LABORATORIO DE URGENCIAS

Criptococosis – VIH

Guía para la prevención y tratamiento de las infecciones oportunistas en personas con VIH. – April 20

National Institutes of Health.- EU
                                                        
Resumido por:  Dra. Marta Papponetti

La mayoría de las infecciones criptocócicas asociadas al VIH son causadas por C. neoformans (se encuentra en todo el mundo) o C. gattii (más frecuente en Australia, regiones subtropicales similares y en el noroeste del Pacífico).
Antes de la era de la terapia antirretroviral (TAR) eficaz, el 5% al 8% de los pacientes con VIH, en países de altos ingresos, presentaban  criptococosis diseminada.
Estimaciones actuales indican que, en todo el mundo, ocurren aproximadamente 280.000 casos/año de infección por criptococos en personas con SIDA.
La enfermedad representa el 15% de las muertes relacionadas con SIDA.
En personas con VIH se observan en aquellos que tienen recuentos de linfocitos T CD4 <100 células/mm³.
La incidencia de la enfermedad ha disminuido sustancialmente entre las personas tratadas con antirretrovirales eficaces.

Manifestaciones Clínicas
En las personas con VIH, la criptococosis comúnmente se presenta como meningitis subaguda o meningoencefalitis con fiebre, malestar y cefalea, que se desarrollan lentamente durante muchas semanas (mediana de tiempo de aparición: 2 semanas después de la infección).
Los síntomas y signos meníngeos clásicos ocurren en solo en un cuarto a un tercio de los pacientes infectados.
Algunos pacientes experimentan síntomas encefalopáticos, como letargo, alteración de la capacidad mental, cambios de personalidad y pérdida de memoria, que suelen ser el resultado de la hipertensión endocraneana (HEC).
En las personas que presentan meningitis criptocócica (MCr) poco después de iniciar el TAR, el inicio de los síntomas puede ser más agudo, probablemente en relación con el desenmascaramiento del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI).
En general, cuando el paciente tiene VIH la criptococosis se disemina. A pesar de la enfermedad diseminada generalizada, los pacientes con VIH pueden manifestar pocos síntomas que sugieran una infección diseminada.
Cualquier órgano puede afectarse, las lesiones cutáneas pueden manifestarse en formas diferentes: umbilicadas o similares a las del molusco contagioso. También es posible una infección pulmonar aislada; con tos y disnea y una radiografía de tórax que muestra una consolidación lobular y, con menor frecuencia, infiltrados nodulares. La criptococosis pulmonar puede presentarse como un síndrome de dificultad respiratoria aguda e, incluso, simular una neumonía por Pneumocystis.

Diagnóstico
En pacientes con VIH y MCr, la presión de apertura (PrAp) del LCR puede estar elevada (presiones ≥25 cm H₂O en el 60 a 80% de los pacientes).
El análisis físico-quimico del líquido cefalorraquídeo (LCR) generalmente muestra:
   * Niveles de proteína levemente elevados
   * Concentraciones de glucosa de bajas o normales
   * Pleocitosis variable, principalmente con predominio de linfocitos.
   * Algunos pacientes con VIH tienen muy pocas células inflamatorias en el LCR.    
 El análisis microbiológico muestra:
   * Una tinción de Gram o una preparación de tinta china pueden mostrar numerosas  formas de levaduras.
      En ocasiones, Cryptococcus se puede identificar en el LCR como levadura Gram positivas mal teñidas con la tinción de Gram. La tinción del
      LCR con tinta china muestra levaduras encapsuladas en el 60% al 80% de los casos, pero su uso ahora es menos frecuente. La tinta china es
      relativamente insensible al comienzo de la enfermedad, cuando hay <1.000 unidades formadoras de colonias de Cryptococcus/ml.
   * La enfermedad criptocócica se puede diagnosticar mediante cultivo, microscopía del LCR, detección del antígeno criptocócico (CrAg, por sus
     siglas en inglés) o reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del LCR.
   * En pacientes con MCr relacionada con el VIH, casi el 50% de los hemocultivos y el 80% de los cultivos del LCR son positivos. En general, las 
      colonias visibles de Cryptococcus en una placa de agar dextrosa Sabouraud pueden detectarse en 7 días.
      El CrAg en el LCR suele ser positivo en pacientes con meningoencefalitis criptocócica; Sin embargo, puede haber una meningitis temprana con
      estudios de LCR negativos y solo Ag Cr positivo en sangre. Por lo tanto, en los individuos inmunodeprimidos con un trastorno desconocido del
      sistema nervioso central (SNC) e infecciones criptocócicas no meníngeas siempre se debe realizar la prueba de CrAg en suero. Puede estar
      presente semanas o meses antes del inicio de los síntomas.

