de 10,3 Mb de 2pcen-2q11.2 presente en el 26% de las células, considerada probablemente contribuyente, ya que implicaba una región en la que la ganancia de CNV en la línea germinal está asociada con una discapacidad grave del desarrollo, y ya que la CNV incluía dos genes asociados con TEA (MAL y NPAS2). Este caso se utilizó para demostrar que la sCNV estaba presente tanto en células neuronales como no neuronales del cerebro, lo que sugiere que mejores métodos podrían permitir un análisis más profundo de la distribución de los eventos somáticos en el cerebro postmortem. En conjunto, estos datos sugieren una contribución modesta pero consistente de los sCNV al TEA y a los trastornos del neurodesarrollo. La contribución probable de los sCNV a los TEA (0,4%) parece algo menor que la contribución a los TGD más graves (0,9%), aunque esta diferencia podría representar diferencias técnicas o de determinación.
El gran solapamiento en la arquitectura genética de trastornos del neurodesarrollo como el TEA y otros trastornos neuropsiquiátricos sugiere que los sCNV podrían contribuir de forma similar a su paisaje genómico. Mientras que el papel familiar de las CNV de novo en la línea germinal en el SCZ (véanse otros artículos de este número) se ha demostrado mejor mediante estudios a gran escala, aún no se han llevado a cabo estudios igualmente amplios sobre las sCNV. Uno de los primeros informes en los que se intentó implicar a las sCNV en un trastorno neuropsiquiátrico utilizó FISH multicolor en muestras cerebrales post mortem de seis sujetos con SCZ. Observaron aneuploidía en hasta el 0,5% y el 4% de las neuronas que afectaban a los cromosomas X y 18 en dos sujetos con SCZ. Estudios más recientes que combinan FISH multicolor y FISH cuantitativo han estimado una tasa de aneuploidía del 0,31-0,46% en los controles y del 1,09-2,73% en el SCZ en los autosomas 1,9,15,16 y 18. Estas estimaciones de aneuploidía obtenidas mediante FISH necesitan una mayor replicación debido al pequeño tamaño de las muestras analizadas. Los métodos que incorporan datos de secuenciación de nueva generación a nivel de célula única para detectar aneuploidías podrían proporcionar estimaciones más precisas debido al análisis de muestras de mayor tamaño y a las mediciones de todo el genoma.
Se han observado sCNV intracromosómicos más pequeños utilizando datos WGS profundos en muestras de cerebro post mortem de SCZ. En un estudio, Kim et al utilizaron una canalización integrada de llamadas de deleciones somáticas para identificar sCNV específicos del cerebro en tres casos de SCZ. Informaron de deleciones en los genes CBX3, PRKRA, MRPL4, SUCLG2 y TDG en el SCZ, que oscilaban entre 466 pb y 5,6 Kb. Se observaron deleciones de PRKRA y MIR548N en dos casos independientes, lo que interpretaron como prueba de que estos genes podrían encontrarse en regiones susceptibles de variación estructural. Será interesante ver la relevancia potencial de estos intrigantes resultados para la biología de la enfermedad a medida que se analicen muestras de mayor tamaño.
También se han utilizado estudios de gemelos para estudiar los sCNV en la esquizofrenia]. En un estudio reciente de Castellani et al, utilizaron la secuenciación de próxima generación de muestras de sangre y de frotis de mejilla de dos pares de gemelos monocigóticos discordantes para la esquizofrenia (MZD) y sus familias para caracterizar la variación somática post-cigótica. Encontraron múltiples diferencias de secuencia entre los gemelos, desde SNVs a CNVs y variantes estructurales. Los eventos que implican la señalización del receptor de glutamato y la retroalimentación de dopamina en las vías de señalización de AMPc se enriquecieron en el gemelo afectado en ambas familias utilizando un análisis de vías de ingenio, lo que se alinea con estudios previos que sugieren la importancia de la maquinaria sináptica y la vía del glutamato en esta enfermedad. Los autores sugieren que estas diferencias post-zigóticas en gemelos MZD podrían aumentar la predisposición al SCZ para un determinado fondo genómico, lo que podría explicar la discordancia entre gemelos MZ para estos trastornos. Sin embargo, algunos estudios no han podido replicar dicha discordancia en la esquizofrenia, pero sí encontraron discordancia de mutaciones somáticas entre MZD para la disforia de género. Estas discrepancias podrían deberse a limitaciones en la validación de mutaciones alélicas de baja frecuencia con la secuenciación de Sanger, pero es más preocupante el pequeño tamaño de las muestras de estos estudios (2 pares de gemelos monocigóticos), que impiden sacar conclusiones sólidas sobre el papel de los sCNV en la responsabilidad de la enfermedad. Por último, cabe mencionar que hay que tener cuidado al realizar análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes en los sCNV, especialmente en estudios neurológicos y neuropsiquiátricos, ya que podrían encontrarse enriquecimientos espurios de genes relacionados con las neuronas basados en la distribución de fondo de estos genes en todo el genoma.
