LABORATORIO DE URGENCIAS

Nefrotoxicidad por Drogas. Ciclosporina - Tacrolimus

                            
 William M Bennett, MD (Medical Director of Transplantation and Director of Renal Research - 2019)

Los pacientes tratados con inhibidores de la calcineurina ciclosporina y tacrolimus tienen un alto riesgo de desarrollar lesión renal [1]. La nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina (NIC) se manifiesta como azotemia aguda, que es en gran medida reversible después de reducir la dosis, o como enfermedad renal crónica progresiva que suele ser irreversible [2-5]. Otros efectos renales de los inhibidores de la calcineurina incluyen disfunción tubular y, en raras ocasiones, un síndrome urémico hemolítico (SUH) que puede provocar una pérdida aguda del injerto [2]. Se observa un patrón similar de lesión renal por ciclosporina con el uso de tacrolimus, lo que sugiere un efecto de clase de fármaco.
También se debe prestar atención a la dosis del medicamento, otros efectos secundarios y las interacciones entre medicamentos para minimizar la toxicidad y maximizar la eficacia.

NEFROTOXICIDAD AGUDA POR INHIBIDOR DE CALCINEURINA

La mayoría de los datos en este campo pertenecen a la ciclosporina, aunque se cree que los efectos del tacrolimus son similares. En los primeros ensayos clínicos de trasplante renal que utilizaron ciclosporina, se observó una alta incidencia de necrosis tubular aguda (NTA) oligúrica y disfunción primaria; el riesgo era mayor con un tiempo de isquemia prolongado del riñón donado antes del trasplante [6]. Ensayos posteriores que utilizaron dosis más bajas de ciclosporina demostraron que estos problemas estaban relacionados con la dosis, aunque hubo una variabilidad considerable en la incidencia de NTA en varios centros.
Los estudios han demostrado que la ciclosporina causa vasoconstricción de las arteriolas glomerulares aferentes y eferentes [7] y reducciones en el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG). El mecanismo exacto de la vasoconstricción no está claro, pero parece haber un deterioro sustancial de la función de las células endoteliales, lo que lleva a una reducción de la producción de vasodilatadores (prostaglandinas y óxido nítrico) y a una mayor liberación de vasoconstrictores (endotelina y tromboxano) [7-10]. También puede haber un aumento del tono simpático [11], aunque se produce vasoconstricción renal incluso en riñones desnervados. Además, también se han implicado el factor de crecimiento transformante beta-1, la endotelina-1 y la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno [10].
También puede haber una susceptibilidad renal intrínseca a la vasoconstricción renal inducida por ciclosporina. El apoyo experimental a esta hipótesis se deriva de un estudio que examina el efecto de aumentar la dosis de ciclosporina en ocho pares de receptores de trasplante renal estables y no emparentados que habían recibido un riñón cadavérico del mismo donante [12]. Siete de los ocho pares mostraron una respuesta paralela al aumentar la dosis de ciclosporina
(cuatro pares mostraron una elevación en concentración de creatinina plasmática mientras que tres pares no mostraron cambios, p < 0,05).

