Buenos Aires 01 de Noviembre del 2021


Screening for Bilirrubin in Newborns                             

                                                                                                                     Bill Malone

                                                                               Clinical Laboratory Strategies, November 2011


Since 2004, the American Academy of Pediatrics (AAP) has recommended that every newborn be examined for hyperbilirubinemia risk by either direct bilirubin measurement or a clinician’s assessment. A group of experts—including several from the AAP subcommittee on hyperbilirubinemia—has refined this recommendation to specify universal screening using TSB or TcB. But at the same time, the USPSTF found insufficient evidence to assess bilirubin screening. 

After birth, bilirubin levels rise in all newborns due to accelerated red blood cell breakdown. Their livers are not ready to conjugate the bilirubin that results from the breakdown of hemoglobin. Normally newborns’ bilirubin peaks within a week at a harmless level and then drops. But in a few cases, bilirubin peaks at such a high level that irreversible brain damage results, a condition called chronic bilirubin encephalopathy or kernicterus. The consequences of kernicterus are severe and include cerebral palsy, deafness, and vision problems.
While the outcomes of kernicterus are extremely devastating, the condition is also extremely rare, affecting about 1 in every 100,000 live births, according to recent estimates from the United Kingdom, in the U.S. is not known, as it is not a reportable condition. This situation has made evaluation of screening programs very difficult.
Several studies showed that measuring total serum bilirubin (TSB) early could predict the likelihood that TSB would later reach a very high peak, none could link TSB screening with kernicterus. With no studies examining the potential harms of screening itself, and little additional evidence about harms of treatment—phototherapy or the more rare exchange transfusion therapy—USPSTF concluded it could make not make a recommendation regarding the use of TSB for screening.

U.S. Preventive Services Task ForceThe extreme rarity of chronic bilirubin encephalopathy makes it nearly impossible to design and conduct a study that could directly evaluate the effectiveness of an intervention to reduce the incidence of this condition. (USPSTF, Pediatrics 2009;124:1172–1177).

Brad Karon, MD, PhD (director of hospital clinical labs at Mayo Clinic in Rochester, Minn): One reason for the lack of evidence is that the relationship between bilirubin and the development of kernicterus isn’t 100 percent. There is a strong relationship—but not every baby with over a certain level of bilirubin will have brain damage. 
Despite these challenges, many pediatricians would agree that giving up on screening would eventually lead to more cases of kernicterus, however tenuous the data connecting them.
Prior to common use of Rho(D) Immune Globulin treatment, or RhoGAM, in the 1970s, kernicterus was much more common in Rh-positive babies born to Rh-negative mothers. Without RhoGAM, antibody-mediated red cell destruction in the infant can cause a huge increase in the normal level of red cell destruction, leading to even higher bilirubin levels. Once RhoGAM became standard treatment for Rh-negative mothers, the incidence of kernicterus dropped sharply, and bilirubin screening standards were relaxed.
The advent of managed care in the 1990s, hyperbilirubinemia became more of a problem. More and more, babies were sent home between 24–48 hours—well before the time that bilirubin levels usually peak. With a baby in the hospital, a physician might notice its jaundiced appearance and order a TSB; at home, parents either didn’t know what to look for or weren’t sure what to do about it.
By 2004, there were reports that the incidence of kernicterus was increasing. Pediatricians felt that with it being a completely preventable disorder, and since we had the ability to screen infants in the hospital before we sent them home, that we should never have a baby that develops kernicterus. So in 2004, AAP revised the guidelines to recommend universal screening by either direct bilirubin measurement or a clinician’s assessment. Now, after 5 years of ramped up screening, the USPSTF aimed to go back and see if the evidence for universal screening had progressed.

