LABORATORIO DE URGENCIAS

Hipertermia maligna

Dr Raúl de Miguel (Jefe Área de Emergencias Laboratorio Central - Hospital Italiano Bs. As. Argentina)

2014 - Revisión

La hipertermia maligna (HM) fue identificada como tal en 1960 por Denborough y Lovell en un paciente que falleció tras anestesia general. El paciente tenía antecedentes familiares de esta predisposición.
Hasta la introducción del dantroleno en 1980, la hipertermia maligna provocaba una mortalidad del 70-80%. Es una enfermedad farmacogenética desencadenada por la administración de anestésicos generales volátiles (enflurano, isoflurano, halotano, etc.) o fármacos despolarizantes como el suxametonio.
Es una enfermedad heterogénea. Muchas familias con predisposición a la hipertermia maligna presentan una mutación en el cromosoma 19 donde se ubica el gen que codifica el receptor de la rianodina (la rianodina es un alcaloide con propiedades insecticidas que permitió caracterizar los canales de calcio intracelulares ubicados en el retículo sarcoplásmico, que llevan el nombre receptores de rianodina). Sin embargo, otras familias con predisposición a la hipertermia maligna no presentan ningún defecto de este receptor. Se sabe que otros genes están implicados en la hipertermia maligna. La hipertermia maligna debida a mutaciones en el receptor de rianodina se denomina hipertermia maligna 1 (MHS1).
Otras variantes de hipertermia son:
   * MHS2 con mutaciones en el cromosoma 17q
   * MHS3 con mutaciones en el cromosoma
   * MHS4 con mutaciones en el cromosoma 3q
   * MHS5 es causado por mutaciones en el gen CACNA1S ubicado en 1q32
   * MHS6 con mutaciones en el cromosoma 5p

La incidencia de hipertermia maligna oscila entre 1:10.000 y 1:50.000 actos anestésicos. La incidencia media en niños es algo mayor (1:15.000). La mayor incidencia de casos se observa en hombres jóvenes. También se ha encontrado que la frecuencia más alta ocurre durante la cirugía por malformaciones musculoesqueléticas como estrabismo, hernia, escoliosis, cirugía plástica, criptorquidia y cirugía dental. Las formas más graves se han descrito en casos de cirugía traumatológica de urgencia.
Son eventos inesperados que surgen durante los procedimientos quirúrgicos y generan  máximo estado de alerta en el anestesiólogo.
Clínicamente comienza con un estado de inestabilidad cardiovascular caracterizado por la aparición repentina de una taquicardia inexplicable que no responde al tratamiento habitual y que se relaciona con el aumento de la temperatura corporal (40 - 43 grados) que en los primeros minutos puede pasar. pasar desapercibido o incluso estar ausente. .
Se define como un síndrome hipermetabólico que se presenta en pacientes genéticamente susceptibles tras la exposición a un agente anestésico desencadenante. Como los agentes causales más frecuentemente asociados se mencionan halotano, enflurano, isoflurano, desflurano, sevoflurano y succinilcolina.
Se cree que el síndrome se debe a un trastorno genético hereditario autosómico dominante a nivel del cromosoma 19, que produce alteraciones en la rianodina. canales receptores, lo que implica una disminución en la recaptación de Ca por el retículo sarcoplásmico, necesaria para la terminación de la contracción muscular.
A medida que los iones de calcio se liberan desde el retículo sarcoplásmico hacia el citoplasma circundante, estos iones se difunden hacia las fibras musculares. En las paredes del retículo sarcoplásmico se encuentra una bomba de calcio continuamente activa. Debajo de esta bomba hay un canal de liberación de calcio conocido como receptor de rianodina. La bomba extrae calcio del sarcoplasma de regreso a las cavidades del retículo sarcoplásmico. La relajación muscular normal ocurre cuando los iones de calcio se eliminan del sarcoplasma hacia el retículo. Por lo tanto, una mutación en el receptor de rianodina puede alterar su funcionalidad, de modo que no se produzca la relajación muscular. Altas concentraciones de calcio producen una estimulación de todos los procesos dependientes del calcio en el músculo esquelético. El hipermetabolismo genera diversos signos clínicos como hipertonía, arritmias, taquicardia e hipertermia.
Esto provoca una contracción muscular sostenida, rigidez muscular, que aparece en el 75% de los casos.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico debe realizarse no sólo en el paciente susceptible, sino también en sus familiares. Aunque se han propuesto varias pruebas, la más fiable es la prueba de contracción con halotano/cafeína que se realiza en una pequeña porción de músculo esquelético. Para realizar esta prueba, se recolectan 2 g de tejido muscular, generalmente a través de una incisión en el muslo después de la administración de un anestésico local o epidural que no induce hipertermia maligna. Luego se registran electrónicamente la velocidad y la fuerza con la que se contraen las fibras musculares en presencia de cafeína sola o con halotano. Los músculos de los sujetos predispuestos a la hipertermia maligna son más sensibles y se contraen con más fuerza que los músculos normales.
Como alternativa, se ha propuesto la prueba de contracción muscular inducida por rianodina, pero la prueba también requiere una biopsia, es tan laboriosa y costosa como la prueba de contracción con halotano/cafeína.
La determinación de creatina quinasa plasmática podría ser útil para detectar familias con predisposición a la hipertermia maligna. Sería un marcador bioquímico inespecífico que también puede alterar sus valores ante cualquier grado de rabdomiólisis existente por múltiples motivos. No es un mecanismo de detección muy eficaz.
Conclusión: hasta la fecha no existe alternativa para realizar un estudio prequirúrgico con una practicidad lógica y razonable que permita predecir la posibilidad de que surja un cuadro de hipertermia maligna en el transcurso de una intervención quirúrgica con anestesia.