El aumento del tono vascular renal inducido por la ciclosporina puede no atenuarse con el tiempo. La terapia de mantenimiento con ciclosporina se asocia con reducciones transitorias en el flujo plasmático renal y la tasa de filtración glomerular, que se correlacionan tanto con la dosis como con los niveles máximos de ciclosporina alcanzados de 2 a 4 horas después de la dosis oral [9]. Estas anomalías funcionales también se asocian con una mayor excreción urinaria de endotelina, que disminuye cuando se alcanzan los niveles mínimos del fármaco. Los estudios con un antagonista del receptor de endotelina sugieren que la endotelina media la constricción arteriolar aferente inducida por la ciclosporina, un efecto que reducirá la presión intraglomerular y la tasa de filtración glomerular [7].
La administración de un bloqueador de los canales de calcio puede prevenir la vasoconstricción renal, aunque no el aumento de la excreción de endotelina [9]. Esta observación constituye parte del fundamento del uso de bloqueadores de los canales de calcio para tratar la hipertensión en receptores de trasplantes tratados con ciclosporina.
Por lo tanto, el aumento de la resistencia vascular puede reflejarse clínicamente por una concentración elevada de creatinina plasmática e hipertensión [2,11,13]. La vasoconstricción renal inducida por ciclosporina puede provocar un retraso en la recuperación de la NTA temprana y, en casos graves, una disfunción primaria. Es más probable que estas complicaciones ocurran con un tiempo de isquemia prolongado y dosis altas de ciclosporina [6]; sin embargo, incluso los pacientes con niveles mínimos terapéuticos pueden mostrar signos de nefrotoxicidad.
También es posible que los episodios repetidos de isquemia renal contribuyan al desarrollo de la nefrotoxicidad crónica por ciclosporina que se describe a continuación. La liberación continua de endotelina después de la administración de un bloqueador de los canales de calcio sugiere que aún puede estar ocurriendo lesión vascular; por lo tanto, la prevención a corto plazo de la vasoconstricción renal (debida quizás a limitar la entrada de calcio inducida por la endotelina en las células del músculo liso vascular) [9] puede no estar necesariamente asociada con la protección a largo plazo contra la enfermedad vascular.
La nefrotoxicidad aguda por ciclosporina suele ser reversible al suspender el tratamiento, ya que tanto la concentración de creatinina plasmática como la presión arterial sistémica caen hacia los valores iniciales de ese paciente [10]. El problema clínico importante es diferenciar la disfunción renal inducida por ciclosporina del rechazo agudo. La única prueba diagnóstica definitiva es la biopsia del aloinjerto renal. (Ver "Rechazo agudo de aloinjerto renal: Diagnóstico"). Aunque no hay cambios patológicos específicos inducidos de forma aguda por la ciclosporina [3,14], la ausencia de rechazo celular o vascular, así como la reversibilidad de la disfunción renal con la interrupción del fármaco (durante días a una semana), sugiere fuertemente la nefrotoxicidad de la ciclosporina. También es importante apreciar que la presencia de rechazo no excluye la toxicidad concomitante de ciclosporina.
En raras ocasiones se observan lesiones vasculares similares a las del SUH. Esta lesión es idiosincrásica y presumiblemente se inicia por lesión inducida por ciclosporina en las células endoteliales vasculares.

NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR INHIBIDOR DE CALCINEURINA

La nefrotoxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina se manifiesta por insuficiencia renal debida a enfermedad glomerular y vascular, anomalías en la función tubular y aumento de la presión arterial [2,15].
Insuficiencia renal: aunque la ciclosporina ha tenido un impacto importante en la supervivencia del aloinjerto renal al reducir la pérdida del injerto debido al rechazo agudo, una gran cantidad de evidencia sugiere que la exposición prolongada a la ciclosporina se asocia con un mayor riesgo de disfunción crónica del aloinjerto.
Incidencia: el apoyo a la hipótesis de la nefrotoxicidad crónica del inhibidor de la calcineurina proviene más directamente de pacientes con trasplantes no renales y pacientes con enfermedades autoinmunes en quienes el potencial nefrotóxico de la ciclosporina puede evaluarse en ausencia de rechazo agudo o crónico coexistente de un aloinjerto renal. Estos pacientes tienen una reducción del 35 al 45 por ciento en la TFG en comparación con los pacientes no tratados con ciclosporina. Esto se analiza en detalle por separado.
Aunque se revisa en detalle en otra parte de UpToDate, lo siguiente es una breve discusión de los mejores datos sobre la incidencia general de insuficiencia renal crónica (IRC) con inhibidores de la calcineurina, que provienen de un estudio de cohorte de receptores de trasplantes no renales (principalmente hígado, corazón y pulmón) en los Estados Unidos [16]. Se administró ciclosporina al 60 por ciento y tacrolimus al 28 por ciento. En una mediana de seguimiento de 36 meses, el 17 por ciento desarrolló IRC (definida como una TFG estimada ≤ 29 ml/min por 1,73 m2). El riesgo siguió aumentando con el tiempo con todo tipo de trasplantes y, a los cinco años, osciló entre el 7 y el 21 por ciento. Estos pacientes tenían un riesgo de muerte 4,6 veces mayor en comparación con aquellos sin IRC. Los factores de riesgo de IRC incluyeron tratamiento con calcineurina, edad avanzada, TFG más baja antes del trasplante, sexo femenino, insuficiencia renal aguda posoperatoria, diabetes e hipertensión basales e infección por el virus de la hepatitis C. Algunos pacientes con IRC, el 29 por ciento en el informe anterior, eventualmente progresan a enfermedad renal terminal (ESRD) y requieren terapia de reemplazo renal [16-18].
Patogenia: la biopsia renal revela una arteriolopatía obliterante (que sugiere daño endotelial primario), colapso isquémico o cicatrización de los glomérulos, vacuolización de los túbulos, glomeruloesclerosis global y focal y áreas focales de atrofia tubular y fibrosis intersticial (que producen una imagen de "rayado" fibrosis) [1,3,5,19-22] . Estos cambios se observan tanto con el tratamiento con ciclosporina en dosis bajas como en dosis más altas, aunque parecen ocurrir antes con dosis más altas [19,23,24].
Un estudio histológico informó la asociación de estos cambios con la dosis de ciclosporina y con el tiempo [25]. La hialinosis arteriolar leve a los seis meses pareció estar asociada con dosis altas y fue reversible. En comparación, a los tres años se observó hialinosis arteriolar grave irreversible y glomeruloesclerosis, a pesar de la disminución de las dosis y los niveles mínimos.
Los factores responsables de la nefrotoxicidad crónica por inhibidores de la calcineurina no se conocen bien. El desarrollo de fibrosis intersticial se asocia con una mayor expresión de osteopontina (un potente quimioatrayente de macrófagos secretado por las células epiteliales tubulares [26]), quimiocinas (una clase de citocinas que son potentes quimioatrayentes para una variedad de células hematopoyéticas [27]), y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta, un potente estimulador de la producción de matriz extracelular [28,29]).
Los hallazgos en ratones en los que la nefropatía por ciclosporina disminuyó significativamente con la terapia anti-TGF-beta respaldan el papel central del TGF-beta [30,31]. El TGF-beta parece ser inducido en parte por una disminución de la secreción de óxido nítrico [32], así como por un aumento de las concentraciones locales de angiotensina II, lo que posiblemente explica al menos en parte los efectos beneficiosos observados con los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II [26,28 ,33] .
La ciclosporina es un sustrato de la glicoproteína P de la bomba transmembrana. Existe cierta evidencia en animales e in vitro de que la disminución de la expresión de esta bomba puede contribuir al aumento de los niveles de ciclosporina, lo que lleva a nefrotoxicidad [34,35]. También se ha observado una expresión alterada de la bomba de proteínas en asociación con varios polimorfismos en su gen. Por ejemplo, el genotipo TT se asocia con una disminución de la expresión de la glicoproteína P en el riñón. En un estudio de casos y controles de pares de donantes y receptores, el TT el genotipo en el donante se correlacionaba directamente con la nefrotoxicidad crónica por ciclosporina en el receptor del aloinjerto (odds ratio de 13,4; IC del 95 %: 1,2 a 148) [36]. Esto sugiere que los factores genéticos subyacentes que aumentan las concentraciones de ciclosporina en el riñón pueden contribuir a la nefrotoxicidad crónica.
Se ha propuesto que las lesiones arteriales son la anomalía primaria, siendo la isquemia secundaria la responsable de las lesiones tubulares e intersticiales. Algunos estudios en animales, por ejemplo, han demostrado que los hallazgos vasculares e intersticiales pueden disociarse:
   * Un informe encontró que la inhibición de la angiotensina II con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de angiotensina II (losartán) minimizó la fibrosis intersticial sin afectar la lesión glomerular o tubular; este efecto beneficioso no se observó con la combinación de hidralazina y furosemida [33].
   * Otro estudio tuvo resultados algo diferentes [26]. Tanto losartán como la combinación de hidralazina y furosemida minimizaron la fibrosis intersticial, mientras que sólo losartán protegió contra la arteriolopatía.
Se produce un aumento de la apoptosis (es decir, muerte celular programada) en los riñones expuestos a la ciclosporina [].