M. Jeffrey Maisels, MD (professor and chair of the department of pediatrics at Oakland University William Beaumont School of Medicine and physician-in-chief at Beaumont Children’s Hospital, in Royal Oak, Michigan): continue to argue for universal screening as the best choice, although aware of the same paucity of evidence (Pediatrics 2009;124:1193–1198). Even though researchers may not yet have definitive evidence of screening’s ultimate benefit, the medical community understands hyperbilirubinemia well enough to push forward with universal screening in hopes of preventing a terrible outcome for a small number of newborns.
There really is no conflict with the USPSTF findings.
We recommend that you do this because we think it’s a good idea. By measuring bilirubin before the baby leaves the hospital, there is now good evidence that you’re likely to reduce significantly the number of babies that have very high bilirubin levels. We can’t extrapolate from that to say we’ll reduce the risk of kernicterus. It is such a rare condition, that it would take us years to get that information, but it seems reasonable to expect a reduction in kernicterus if you can reduce the number of infants with extreme hyperbilirubinemia.
I have refocused the 2004 AAP recommendation to advise universal screening using TSB or transcutaneous bilirubin (TcB), together with clinical risk factors, highlighting the role of the laboratory. 
Now more than ever, pediatricians need excellent support from laboratorians. He stressed that labs need to go beyond just reporting a bilirubin level and instead use the nomogram developed by Vinod Bhutani, MD to report risk of hyperbilirubinemia. First published in 1999, the nomogram uses TSB and the age of a newborn in hours to predict which babies are most at risk of severe hyperbilirubinemia in the next few days. For example, the lab should tell you this baby is 47 hours old, its bilirubin level is 12, and it’s in about the 90th percentile, and therefore you should pay attention to it. Labs are not regularly using the Bhutani nomogram, but they should be. As a predictive tool it works, and based on this, if the baby’s gestation is such and such, then the lab could suggest that the baby get a bilirubin repeated in 6 hours, 24 hours, 48 hours, or don’t worry about it. There are all sorts of things a lab could do for a pediatrician with this information."

Karon: In addition to reporting bilirubin results with risk information from the nomogram, laboratorians also have their work cut out for them with standardization issues. In a way, labs contribute to part of the problem of not having good evidence that these screening programs work because we haven’t standardized our bilirubin screening programs. We’ve been part of the hindrance, not the help, because our methods are not well-standardized, which means that at every institution that wants to screen with a transcutaneous method, the relationship between the transcutaneous and the lab value will be different.

Maisels: Notwithstanding the lack of evidence on the one hand and standardization problems on the other,  universal screening at hospitals will become more common. He cited the recent move by the Northern California Kaiser Permanente hospitals as well as Hospital Corporation of America—which delivers 5% of all babies in the U.S.—to adopt universal screening in all of their hospitals. All of these screening programs will rely heavily on labs.

Labs have to do better partnering with the pediatric communities in their hospitals and institutions. For both laboratory and transcutaneous values, pediatricians need to feel confident that their bilirubin values are accurate and that they can use them in a reliable way.



Desde 2004, la Academia Americana de Pediatría (AAP) ha recomendado que se examine a todos los recién nacidos para detectar el riesgo de hiperbilirrubinemia, ya sea mediante la medición directa de la bilirrubina o la evaluación de un médico. Un grupo de expertos -entre ellos varios del subcomité de hiperbilirrubinemia de la AAP- ha perfeccionado esta recomendación para especificar el cribado universal mediante TSB o TcB. Pero, al mismo tiempo, el USPSTF no encontró pruebas suficientes para evaluar el cribado de la bilirrubina. 