Así, los métodos de enriquecimiento estándar podrían proporcionar asociaciones falsamente positivas si no se tienen en cuenta covariables como la longitud del evento, el número de genes solapados y la longitud de los genes.
Aunque las pruebas del papel de los sCNV en la arquitectura genética de los trastornos neuropsiquiátricos también proceden de estudios a gran escala derivados de la sangre, estos estudios deben realizarse con cautela debido a la tendencia recientemente reconocida de las propias células sanguíneas a experimentar una expansión clonal desigual con la edad. Se han identificado mutaciones somáticas causales en muestras de tejido periférico de pacientes con malformaciones cerebrales o síndrome de Rett en fracciones alélicas del 1 al 43%, lo que se traduce en la presencia en el 2-86% de las células. Estas fracciones alélicas sugieren que estas mutaciones se produjeron en etapas tempranas del desarrollo. Así pues, el análisis de tejidos periféricos puede ofrecer una oportunidad única para analizar muestras de gran tamaño cuando no se dispone del tejido cerebral pertinente y puede proporcionar información sobre aquellas mutaciones que se produjeron en las primeras fases del desarrollo. Sin embargo, hay que tener cuidado para excluir sCNVs en células de sangre periférica que surgieron secundariamente a hematopoyesis clonal (CHIP), que tienden a observarse en individuos mayores de 40 años, y son poco comunes en individuos más jóvenes. En un estudio cuyo objetivo era caracterizar la carga de sSNVs en individuos con SCZ y controles a partir de WES derivados de sangre, los investigadores no fueron capaces de encontrar ningún enriquecimiento en los casos frente a los controles debido al gran efecto de la acumulación clonal de sSNV con la edad como resultado de eventos CHIP. Este estudio proporciona una advertencia sobre las limitaciones de la estimación de la carga mutacional somática en los trastornos neuropsiquiátricos a partir de muestras de sangre. A medida que se caracterizan más los sCNV derivados de CHIP, puede ser posible desarrollar criterios de filtrado que produzcan distribuciones de mosaicismo que sean estadísticamente diferentes de las esperadas de un evento CHIP. Un estudio del Consorcio Internacional de Esquizofrenia utilizó datos de matrices de SNP derivados de la sangre de 3.518 casos de SCZ y 4.238 controles. Ruderfer et al estimaron que la tasa de sCNV aumentaba nominalmente en los casos (0,42% frente a 0,26% en los controles), aunque el tamaño de la muestra impidió que alcanzara significación estadística. Sus eventos CNV oscilaron entre 10Mb y cambios completos en el número de copias cromosómicas, por lo que concluyeron que estos eventos eran somáticos, ya que es poco probable que alteraciones tan grandes sean viables con la vida. Sin embargo, tras la validación de estos eventos mediante PCR cuantitativa y nanostring, descubrieron que estaban presentes en todos los linfocitos, lo que podría indicar que su método no era capaz de detectar variantes de mosaico inferiores, y que estos eventos podrían haber sido el resultado de una expansión hematopoyética clonal. Otros estudios que utilicen líneas de detección de sCNV más sensibles, muestras de mayor tamaño y criterios de filtrado más estrictos para diseccionar los sCNV de desarrollo temprano de los eventos CHIP deberían permitir estimaciones más precisas del papel de los sCNV en el SCZ.

Nota: Tablas, Figuras y Bibliografía completa, en el artículo original citado.

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