PREVENCIÓN DE LA NEFROTOXICIDAD CRÓNICA DEL INHIBIDOR DE LA CALCINEURINA

En vista de la utilidad de los inhibidores de la calcineurina en trasplantes y enfermedades autoinmunes, ha habido un gran interés en desarrollar estrategias terapéuticas para minimizar sus efectos nefrotóxicos. Aunque se han evaluado múltiples agentes, incluido el aceite de pescado de agua fría, los bloqueadores de los canales de calcio, los inhibidores de la síntesis de tromboxano y la pentoxifilina, ninguno es claramente eficaz.
Aceite de pescado: los aceites de pescado, que contienen ácidos grasos omega-3, pueden actuar reduciendo competitivamente la síntesis de tromboxano, disminuyendo así la vasoconstricción y la hipertensión inducidas por la ciclosporina, y mediante acciones inmunosupresoras directas, como la disminución de la generación de citoquinas [54]. Las posibles complicaciones son problemas para tragar, regusto a pescado y alteración de la hemostasia.
Existen datos contradictorios sobre la eficacia del aceite de pescado en el trasplante renal [54-57]. Como ejemplos:
   * En comparación con un grupo de control de 33 pacientes tratados con ciclosporina y prednisona, 33 pacientes que también ingirieron 6 g/día de aceite de pescado mostraron una tasa de filtración glomerular mediana más alta (53 versus 40 ml/min), una presión arterial media más baja, menos episodios de rechazo agudo (8 versus 20) y una tendencia a una mayor supervivencia del injerto al año (97 versus 84 por ciento) [54].
   * Un segundo ensayo controlado en el que 50 pacientes fueron asignados al azar a la misma dosis de 6 g/día de aceite de pescado o aceite de coco no mostró ningún beneficio del aceite de pescado al año en términos de tasa de filtración glomerular, presión arterial o número de episodios de rechazo agudo [55] .
Para evaluar mejor la eficacia del aceite de pescado en el trasplante renal, se realizó una revisión sistemática y un metanálisis publicado en 2005 de 16 estudios que incluyeron un total de 812 pacientes [58]. La ciclosporina se utilizó en combinación con prednisona y/o azatioprina en todos los estudios menos uno, que evaluó la ciclosporina sola. Entre los once ensayos que informaron efectos sobre la TFG, no hubo ningún beneficio consistente del aceite de pescado sobre la función renal, y en unos pocos estudios se informó sólo un beneficio modesto [54,56,57,59]. Los metanálisis tampoco encontraron beneficios en la supervivencia ni una menor incidencia de rechazo con el aceite de pescado. Se observaron hallazgos similares en un metanálisis de 2007 que analizó en gran medida los mismos estudios [60]. Estos datos sugieren que el aceite de pescado no está asociado con un efecto constante beneficio clínico.
La administración a largo plazo de arginina y aceite de canola, que contienen ácidos grasos omega-3 y -9, se asoció con una menor incidencia de toxicidad por fármacos inhibidores de la calcineurina en un estudio prospectivo aleatorizado de tres años de duración en el que participaron 78 receptores de aloinjertos renales (nueve versus 35 por ciento en los controles) [61]. Los beneficios adicionales de esta dieta, como se señaló en este estudio, incluyeron una menor incidencia de primeros episodios de rechazo, diabetes postrasplante y eventos cardiovasculares.
Sin embargo, se requiere una evaluación a más largo plazo en un mayor número de pacientes para comprender mejor el papel de esta dieta, especialmente teniendo en cuenta que un gran número de pacientes dejaron de tomar el agente o no cumplieron con él.
Bloqueadores de los canales de calcio: los datos en animales y humanos sugieren que la administración concomitante de bloqueadores de los canales de calcio puede proteger contra la nefrotoxicidad de la ciclosporina, al menos en parte al minimizar la vasoconstricción renal [62]. Sin embargo, actualmente no hay pruebas de que estos agentes aumenten la supervivencia del injerto [63,64]. En un informe, por ejemplo, 113 pacientes tratados con ciclosporina fueron asignados aleatoriamente de forma prospectiva a recibir diltiazem o placebo después de un trasplante renal [63]. A los dos años, no hubo diferencias entre los grupos en la presión arterial, la concentración de creatinina plasmática, el número de episodios de rechazo o la frecuencia de pérdida del injerto. Los pacientes tratados con diltiazem tuvieron una menor incidencia de disfunción primaria y menos episodios de rechazo grave, particularmente rechazo vascular; también requirieron un 35 por ciento menos de ciclosporina debido a la desaceleración del metabolismo de la ciclosporina inducida por el diltiazem.
Se ha observado una falta similar de beneficio sobre la función renal a largo plazo con nifedipino en dos estudios de receptores de trasplantes hipertensos que recibieron ciclosporina: uno comparó prospectivamente nifedipino con el inhibidor de la ECA lisinopril y otro comparó retrospectivamente nifedipino con un tratamiento sin un bloqueador de los canales de calcio [65, 66]. Ninguno de los estudios pudo demostrar un mejor resultado con nifedipina en términos de control de la presión arterial, tasa de filtración glomerular medida directamente o concentración de creatinina plasmática entre dos y cinco años.