Tras el nacimiento, los niveles de bilirrubina aumentan en todos los recién nacidos debido a la aceleración de la descomposición de los glóbulos rojos. Sus hígados no están preparados para conjugar la bilirrubina resultante de la descomposición de la hemoglobina. Normalmente, la bilirrubina de los recién nacidos alcanza un nivel inofensivo en una semana y luego desciende. Pero en algunos casos, la bilirrubina alcanza un nivel tan alto que se producen daños cerebrales irreversibles, una condición llamada encefalopatía bilirrubínica crónica o kernicterus. Las consecuencias del kernicterus son graves e incluyen parálisis cerebral, sordera y problemas de visión.
Aunque las consecuencias del kernicterus son extremadamente devastadoras, la afección es también extremadamente rara, afectando a aproximadamente 1 de cada 100.000 nacidos vivos, según estimaciones recientes del Reino Unido, en EE.UU. no se conoce, ya que no es una afección notificable. Esta situación ha dificultado mucho la evaluación de los programas de cribado.
Varios estudios demostraron que la medición temprana de la bilirrubina sérica total (TSB) podía predecir la probabilidad de que la TSB alcanzara posteriormente un pico muy elevado, pero ninguno pudo relacionar el cribado de la TSB con el kernicterus. Al no haber estudios que examinaran los posibles daños del cribado en sí mismo, y al haber poca evidencia adicional sobre los daños del tratamiento -fototerapia o la más infrecuente terapia de exanguinotransfusión-, la USPSTF concluyó que no podía hacer una recomendación sobre el uso de la TSB para el cribado.

Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos: La extrema rareza de la encefalopatía bilirrubínica crónica hace casi imposible diseñar y realizar un estudio que pueda evaluar directamente la eficacia de una intervención para reducir la incidencia de esta afección. (USPSTF, Pediatrics 2009;124:1172-1177).

Brad Karon, MD, PhD (director de laboratorios clínicos hospitalarios de la Clínica Mayo de Rochester, Minnesota): Una de las razones de la falta de pruebas es que la relación entre la bilirrubina y el desarrollo del kernicterus no es del 100%. Existe una fuerte relación, pero no todos los bebés con más de un determinado nivel de bilirrubina presentan daños cerebrales. 
A pesar de estos problemas, muchos pediatras estarían de acuerdo en que renunciar al cribado acabaría provocando más casos de kernicterus, por muy tenues que sean los datos que los conectan.
Antes de que se generalizara el tratamiento con inmunoglobulina Rho(D), o RhoGAM, en la década de 1970, el kernicterus era mucho más frecuente en los bebés Rh positivos nacidos de madres Rh negativas. Sin la RhoGAM, la destrucción de glóbulos rojos mediada por anticuerpos en el bebé puede provocar un enorme aumento del nivel normal de destrucción de glóbulos rojos, lo que conduce a niveles de bilirrubina aún más elevados. Una vez que la RhoGAM se convirtió en el tratamiento estándar para las madres Rh negativas, la incidencia del kernicterus disminuyó drásticamente y se relajaron las normas de cribado de la bilirrubina.
Con la llegada de la atención médica administrada en la década de 1990, la hiperbilirrubinemia se convirtió en un problema mayor. Cada vez más, los bebés eran enviados a casa entre 24 y 48 horas, mucho antes del momento en que los niveles de bilirrubina suelen alcanzar su máximo. Cuando un bebé está en el hospital, el médico puede notar su aspecto ictérico y pedir una TSB; en casa, los padres no saben qué buscar o no están seguros de qué hacer al respecto.
En 2004, se informó de que la incidencia del kernicterus estaba aumentando. Los pediatras consideraron que, al ser un trastorno completamente prevenible, y dado que teníamos la capacidad de examinar a los bebés en el hospital antes de enviarlos a casa, nunca deberíamos tener un bebé que desarrollara kernicterus. Así que en 2004, la AAP revisó las directrices para recomendar el cribado universal mediante la medición directa de la bilirrubina o la evaluación del médico. Ahora, tras 5 años de aumento del cribado, el USPSTF se propuso volver atrás para ver si las pruebas del cribado universal habían progresado, explicó Karon.