Existen métodos para la detección de antígenos: aglutinación en látex, inmunoensayo enzimático y prueba de flujo lateral (LFA).
En EE. UU. la prueba IMMY CrAg LFA (IMMY, Norman, Oklahoma) es la única LFA para CrAg aprobada por la FDA. Es una herramienta útil de cribado, en suero o plasma, como prueba inicial, para diagnosticar la criptococosis en pacientes con VIH, y también se puede utilizar en sangre total o LCR. La prueba de CrAg en suero o plasma puede ser particularmente útil cuando se retrasa o se rechaza una punción lumbar.
En un paciente con VIH, cuando los títulos séricos de CrAg LFA son >:160, la enfermedad diseminada se vuelve cada vez más probable y, cuando los títulos de CrAg LFA son>1:640, se debe suponer una afectación diseminada y/o del SNC, independientemente de los resultados de la prueba del LCR. Los títulos de antígeno por LFA son aproximadamente 4 veces más elevados que con la aglutinación de látex o el enzimoinmunoensayo, por lo que un título de 1:640 por LFA es casi igual a un título de 1:160 por enzimoinmunoensayo o aglutinación en látex.
En 2016, la FDA aprobó el ensayo de PCR del panel de meningitis/encefalitis BioFire FilmArray (Biofire Diagnostics, Salt Lake City, UT). Esta PCR múltiple analiza 14 dianas, incluidos C. neoformans y C. gattii, y funciona bien en infecciones con una carga fúngica de moderada a elevada. Se han observado resultados negativos falsos cuando hay una carga baja de organismos.
Una PCR de LCR negativa no excluye por completo la MCr, y las pruebas de CrAg del LCR y sangre siempre deben realizarse simultáneamente. La PCR parece tener utilidad diagnóstica cuando se sospecha un segundo episodio de MCr. Se ha observado que la prueba diferencia una recaída (PCR positiva) del SIRI (PCR negativa).

Prevención de la exposición
La exposición a Cryptococcus es omnipresente en el medio ambiente.
Personas con VIH no pueden evitar completamente la exposición a C. neoformans  o C. gattii. La poca evidencia epidemiológica sugiere que la exposición a excrementos secos de aves, incluidos los pollos y aves de compañía, pueden aumentar el riesgo de infección.

Prevención de la enfermedad
En EE. UU. la incidencia de la enfermedad criptocócica es baja entre las personas con VIH pero un informe indica que entre los participantes del estudio con recuentos de CD4 en sangre periférica ≤100 células/mm³, la prevalencia de antigenemia criptocócica (presagia la enfermedad), fue del 2,9%, mientras que en aquellos con recuentos de CD4 ≤50 células/mm³, la prevalencia fue del 4,3%.
Las pruebas de vigilancia de rutina mediante CrAg en el suero de personas con VIH recién diagnosticado sin signos clínicos evidentes de meningitis, se recomiendan para los pacientes cuyo recuento de CD4 es ≤100 células/mm³ y, particularmente, en aquellos con recuentos de CD4 ≤50 células/mm³. En general, una prueba positiva obliga a evaluar el LCR para buscar la infección del SNC, en particular cuando el título de LFA sérico es ≥1:160.
Los ensayos controlados prospectivos indican que fluconazol o itraconazol  profilácticos pueden reducir la frecuencia de la enfermedad criptocócica primaria en pacientes con VIH20 con recuentos de CD4 <100 células/mm³.
En EE. UU., no se recomienda la profilaxis primaria en ausencia de una prueba de CrAg sérica positiva debido a la relativa poca frecuencia de la enfermedad criptocócica, la falta de beneficio en la supervivencia asociada con la profilaxis, la posibilidad de interacciones fármaco-fármaco, desarrollo potencial de resistencia a los fármacos antifúngicos y los costos.

