Editoriales

Buenos Aires 01 de Junio del 2024

PEPTIDOS NATRIURETICOS: ASPECTOS DE MEDICIÓN Y UTILIDAD

 

 


Peptidos Natriureticos: Aspectos de Medición y Utilidad

Homg H. Chen; Wilson S. Colucci
                                                                                        
Up date to April 2015

 

 

El sistema de péptidos natriuréticos afecta el manejo de la sal y el agua y la regulación de la presión y puede influir en la estructura y función del miocardio.
El péptido natriurético cerebral (BNP) es una hormona natriurética inicialmente identificada en el cerebro pero liberada principalmente desde el corazón, particularmente desde los ventrículos. La escisión de la prohormona proBNP produce BNP de 32 aminoácidos biológicamente activo, así como pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) de 76 aminoácidos biológicamente inerte.
El péptido natriurético auricular (ANP) es una hormona que se libera de las células del miocardio en las aurículas y, en algunos casos, en los ventrículos, en respuesta a la expansión del volumen y posiblemente al aumento de la tensión de la pared [1]. El ANP circula principalmente como un polipéptido de 28 aminoácidos, que consta de los aminoácidos 99 a 126 del extremo C-terminal de su prohormona, pro-ANP.
La liberación de ANP y BNP aumenta en la insuficiencia cardíaca (IC), ya que las células ventriculares se reclutan para secretar ANP y BNP en respuesta a las altas presiones de llenado ventricular [2]. Las concentraciones plasmáticas de ambas hormonas aumentan en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática, lo que permite su uso en el diagnóstico.
Aquí se presentará el valor diagnóstico y pronóstico de la medición del BNP en plasma, el pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) y el péptido natriurético proauricular regional medio (MR-proANP) en pacientes con insuficiencia cardíaca.

PAPEL FISIOLÓGICO EN LA IC

Tanto el ANP como el BNP tienen efectos diuréticos, natriuréticos e hipotensores. También inhiben el sistema renina-angiotensina, la secreción de endotelina y la actividad simpática sistémica y renal. Es de suponer que estos efectos estuvieron mediados por una mayor actividad del péptido natriurético.
Un hallazgo inesperado es que el BNP puede proteger contra la acumulación de colágeno y la remodelación patológica que contribuye a la insuficiencia cardíaca progresiva. Los estudios en ratones knockout para BNP revelan un aumento de la fibrosis cardíaca en respuesta a la sobrecarga de presión ventricular [6Se].

ENSAYO

# BNP plasmático: hay una variedad de inmunoensayos clínicos disponibles clínicamente para el BNP plasmático [7]. Estos incluyen un ensayo rápido en el lugar de atención [8-11], así como ensayos de laboratorio central que ofrecen una precisión mejorada en comparación con la prueba en el lugar de atención.

Estos ensayos están armonizados a un valor de 100 ng/ml, pero por encima o por debajo de este nivel, las correlaciones no son fuertes.
Las concentraciones plasmáticas de BNP se han informado de diversas formas en unidades de pmol/l, ng/l o pg/ml. El ensayo rápido disponible actualmente informa los resultados en pg/mL; el rango del ensayo es de 5 a 1300 pg/ml [11] o de 1,4 a 376 pmol/L [9].
Los factores genéticos pueden representar aproximadamente el 40 por ciento de la variación total del BNP plasmático en sujetos normales [12]. Se ha observado una variabilidad similar con el pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) [13].
Una posible fuente de error es que las concentraciones plasmáticas de BNP pueden variar según el ensayo utilizado (debido a diversas configuraciones de anticuerpos), la edad, el sexo y el índice de masa corporal [14].
Los valores normales tienden a aumentar con la edad y a ser mayores en mujeres que en hombres.
# Pro-BNP N-terminal en plasma: en sujetos normales, las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP son similares (aproximadamente 10 pmol/L). Sin embargo, en pacientes con disfunción del VI, el NT-proBNP plasmático aumenta más que el BNP. La escala varía entre los ensayos de BNP, mientras que los ensayos de NT-proBNP están estandarizados, por lo que no existe un factor de conversión simple para comparar los niveles de BNP y NT-proBNP. Como se analiza más adelante, un nivel de NT-proBNP >900 pg/ml proporciona una precisión aproximadamente equivalente a un nivel de BNP de >100 pg/ml para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca.
Las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP son mayores en personas mayores y en mujeres que en hombres [13].
Por otro lado, el BNP y el NT-proBNP en plasma son más bajos en individuos obesos [15], lo que indica que los intervalos de referencia óptimos deben tener en cuenta la edad, el sexo y quizás el índice de masa corporal (u otra medida de la composición corporal).
Además, el NT-proBNP aumenta con la insuficiencia renal y no se han establecido claramente los valores de corte óptimos para el diagnóstico en estos pacientes [16].