DATOS DE LABORATORIO

En el transcurso de cirugías mayores, es común requerir la monitorización de ciertos parámetros bioquímicos para evaluar el estado del paciente.
En el desarrollo de una crisis de Hipertermia Maligna, la información de laboratorio presenta características que, si bien no son específicas de esta condición, generan alarmas en el anestesiólogo.
El CO2 espirado (EtCO2) aumenta desde los primeros minutos de iniciado el episodio. Es uno de los primeros datos.
Las alteraciones metabólicas son graves:
    * Acidosis mixta (metabólica más respiratoria)
    * Hipercapnia.
    * Aumento de Acido Láctico
    * Hiperpotasemia.
    * Niveles de O2 no elevados a pesar de ser pacientes ventilados con altas concentraciones de oxígeno.
    * Mioglobinemia y Mioglobinuria positivas
    * Niveles muy altos de CK

El tratamiento de una crisis de hipertermia maligna consiste en una serie de medidas encaminadas a suspender el procedimiento anestésico, combatir la hipoxemia y la acidosis, controlar la temperatura corporal y contrarrestar posibles complicaciones.
Por tanto, ante la sospecha de hipertermia maligna, es necesario:
    * Interrumpir inmediatamente la anestesia manteniendo la profundidad si es necesario con opioides, benzodiazepinas, barbitúricos o propofol
    * Hiperventilar al paciente con 100% O2.
    * Monitorear gases sanguíneos, electrolitos, creatina quinasa, mioglobina y lactato (sangre arterial) inmediatamente y a los 30 min,4 h,12 h y
       24 h.
    * Administrar dantroleno en dosis de 1 a 2,5 mg/kg por vía intravenosa (IV), dosis que debe repetirse cada 5 a 10 min hasta una dosis total de
      10 mg/kg, aunque se pueden administrar más si los síntomas persisten.
    * Administrar bicarbonato de sodio intravenoso, 2 a 4 mEq/kg, o en dosis mayores si el pH arterial y la PaCO2 lo sugieren.
    * Controlar la temperatura corporal a través de diversas formas de enfriamiento activo.
    * Mantener la diuresis con manitol 25 g, i.v., furosemida 20 mg, i.v. e ingesta abundante de líquidos por vía intravenosa.
    * Mantener un seguimiento cuidadoso del paciente y continuar el tratamiento hasta que esté estable y posteriormente hasta que riesgo
       de mayores complicaciones desaparece.