M. Jeffrey Maisels, MD (profesor y jefe del departamento de pediatría de la Facultad de Medicina William Beaumont de la Universidad de Oakland y jefe del Hospital Infantil Beaumont, en Royal Oak, Michigan): siguen defendiendo el cribado universal como la mejor opción, aunque son conscientes de la misma escasez de pruebas (Pediatrics 2009;124:1193-1198). Aunque los investigadores aún no tengan pruebas definitivas del beneficio final del cribado, la comunidad médica entiende la hiperbilirrubinemia lo suficientemente bien como para impulsar el cribado universal con la esperanza de evitar un resultado terrible para un pequeño número de recién nacidos.
Realmente no hay ningún conflicto con las conclusiones del USPSTF.
Recomendamos que se haga porque creemos que es una buena idea. Al medir la bilirrubina antes de que el bebé abandone el hospital, ahora hay buenas pruebas de que es probable que se reduzca significativamente el número de bebés que tienen niveles muy altos de bilirrubina. No podemos extrapolar eso para decir que reduciremos el riesgo de kernicterus. Es una condición tan rara, que nos llevaría años obtener esa información, pero parece razonable esperar una reducción del kernicterus si se puede reducir el número de bebés con hiperbilirrubinemia extrema.
He reorientado la recomendación de la AAP de 2004 para aconsejar el cribado universal mediante TSB o bilirrubina transcutánea (TcB), junto con los factores de riesgo clínicos, destacando el papel del laboratorio. 
Ahora más que nunca, los pediatras necesitan un excelente apoyo de los laboratoristas. Subrayó que los laboratorios deben ir más allá de informar de un nivel de bilirrubina y, en su lugar, utilizar el nomograma desarrollado por Vinod Bhutani, MD, para informar del riesgo de hiperbilirrubinemia. Publicado por primera vez en 1999, el nomograma utiliza la TSB y la edad del recién nacido en horas para predecir qué bebés tienen más riesgo de hiperbilirrubinemia grave en los próximos días. Por ejemplo, el laboratorio debería decirte que este bebé tiene 47 horas de vida, su nivel de bilirrubina es de 12 y está en el percentil 90 aproximadamente, por lo que debes prestarle atención. Los laboratorios no utilizan regularmente el nomograma de Bhutani, pero deberían hacerlo. Como herramienta de predicción funciona, y en base a esto, si la gestación del bebé es tal y tal, entonces el laboratorio podría sugerir que el bebé se repita la bilirrubina en 6 horas, 24 horas, 48 horas, o no preocuparse por ello. Hay todo tipo de cosas que un laboratorio podría hacer para un pediatra con esta información.

 Karon: Además de informar los resultados de la bilirrubina con la información de riesgo del nomograma, los laboratoristas también tienen mucho trabajo con las cuestiones de estandarización. En cierto modo, los laboratorios contribuyen a parte del problema de no tener buenas pruebas de que estos programas de monitoreo funcionan porque no hemos estandarizado nuestros programas de monitoreo de bilirrubina. Hemos sido parte del obstáculo, no de la ayuda, porque nuestros métodos no están bien estandarizados, lo que significa que en cada institución que quiera hacer el monitoreo con un método transcutáneo, la relación entre el valor transcutáneo y el del laboratorio será diferente.

Maisels: A pesar de la falta de pruebas, por un lado, y de los problemas de estandarización, por otro, el monitoreo universal en los hospitales será cada vez más habitual. Citó la reciente iniciativa de los hospitales Kaiser Permanente del norte de California, así como de la Hospital Corporation of America -que atiende el 5% de los partos en Estados Unidos- de adoptar el monitoreo universal en todos sus hospitales. Todos estos programas de monitoreo dependerán en gran medida de los laboratorios.

Karon: Los laboratorios tienen que colaborar mejor con las comunidades pediátricas de sus hospitales e instituciones. Tanto para los valores de laboratorio como para los transcutáneos, los pediatras tienen que sentirse seguros de que sus valores de bilirrubina son precisos y que pueden utilizarlos de forma fiable.