Tratamiento de la enfermedad
El tratamiento consta de 3 fases: inducción, consolidación y mantenimiento.

> Tratamiento de inducción
Para el tratamiento de inducción de la MCr y otras formas de criptococosis extrapulmonar, se recomienda una formulación de anfotericina B administrada por vía intravenosa, en combinación con flucitosina oral). Históricamente, la formulación preferida ha sido el desoxicolato de anfotericina B dosis de 0,7 a 1,0 mg/kg/día. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que las formulaciones lipídicas de la anfotericina B son efectivas para la criptococosis, en particular en pacientes con disfunción renal clínicamente significativa durante la terapia o que es probable que desarrollen una lesión renal aguda.
Se ha comprobado que el régimen de anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día es igual de efectivo con menos nefrotoxicidad.
En animales, una dosis única de 10 mg/kg de anfotericina B liposomal tiene tasas similares de eliminación de levadura en el LCR y menos toxicidad que el desoxicolato de anfotericina B administrado 47 días.
El régimen preferido para esta primera fase para pacientes con función renal normal es 2 semanas de una formulación de anfotericina B, 1/día más flucitosina, 25 mg/kg 4/día. La formulación preferida es la anfotericina B, en una dosis de3 a 4 mg/kg/día.
El desoxicolato de anfotericina B a una dosis de 0,7 a 1,0 mg/kg/día es igualmente eficaz y puede ser utilizado cuando los costos de las formulaciones lipídicas son prohibitivos, y/o es improbable interrumpir la terapia de inducción por el daño renal. El estudio CLEAR no comparativo demostró una tasa de respuesta del 58% en pacientes con VIH tratados con 4,4 mg/kg/día de un complejo lipídico de anfotericina B. Por lo tanto, 5 mg/kg/día de esa formulación puede ser una alternativa de anfotericina B, aunque hay pocos datos disponibles.
Cuando se usa flucitosina, se debe realizar el monitoreo terapéutico, especialmente en pacientes con insuficiencia renal. Se deben obtener las concentraciones séricas máximas de flucitosina 2 horas después de la dosis posterior a la tercera o quinta dosis. Las concentraciones séricas máximas deben estar entre 25 mg/l y 100 mg/l.
Se debe controlar estrechamente la función renal y ajustar la dosis de flucitosina cuando hay insuficiencia renal. La dosis de flucitosina debe reducirse en un 50% por cada 50% de disminución de la depuración de creatinina. La adición de flucitosina al régimen de anfotericina B en la fase aguda se asocia con una esterilización más rápida del LCR y un beneficio en la supervivencia. Un ensayo clínico mostró que 1 mg/kg/día de desoxicolato de anfotericina B más flucitosina resultó en mayor supervivencia en comparación con la misma dosis de anfotericina B sin flucitosina.
En ausencia de fluctosina complementaria se ha usado  fluconazol  (800 a 1.200 mg/día) más anfotericina B, pero la flucitosina complementaria resulta en mayor supervivencia que el fluconazol complementario. En algunas circunstancias, otras opciones son: desoxicolato de anfotericina B solo o con 800 a 1.200 mg/día de fluconazol; formulación lipídica de anfotericina B sola; una dosis única de fluconazol de 800 a 1.200 mg/día. Pero, la formulación es la formulación lipídica de la anfotericina B más flucitosina. Otra alternativa potencial es el fluconazol (1.200 mg/día) más flucitosina mientras que algunos expertos usarían 800 mg/día de fluconazol con flucitosina.
El fluconazol solo es inferior a la anfotericina B para la terapia de inducción y se recomienda solo para pacientes que no pueden tolerar o no responden al tratamiento estándar. Si se usa fluconazol solo para la terapia de inducción primaria, la dosis diaria inicial debe ser de 1.200 mg. La duración de la terapia de inducción siempre ha sido de 2 semanas.
Un ensayo clínico multicéntrico se evaluaron los resultados de 10 semanas del tratamiento de la MCr en 721 adultos africanos con VIH, se demostró que 1 semana de terapia con desoxicolato de anfotericina B no fue inferior a 2 semanas. Al año, el régimen de 1 semana en 236 pacientes del mismo ensayo terapéutico no fue continuadamente inferior al régimen de 2 semanas.
Por lo tanto, en entornos con recursos limitados, actualmente se prefiere 1 semana de desoxicolato de anfotericina B con flucitosina seguida de altas dosis de fluconazol. Sin embargo, en entornos de altos recursos donde se utilizan formulaciones de anfotericina B liposomal u otros lípidos menos tóxicos, y existe mayor capacidad para proporcionar cuidados de apoyo para mitigar la toxicidad de la anfotericina B, se recomiendan 2 semanas de terapia de inducción combinada con anfotericina