TEMAS DE CONSIDERACIÓN EN LA EVALUACIÓN DE RESULTADOS

  1. Aspectos técnicos
    # Pureza del ensayo    : los ensayos comerciales disponibles para BNP o NT-proBNP en plasma en realidad miden mezclas de péptidos. Los ensayos de BNP en plasma parecen detectar diversos productos de degradación del BNP y del proBNP. Es probable que las pruebas de NT-proBNP también detecten proBNP. Aún no se ha dilucidado la contribución relativa de los péptidos natriuréticos individuales.
    # Variabilidad:     se debe considerar la variabilidad en las mediciones de péptidos al interpretar los resultados seriados de BNP o NT-proBNP. La variación biológica intradividual, así como la variación de los ensayos analíticos, contribuyen a la variación total [17].
    Los ensayos manuales y en el lugar de atención tienen una mayor variación analítica que los analizadores de laboratorio central [18].
    La variabilidad total determina el cambio porcentual (el valor de cambio relativo o RCV) necesario para demostrar una diferencia significativa en los resultados a lo largo del tiempo. En una revisión de estudios de variabilidad de BNP y NT-proBNP, se requirió una disminución promedio del 25 por ciento en BNP para un cambio significativo dentro del día y una disminución promedio del 72 por ciento en BNP para un cambio significativo de una semana a otra [18]. La variabilidad de las pruebas de NT-proBNP fue menor, por lo que los VCR fueron más bajos: se requirió una disminución del 11 por ciento para un cambio significativo dentro del día y una disminución del 47 por ciento para un cambio significativo de una semana a otra.
  2. Aspectos relacionados con el paciente
    # Insuficiencia renal: las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP están elevadas en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con enfermedad renal crónica, la disminución de la TFG estimada se asocia con un aumento del BNP plasmático y una elevación aún mayor de las concentraciones de NT-proBNP.
    Las concentraciones plasmáticas de BNP suelen estar elevadas en pacientes con insuficiencia renal, tengan o no un diagnóstico clínico de IC [19-22]. El BNP se elimina mediante la unión y eliminación mediada por el receptor, la endopeptidasa neutra [19,20], así como mediante la excreción pasiva, por lo que la TFG está inversamente relacionada con las concentraciones de BNP [16,23]. Como resultado, los valores de corte de BNP plasmático en pacientes con insuficiencia renal son diferentes de los de pacientes con función renal normal.
    Las elevaciones de los niveles de BNP en la insuficiencia renal también pueden deberse a la expansión del volumen renal o a la hipertrofia ventricular izquierda [19], la medición del BNP plasmático, en pacientes con estos tipo de problema no aporta demasiado en el tratamiento. [21]. Se complica utilizar BNP plasmático para el diagnóstico o tratamiento de la IC en pacientes con insuficiencia renal, con o sin diálisis. El valor principal, en estos pacientes, sería un BNP plasmático normal, lo que excluiría la disfunción del ventrículo izquierdo.

PLASMA BNP

La concentración circulante de BNP es inferior al 20 por ciento de la de ANP en sujetos normales, pero puede igualar o exceder la de ANP en pacientes con insuficiencia cardíaca; este rango más amplio de concentraciones hace que la medición del BNP sea más útil que la del ANP en la evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca. Por esta razón, la experiencia clínica con BNP plasmático es mucho mayor que con ANP plasmático [28,29].

Se estima que la vida media plasmática del BNP es de unos 20 minutos [30].
Sin embargo, como se señaló anteriormente, los análisis de BNP probablemente miden una mezcla de BNP y proBNP.