Sin embargo, es posible que algunos bloqueadores de los canales de calcio puedan tener un pequeño efecto protector sobre el riñón [67,68].
   * Un estudio prospectivo asignó al azar a 109 receptores de trasplante renal normotensos tratados con ciclosporina a placebo o nitrendipino (5 mg dos veces al día) y a 146 pacientes hipertensos trasplantados a placebo o nitrendipino (10 mg dos veces al día) [67]. Entre todos los individuos a los dos años o en el momento de la retirada del estudio, la terapia activa se asoció con una concentración de creatinina sérica ligeramente pero significativamente menor (1,68 versus 1,80 mg/dL [149 versus 161 µmol/L]). Este efecto fue estadísticamente significativo sólo entre los pacientes hipertensos, pero el pequeño beneficio fue independiente de cualquier efecto antihipertensivo.
   * En un estudio multicéntrico, 131 receptores de trasplante renal a los que se les administró ciclosporina fueron asignados aleatoriamente a lacidipina o placebo [68]. La función del aloinjerto fue significativamente mejor con el bloqueador de los canales de calcio uno y dos años después del trasplante (50 versus 43 ml/min por 1,73 m2 y 50 versus 42 ml/min por 1,72 en el año uno y dos, respectivamente).
Una posible explicación para los resultados contradictorios que demuestran un beneficio a largo plazo con los bloqueadores de los canales de calcio en pacientes tratados con ciclosporina es que la vasoconstricción renal puede no ser responsable de la lesión vascular y tubulointersticial crónica. Esta hipótesis está respaldada por observaciones en animales que muestran que la administración de un antagonista del receptor de endotelina A minimizó la caída de la TFG y del flujo plasmático renal, pero no tuvo ningún efecto sobre la arteriolopatía o el daño tubular [].

NEFROTOXICIDAD POR TACROLIMUS

 La nefrotoxicidad aguda y crónica es generalmente similar tanto con ciclosporina como con tacrolimus [15]. Sin embargo, tacrolimus tiene menos nefrotoxicidad con dosis más bajas sin comprometer los resultados generales [73,82]. Esto se demostró mejor en el estudio Symphony de eliminación de la toxicidad limitante de la eficacia (ELITE) [73]. En este ensayo, 1645 receptores de trasplante de riñón fueron asignados aleatoriamente a uno de cuatro brazos inmunosupresores: ciclosporina en dosis convencional, corticosteroides y terapia de inducción con micofenolato mofetilo o daclizumab, micofenolato mofetilo y corticosteroides con uno de los tres agentes siguientes: ciclosporina en dosis baja (objetivo). nivel mínimo de 50 a 100 ng/ml), sirolimus en dosis bajas (nivel mínimo objetivo de 4 a 8 ng/ml) o tacrolimus en dosis bajas. (nivel mínimo objetivo de 3 a 7 ng/ml). Al año, el grupo de tacrolimus de dosis baja tuvo la TFG media calculada más alta en comparación con los otros tres grupos (65 versus 57 a 60 ml/min). El régimen basado en tacrolimus también se asoció con el menor rechazo del aloinjerto y las mayores tasas de supervivencia del aloinjerto. La discusión adicional de este estudio se presenta por separado.
Además, los ensayos a largo plazo que compararon ciclosporina y tacrolimus en receptores de trasplante de hígado encontraron una incidencia similar de insuficiencia renal aguda temprana e hipertensión tardía, mientras que la insuficiencia renal tardía fue más prevalente con tacrolimus [74-76]. Por el contrario, los datos de registro citados anteriormente de casi 70.000 receptores de trasplantes de órganos sólidos no renales encontraron que el tacrolimus se asociaba con una menor nefrotoxicidad en los trasplantes de hígado y una nefrotoxicidad similar en otros trasplantes [16]. Otro estudio retrospectivo de receptores de trasplante de hígado también encontró que el tacrolimus se asociaba con una función renal relativamente mejor [77].
Sin embargo, estos datos se ven confusos por la evidencia de que la enfermedad renal crónica en pacientes con trasplante no renal no se debe necesariamente al tratamiento exclusivo con inhibidores de la calcineurina. Por ejemplo, en un estudio de biopsia renal de 26 receptores de trasplante de hígado, la enfermedad renal crónica se debió a cuatro procesos patogénicos diferentes: terapia crónica con inhibidores de la calcineurina, nefropatía diabética, microangiopatía trombótica debida a ciclosporina/tacrolimus y/o interferón alfa, y enfermedad tubular. debido al hidroxietilalmidón [78].
Tacrolimus también puede causar hiperpotasemia, hiperuricemia, gota y, en raras ocasiones, síndrome urémico hemolítico [74,79,80]. El mecanismo de retención de potasio es similar al descrito anteriormente para la ciclosporina: inhibición relativamente selectiva de Na-K-ATPasa en el túbulo colector cortical [81].

REFERENCIAS (82)