> Tratamiento de consolidación
Se debe realizar una punción lumbar y repetir el cultivo de LCR, 2 semanas después de la terapia de inducción. En ese momento, los pacientes clínicamente estables pueden pasar a la terapia de consolidación, a la espera de los resultados del cultivo de LCR.
La terapia de inducción exitosa se define como una mejoría clínica sustancial y un cultivo de LCR negativo, a partir de la punción lumbar al final de la inducción. Con frecuencia, en la segunda semana de tratamiento, la tinta china y el CrAg en el LCR permanecen positivos y no son indicativos de fracaso.
Si más tarde aparecen síntomas o signos clínicos nuevos, repetir la punción lumbar, con medición de la medir la PrAp lumbar y hacer el cultivo del LCR. La terapia de consolidación debe iniciarse con 800 mg/día de fluconazol, dosis recomendada sobre la base de varios ensayos, que la compararon con . 400 mg. Esta dosis proporciona concentraciones en el LCR que son solo fungistáticas.
Otros estudios mostraron que la actividad antifúngica temprana del fluconazol en el LCR de pacientes con MCr aumenta linealmente con el aumento de las dosis del fármaco. En pacientes clínicamente estables, la dosis de 800 mg/día de fluconazol puede bajarse a 400 mg/día, una vez esterilizado el LCR e iniciada el TAR.
Para los pacientes que han completado 2 semanas de terapia de inducción, pero no mejoraron clínicamente o permanecen clínicamente inestables, se recomienda continuar con la anfotericina B más flucitosina hasta que la esterilidad del LCR.
Los pacientes que han mejorado clínicamente, pero los cultivos del LCR siguen siendo positivos después de 2 semanas de terapia de inducción, la dosis de fluconazol debe aumentarse a 1.200 mg/día y hacer otra punción lumbar 2 semanas después.
Todos los pacientes con cultivos de LCR positivos en la semana 2, la terapia de consolidación debe continuar 8 semanas, y obtener cultivos del LCR negativos.
Un enfoque alternativo para los pacientes ambulatorios que no están lo suficientemente enfermos como para ser hospitalizados, pero que aún tienen cultivos del. LCR positivos después de 2 semanas de terapia de inducción, es continuar con flucitosina durante 2 semanas más junto con 1.200 mg/día de fluconazol, antes de comenzar la terapia de consolidación con un solo fármaco.
El itraconazol puede ser una alternativa para la terapia de consolidación, pero es claramente inferior al fluconazol. Hay pocos datos sobre el uso de los triazoles más nuevos (voriconazol, posaconazol e isavuconazol) en la criptococosis. Los antifúngicos triazólicos de espectro extendido para el tratamiento de casos refractarios consiguen una tasas de éxito de casi el 50%.
Actualmente, no hay ensayos que avalen el uso de los triazoles nuevos mencionados, por lo que no se recomiendan para las terapias de consolidación o mantenimiento. Las equinocandinas no tienen actividad contra Cryptococcus spp. y no se recomiendan para el tratamiento clínico de la criptococosis.