  # En el diagnóstico de insuficiencia cardíaca en pacientes con disnea: establecer la insuficiencia cardíaca como causa de disnea en pacientes que acuden al servicio de urgencias es extremadamente importante, pero los síntomas y los hallazgos físicos pueden no ser lo suficientemente sensibles para realizar un diagnóstico preciso. La prueba de BNP plasmático es una prueba útil en la evaluación de pacientes con disnea y es especialmente útil como componente de la evaluación de la sospecha de IC cuando el diagnóstico es incierto [31-37].

  # In Breathing Not Properly (estudio): el valor de la medición rápida a pie de cama del BNP plasmático para distinguir entre insuficiencia cardíaca y una causa pulmonar de disnea se evaluó mejor en el estudio Breathing Not Properly (BNP) de 1586 pacientes que acudieron al departamento de urgencias o urgencias. entorno de atención con una queja importante de disnea aguda [31]. El diagnóstico final fue insuficiencia cardíaca en el 47 por ciento (confirmada mediante radiografía de tórax y/o ecocardiografía y otras pruebas clínicas realizadas por dos cardiólogos independientes), ausencia de insuficiencia cardíaca en el 49 por ciento y disnea no cardíaca en pacientes con antecedentes de disfunción del VI en el 5 por ciento. . Se observaron los siguientes hallazgos:
    * El BNP plasmático fue notablemente mayor en pacientes con insuficiencia cardíaca clínicamente diagnosticada (incluidos pacientes con insuficiencia cardíaca derecha debido a corpulmonale) en comparación con aquellos sin insuficiencia cardíaca (media 675 frente a 110 pg/ml).
Se encontraron valores intermedios en pacientes con disfunción del VI basal sin exacerbación aguda (346 pg/mL)
    * Un BNP plasmático >100 pg/mL diagnosticó insuficiencia cardíaca con una sensibilidad, especificidad y precisión predictiva del 90, 76 y 83 %  respectivamente. La elección de valores >125 o >150 pg/ml disminuyó la sensibilidad, aumentó la especificidad y no cambió la precisión predictiva general. La precisión predictiva del BNP plasmático para la IC fue equivalente o mejor que otros parámetros como la cardiomegalia en la radiografía de tórax, los antecedentes de IC o los estertores en el examen físico, y fue mejor que los criterios NHANES y Framingham ampliamente utilizados para el diagnóstico. de IC (83 versus 67 y 73 por ciento, respectivamente).
    * Un análisis posterior mostró que la fibrilación auricular (FA), que estuvo presente en 292 pacientes, se asoció con niveles más altos de BNP en los pacientes que no tenían un diagnóstico final de IC (119 versus 25 pg/mL en pacientes sin FA) [ 38]. Como resultado, un punto de corte de BNP de ≥100 pg/ml se asoció con una especificidad de sólo el 40 por ciento en comparación con el 79 por ciento en pacientes sin FA. El uso de un límite de ≥200 pg/ml en pacientes con FA aumentó la especificidad del 40 al 73 por ciento con una reducción menor en la sensibilidad del 95 al 85 por ciento.
    * La concentración plasmática de BNP se correlacionó con la clase funcional de la NYHA, oscilando entre 244 y 817 pg/ml para las clases I a IV. Otro informe del estudio BNP comparó el BNP plasmático con el criterio clínico inicial [32]. Entre los pacientes que clínicamente tenían una probabilidad ≥80 por ciento de insuficiencia cardíaca, un BNP plasmático >100 pg/mL fue más sensible (90 versus 49 por ciento) pero menos específico (73 versus 96 por ciento) que el criterio clínico [32].

Agregar BNP al juicio clínico aumentó la precisión diagnóstica (IC versus no IC) del 74 al 81 por ciento. Entre los pacientes con una probabilidad clínica de insuficiencia cardíaca del 21 al 79 por ciento, un BNP plasmático >100 pg/mL tenía una precisión diagnóstica del 74 por ciento y sólo clasificaba erróneamente al 7 por ciento de los pacientes que tenían insuficiencia cardíaca. Entre los pacientes que originalmente se pensaba que tenían menos del 21 por ciento de probabilidad clínica de insuficiencia cardíaca, el 17 por ciento tuvo un diagnóstico final de insuficiencia cardíaca y el BNP plasmático diagnosticó correctamente al 90 por ciento de estos pacientes.

  # Disfunción diastólica: las elevaciones del BNP plasmático pueden establecer la presencia de insuficiencia cardíaca debida a disfunción diastólica con precisión similar a la disfunción sistólica [34,39,40].T
Los valores no diferencian entre disfunción sistólica y diastólica [34,39].