El dantroleno es un relajante muscular de acción rápida que previene la liberación de iones Ca del retículo sarcoplásmico, disminuyendo así la espasticidad, normalizando la función muscular y, en última instancia, revirtiendo los cambios metabólicos. Anteriormente, la mortalidad por hipertermia maligna era casi del 80%, pero con más información y la disponibilidad de dantroleno, la mortalidad se ha reducido al 10% en los países desarrollados.
Algunos autores abordan el tratamiento de pacientes con antecedentes personales y/o familiares de hipertermia maligna mediante el uso profiláctico de dantroleno pre, trans y postoperatorio, independientemente del método anestésico utilizado, a razón de 75 mg diarios por vía oral durante 3 días antes de la cirugía. intervención, 25 mg como medicación preanestésica, 1,2 mg/kg por vía intravenosa en dosis única durante el acto quirúrgico y 0,6 mg/kg de la misma forma en el postoperatorio inmediato
Los pacientes que experimentan un H.M. pueden recuperarse de ella con o sin secuelas o morir.
La muerte de estos pacientes se produce en las siguientes situaciones:
    * Muerte por la propia crisis, con graves complicaciones.
    * Muerte por recrudecimiento, agravamiento del proceso
    * Muerte por complicaciones poscrisis
    * Muerte por diagnóstico tardío
    * El tratamiento sintomático prevalece sobre el específico
    * Descuido de la oxigenación del paciente.

Las causas de estas muertes son: insuficiencia renal aguda, CID, hemólisis, edema pulmonar, SDRA, insuficiencia cardíaca, edema pulmonar agudo, alteraciones hepáticas y alteraciones del SNC, que evolutivamente se presenta: como arefexia, pupilas fijas, convulsiones, EEG plano,
Se puede presentar cronológicamente en la forma:
    * Temprano en las primeras dos horas, generalmente debido a fibrilación ventricular
    * Mediana: más de 24 horas, por edema pulmonar cardiogénico o coagulopatía de consumo
    * Tardía: varios días después, por insuficiencia renal o trastornos irreversibles del SNC.

Las formas graves evolucionan de forma tórpida, hay que distinguir lo que es una mala evolución de la enfermedad de los efectos secundarios del tratamiento con Dantroleno.
Debemos recordar: una dosis completa para un adulto generalmente es de 36 frascos, esto implica administrar 108 gr. de Manitol y 2.100cc de agua bidestilada necesarios para la dilución de Dantroleno, por lo que se podría aumentar el volumen intravascular, si existe un estado de insuficiencia renal importante.
La inyección EV de Dantroleno puede producir: erupciones cutáneas, picazón, flebitis por su alto PH, hepatotoxicidad agregada a los Estrógenos, cardiotoxicidad agregada a los bloqueadores de calcio (Verapamilo, Diltiazen) del tipo Dihidropiridina. No está descrito con Amilodipino. No está indicado su uso oral, después de crisis como forma de suspender el medicamento. La suspensión gradual del goteo es adecuada y sin las complicaciones del uso oral, que son: retención de secreciones, atelectasias, disminución del reflejo de deglución y vómito, retraso en la deambulación, diarrea o estreñimiento, dolor torácico (derrame pleural y pericárdico), hematuria, problemas hepáticos. reacciones adversas, dificultad para orinar, convulsiones y confusión mental.

Cabe recordar que los pacientes pueden morir incluso con el tratamiento con Dantrium, realizado de manera oportuna. La tasa de mortalidad incluso en este caso entre: 7% a 10%
Los pacientes pueden recuperarse por completo o quedar con secuelas graves.
La más común es la insuficiencia renal, seguida del daño neurológico.
Cabe recordar que no es raro que la recuperación de los síntomas comatosos dure varios días y esto no es un índice del déficit posterior.

 REFERENCIAS

• Hopkins PM, Hartung E, Wappler F. Evaluación multicéntrica de las pruebas de contractura con rianodina en hipertermia maligna. El Grupo Europeo de Hipertermia Maligna. H. J. Anaesth 1998; 80: 389-94
• Hipertermia maligna - Documento de revisión Autores: Prof. Dra. Dora B. Komar (Argentina), Marizta Santos (Bolivia), Gioconda Lizarraga (Venezuela), Gonzalo Barreir (Uruguay), Silvana Cavalleri (Chile), Marcelo Nigro (rrgentina), Fernando Tomiello (Argentina), y Marisel Pires (Argentina)
• MacLennan DH, Phillips MS. Hipertermia maligna. Ciencia 1992; 8: 789-94.
• Harriman DGF. Miopatía por hipertermia maligna: una revisión crítica. H. J. Anaesth 1998; 60: 309-16.
• Rosenberg H, Antognini J. Pruebas de hipertermia maligna. Anestesiología 2002; 96: 232-7.