> Tratamiento de mantenimiento
Se usan 200 mg de fluconazol al día para el tratamiento de mantenimiento y se continúa hasta al menos 1 año desde el inicio de la terapia antimicótica.

> Tratamiento de la criptococosis no relacionada con el SNC y la antigenemia asintomática
La criptococosis extrapulmonar no relacionada con el SNC y la enfermedad pulmonar difusa deben tratarse igual que la enfermedad del SNC. Para aquellos con síntomas leves a moderados y solo infiltrados pulmonares focales, se recomiendan 400 a 800 mg/día de fluconazol durante 10 semanas, seguido de 200 mg/día durante 6 meses, combinado con un TAR eficaz.
Los pacientes con antigenemia criptocócica aislada o asintomática sin meningitis y títulos bajos de CrAg en suero (es decir, <1: 320 usando LFA) pueden ser tratados de manera similar a los pacientes con síntomas leves a moderados y solo criptococosis pulmonar focal con fluconazol de 400 a 800 mg por día. día (BIII).
Si el título de CrAg sérico por LFA es ≥1: 640 (o> 1: 160 por EIA o aglutinación de látex), incluso en ausencia de meningitis, el riesgo de mortalidad y / o progresión a meningitis aumenta con la monoterapia con fluconazol solo, y los pacientes deben recibir el mismo tratamiento que los pacientes con meningitis criptocócica (BIII) .
Si los títulos de CrAg en el suero son >1:640 con la prueba de LFA y no se dispone de una muestra de LCR, se da por supuestas la afectación del SNC, independientemente de los resultados del cultivo de LCR o de los signos o síntomas clínicos, y el paciente debe ser tratado como si tuviera enfermedad del SNC.

> Consideraciones especiales con respecto al inicio del TAR
A diferencia de otras infecciones oportunistas, el inicio del TAR suele postergarse semanas después del inicio de los agentes antimicóticos. La mayoría de los expertos inician el TAR después de 4 a 6 semanas de tratamiento antimicótico; pero los factores individuales del paciente pueden alterar este momento.
Antes de comenzar la TAR, se debe confirmar la esterilidad del LCR para reducir el riesgo de SIRI. Si es necesario anticipar el TAR, el paciente debe ser monitoreado de cerca para detectar un SIRI paradójico con un umbral bajo para intervenir.
Para la criptococosis no relacionada con el SNC, que parece tener menor riesgo de SIRI, el momento óptimo para comenzar el TAR y la terapia antimicótica es menos claro. Sin embargo, en pacientes con criptococosis no relacionada con el SNC, es prudente retrasar el inicio del TAR durante 2 semanas después de comenzar la terapia antimicótica.
Todos los antifúngicos triazólicos tienen el potencial de interacciones complejas y posiblemente bidireccionales, con ciertos agentes antirretrovirales.