  # Impacto en los resultados y costos: los estudios que evalúan el impacto en los resultados de salud y la utilización de los servicios de salud de la medición del BNP para la evaluación de la disnea han informado resultados contradictorios que pueden deberse a diferencias en las poblaciones de pacientes y/o sistemas de salud (p. ej., alta precisión del diagnóstico clínico sin prueba de BNP puede estar asociado con menos beneficios con la prueba de BNP).
    * En un ensayo suizo, 452 pacientes que acudieron a un servicio de urgencias con disnea aguda fueron asignados aleatoriamente a una estrategia de diagnóstico con o sin el uso de medición de BNP en plasma [41]. Significativamente menos pacientes en el grupo de BNP que en el grupo de control fueron hospitalizados (75 frente a 85 por ciento) o ingresados en la unidad de cuidados intensivos (15 frente a 24 por ciento). La mediana de la duración de la estancia hospitalaria fue significativamente más corta en el grupo de BNP (8 frente a 11 días) y el costo del tratamiento fue significativamente menor ($5410 frente a $7264). Tanto las mejoras clínicas como la reducción de costos todavía estaban presentes en un estudio de seguimiento de 180 días [42].
    * En un ensayo australiano, 612 pacientes que presentaban disnea aguda fueron asignados aleatoriamente para que se les realizara una prueba de BNP o no [43]. No hubo diferencias entre el grupo BNP y el de control en la tasa de hospitalización (86 versus 87 por ciento) o la duración de la estadía (4,4 versus 5 días) o el manejo en el departamento de emergencias.

  # Discordancia entre BNP y síntomas - No todos los pacientes con IC sintomática tienen concentraciones plasmáticas altas de BNP y no todos los pacientes asintomáticos tienen valores bajos. Esto se demostró en una revisión de 558 pacientes ambulatorios consecutivos con IC estable tratados en una clínica ambulatoria especializada en IC [44].
Se observaron las siguientes observaciones:
    * Entre los 449 pacientes sintomáticos, 106 (24 por ciento) tenían BNP plasmático <100 pg/ml. Estos pacientes tenían más probabilidades de ser jóvenes y mujeres y de tener una miocardiopatía no isquémica.
    * Por otro lado, se observó BNP plasmático elevado en algunos de los 109 pacientes asintomáticos. Aunque el BNP plasmático medio en este grupo fue de 87 pg/ml, se observaron valores de hasta 572 pg/ml.

Estos hallazgos ilustran la importancia del rango de variación individual de cada paciente, como ocurre con cualquier prueba de diagnóstico. El uso de concentraciones seriadas de BNP en suero para monitorear el curso clínico de un paciente proporciona una guía de manejo más confiable que la que se puede obtener con una sola medición.

  # Pronóstico de la insuficiencia cardíaca: los niveles plasmáticos de BNP se han evaluado como predictores del resultado tanto en la insuficiencia cardíaca aguda como crónica.

  # IC crónica: el BNP plasmático proporciona información de pronóstico en pacientes con IC crónica [45-49] y en aquellos con disfunción del VI asintomática o mínimamente sintomática [50-53].
Una revisión sistemática analizó 19 estudios en los que se utilizó BNP plasmático para estimar el riesgo relativo de muerte o eventos cardiovasculares en pacientes con insuficiencia cardíaca [54]. Cada aumento de 100 pg/ml en el BNP plasmático se asoció con un aumento del 35 por ciento en el riesgo relativo de muerte. En modelos multivariables, el BNP plasmático fue un fuerte indicador de riesgo y puede ser un mejor predictor de supervivencia que los factores de riesgo tradicionales como la clase NYHA y posiblemente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
En un análisis de más de 4000 pacientes del ensayo Val-HeFT, aquellos con una concentración plasmática inicial de BNP en el cuartil más alto (≥238 pg/mL) tuvieron una mortalidad significativamente mayor a los dos años que aquellos con una concentración plasmática de BNP en el cuartil más bajo. cuartil (<41 pg/ml) (32,4 frente a 9,7 por ciento) [46].
De manera similar, la elevación persistente del BNP plasmático a pesar del tratamiento médico óptimo también tiene importancia pronóstica [49,50,52,55,56]. En una serie de 85 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, un BNP plasmático inferior a 73 pg/ml se asoció con una supervivencia marcada y significativamente mayor en comparación con aquellos con valores más altos [52]. En otra serie de 102 pacientes con IC de clase III y IV, una concentración plasmática de BNP persistentemente superior a 240 pg/ml después del tratamiento tuvo una sensibilidad y especificidad del 73 y el 74 por ciento para la mortalidad en un seguimiento de más de dos años [50].
En pacientes hospitalizados, la elevación persistente del BNP plasmático antes del alta hospitalaria predice muerte o reingreso [56].
Como se mencionó anteriormente, las concentraciones plasmáticas de BNP y pro-BNP N-terminal tienden a ser más bajas en pacientes obesos y con sobrepeso [15,24-27]. A pesar de los valores relativamente más bajos, el BNP plasmático conserva su valor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada[27]