> Monitoreo de eventos adversos como respuesta a la terapia.
La HEC puede causar deterioro clínico a pesar de una respuesta microbiológica. Si la PrAp lumbar del LCR es ≥25 cm H₂O en decúbito lateral, la probabilidad de complicaciones es mayor. Aunque no está claro cuáles de los pacientes con PrApj lumbares elevadas experimentará deterioro clínico, aquellos con síntomas y signos de HEC requieren una intervención clínica inmediata, para reducir la presión endocraneana.
El control de la HEC es fundamental para reducir la mortalidad aguda. La PrAp lumbar debe ser medida en todos los pacientes con MCr en el momento del diagnóstico. Sin embargo, en la práctica habitual, con frecuencia no se mide la PrAp del LCR. Cuando la PrAp no fue medida inicialmente, debe ser medida en punciones lumbares repetidas.
Para los pacientes con cefaleas en curso, se debe realizar una punción lumbar repetida con urgencia y, en aquellos sin cefaleas, considerar seriamente una punción lumbar repetida dentro de las 48 horas posteriores al procedimiento inicial.
No tomar medidas para disminuir la HEC en todos los pacientes con confusión, visión borrosa, papiledema, clonus de las extremidades inferiores u otros signos neurológicos indicativos de HEC. Se recomienda el drenaje de LCR mediante punción lumbar para el manejo inicial. Un enfoque es eliminar un volumen de LCR que al menos reduzca a la mitad la PrAp o normalice la presión a <20 cm H₂O. En ausencia de un manómetro, se recomienda extraer 20 a 25 ml de LCR.
En los pacientes con síntomas continuos, las punciones lumbares terapéuticas deben repetirse diariamente hasta que los síntomas y signos mejoren constantemente y la PrAp se normalice a <20 cm H₂O. Debido a que la punción lumbar terapéutica brinda un beneficio para la supervivencia, independientemente de la PrAp del LCR inicial, se enfatiza la posibilidad de repetir una punción lumbar terapéutica dentro de las 72 horas posteriores al procedimiento inicial en los pacientes relativamente asintomáticos o que tenían PrAp del LCR inicial. <20 cm H₂O. Esta segunda punción lumbar puede ser especialmente útil cuando no se midió la PrAp al comienzo.
La HEC puede ser un proceso dinámico que cambia con el tiempo. En los pacientes que no toleraran las punciones lumbares repetidas o que continúan con signos y síntomas de HEC después de múltiples punciones lumbares se debe considerar la derivación del LCR a través de un drenaje lumbar o una ventriculostomía. Se ha demostrado que los corticosteroides y el manitol son ineficaces en el manejo de la HEC y no se recomiendan.
La acetazolamida no debe usarse como terapia para el manejo de la HEC porque puede exacerbar la acidosis hiperclorémica provocada por la anfotericina B y no resulta en una disminución de la HEC.
Los estudios avalan la recomendación de no usar corticosteroides durante la terapia de inducción para el control de la HEC en pacientes con MCr asociada al VIH, a menos que se utilicen para el tratamiento del SIRI. Los pacientes tratados con formulaciones de anfotericina B deben ser monitoreados para detectar nefrotoxicidad y alteraciones electrolíticas.
La administración previa a la infusión de 1.000 ml de solución salina normal reduce el riesgo de nefrotoxicidad durante el tratamiento con anfotericina B. Si hay reacciones adversas graves relacionadas con la infusión, normalmente se administran acetaminofén (650 mg) y difenhidramina (25-50 mg) o hidrocortisona (50-100 mg) 30 minutos antes de la infusión, aunque hay pocos datos que apoyen esta práctica. La meperidina (25 a 50 mg titulados durante la infusión) es eficaz para prevenir y tratar los escalofríos asociados con la anfotericina B. Se debe considerar el uso rutinario de 40 mEq/día de cloruro de potasio y 8 mEq/día de magnesio (hay riesgo de hipopotasemia e hipomagnesemia.
En pacientes que reciben flucitosina, la dosis debe ajustarse en función de los cambios en la depuración de creatinina y puede guiarse por los niveles de flucitosina, cuyos niveles máximos sérica deben obtenerse 2 horas después de una dosis oral (rango terapéutico, 25 y 100 mg/l). Si no es posible el monitoreo terapéutico del fármaco o no hay disfunción renal, los hemogramas completos frecuentes permiten detectar citopenias. La flucitosina se asocia con toxicidad de la médula ósea, hígado y gastrointestinal, dependiente de la concentración.
Los efectos adversos comunes de la terapia con dosis más elevadas de fluconazol pueden incluir piel seca y alopecia. El aumento de las transaminasas hepáticas o la fosfatasa alcalina es relativamente raro con el fluconazol en dosis de 400 a 800 mg, con solo 1% a 2 % que tiene valores 5 veces superiores al límite superior normal. Para las personas que no toleran dosis más elevadas de fluconazol, parece seguro reducir la dosis de la terapia de consolidación a 400 mg/día después del inicio del TAR.

NOTA: es parte del material publicado, para consultar texto completo de la guía y bibliografía ingresar el sitio mencionado (National Institutes of Health.- EU)

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