  # IC aguda descompensada: la relación entre los niveles plasmáticos de BNP al ingreso y el riesgo de mortalidad hospitalaria para pacientes con IC aguda descompensada se evaluó en el registro ADHERE [57]. Los niveles de BNP al ingreso estaban disponibles en 19.544 pacientes con insuficiencia cardíaca debida a disfunción sistólica y en 18.164 pacientes con insuficiencia cardíaca con función del VI conservada. Se observaron los siguientes hallazgos:
   * Los valores de BNP se clasificaron según cuartiles. Cuartiles 1 a 4: <430, 430 a 839, 840 a 1729 y ≥1739 pg/ml respectivamente.
   *Hubo una relación casi lineal entre los cuartiles de BNP y la mortalidad hospitalaria. Cuartiles 1 a 4: 1,9, 2,8, 3,8 y 6 por ciento respectivamente.

  # Detección de disfunción del VI: el BNP plasmático se ha evaluado como una prueba de detección de disfunción asintomática del VI, con el objetivo de identificarla tempranamente para poder administrar terapia para retardar la progresión a insuficiencia cardíaca manifiesta. Este tema se discute por separado.

  # Recomendaciones de las principales sociedades: las directrices sobre insuficiencia cardiaca de ACC/AHA señalan que la medición de los niveles de péptidos natriuréticos (BNP y NT-proBNP) puede ser útil en la evaluación y estratificación de riesgo de los pacientes que acuden al entorno de atención de urgencia y cuyo diagnóstico clínico de insuficiencia cardíaca es incierto. incierto [58]. Estas mediciones deben considerarse como parte de la evaluación total, pero no deben usarse de forma aislada para confirmar o excluir la presencia de insuficiencia cardíaca.

Las directrices de 2006 de la Heart Failure Society of America (HFSA) recomiendan que se evalúen los niveles de BNP o NT-proBNP en todos los pacientes con sospecha de insuficiencia cardíaca cuando el diagnóstico no es seguro [59]. Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de 2008 también incluyen el BNP y el NT-proBNP entre las pruebas diagnósticas útiles en pacientes con sospecha de IC [60].

  # Resumen - La utilidad del BNP para diferenciar las causas cardíacas y no cardíacas de disnea en pacientes difíciles de evaluar sigue siendo incierta. La concentración plasmática de BNP puede ser útil en los siguientes entornos clínicos:

Como parte de la evaluación clínica de pacientes que presentan disnea de etiología incierta, incluidos pacientes con antecedentes de miocardiopatía e insuficiencia cardíaca que pueden tener una causa no cardíaca de disnea.
La mayoría de los pacientes disneicos con IC tienen valores superiores a 400 pg/ml, mientras que valores inferiores a 100 pg/ml tienen un valor predictivo negativo muy alto PARA IC como causa de disnea [28]. En el rango entre 100 y 400 pg/ml, las concentraciones plasmáticas de BNP no son muy sensibles ni específicas para detectar o excluir la IC. Otros diagnósticos, como embolia pulmonar, disfunción del VI sin exacerbación y cor pulmonale, también deben considerarse en pacientes con concentraciones plasmáticas de BNP en este rango.
Normal plasma BNP values increase with age and are higher in women than men [14]. Thus, somewhat higher cutoff values may be needed in these settings, although the optimal discriminatory values that should be used have not been determined.
Possibly, to monitor patients with an established diagnosis of HF, especially those with moderate to severe HF. Such measurements can be made as an adjunct to outpatient follow-up office visits. A rise in plasma BNP above the patient's own baseline value should trigger closer assessment for a possible exacerbation of HF.
 # Limitations - There are several important limitations to the use of plasma BNP for diagnosis and follow-up of HF [29]:
    * Patients may present with more than one cause of dyspnea (such as pneumonia and an exacerbation of HF). Thus, a high plasma BNP concentration does not exclude the presence of other diseases.
    * In some patients with acute decompensated HF, plasma BNP levels are not diagnostic.
    * Some patients with severe chronic HF may have persistently elevated plasma BNP concentrations regardless of treatment, and such levels may not be useful in guiding management.
    * Right heart failure and pulmonary hypertension are associated with elevations in plasma. However, when right heart failure is due solely to lung disease and not due to secondary pulmonary hypertension from left sided heart disease or as part of a global cardiomyopathy, elevated plasma BNP may be misinterpreted since dyspnea in these patients is due to lung disease not left heart failure.
    * Plasma BNP measurements alone are not sufficient to guide therapeutic decision-making in patients with HF. They should be used as an adjunct to, and not a substitute for, clinical assessment. As an example, failure of plasma BNP to change significantly should not be interpreted as conclusive evidence that the new therapy was of no benefit.
   * Plasma BNP cannot be used for clinical assessment in patients being treated with nesiritide; in comparison, N-terminal pro-BNP can be used.

N-TERMINAL PRO-BNP

Al igual que el ANP, el BNP se escinde del extremo C-terminal de su prohormona, el pro-BNP. El fragmento N-terminal, pro-BNP N-terminal (NT-proBNP), también se libera a la circulación. El NT-proBNP tiene una vida media plasmática más larga que el BNP (aproximadamente 25 a 70 frente a 20 minutos) [30]. Sin embargo, como se señaló anteriormente, los análisis de NT-proBNP probablemente miden una mezcla de NT-proBNP y proBNP. Las cuestiones relacionadas con el ensayo NT-proBNP se analizan anteriormente.
La medición de NT-proBNP, al igual que la medición del BNP plasmático, tiene valor diagnóstico y pronóstico en la insuficiencia cardíaca y otras enfermedades cardiovasculares.

  # Papel en la insuficiencia cardíaca: la precisión del diagnóstico de insuficiencia cardíaca tanto en la atención primaria como en los departamentos de urgencias se puede mejorar con la medición de NT-proBNP. Las siguientes observaciones ilustran la utilidad del NT-proBNP principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica; Los datos preliminares sugieren que también es útil en la insuficiencia cardíaca debida a disfunción diastólica, al igual que el BNP plasmático [61

  # IC aguda descompensada: al igual que el BNP, se ha descubierto que el NT-proBNP es útil en la evaluación de un paciente que presenta disnea en situaciones agudas [31,32,62-66]. Esto se ilustra mejor con un estudio de cohorte retrospectivo que combinó y analizó datos de tres estudios prospectivos previos [62]. Se compararon las diferencias en el NT-proBNP plasmático entre 1256 pacientes con y sin insuficiencia cardíaca aguda y se examinó la relación entre el NT-proBNP plasmático y los síntomas.
Se observaron los siguientes hallazgos:
    * El valor óptimo para distinguir la IC de otras causas de disnea varió con la edad del paciente. Para pacientes <50, 50 a 75 y >75 años de edad, los puntos de corte óptimos de NT-proBNP en plasma para diagnosticar insuficiencia cardíaca fueron 450 pg/ml, 900 pg/ml y 1800 pg/ml respectivamente. En general, estos puntos de corte arrojaron una sensibilidad y especificidad del 90 y 84 por ciento, respectivamente.
    * En toda la población, los niveles de NT-proBNP inferiores a 300 pg/ml fueron óptimos para excluir un diagnóstico de insuficiencia cardíaca, con un valor predictivo negativo del 98 por ciento.
    * La concentración de NT-proBNP está elevada en el líquido pleural en pacientes con insuficiencia cardíaca y derrame pleural y, por lo tanto, puede tener cierto valor en el diagnóstico del derrame pleural. Esta cuestión se analiza por separado.
    * Rentabilidad: el uso de NT-proBNP para guiar la evaluación diagnóstica de la disnea en el departamento de urgencias puede generar ahorros de costos y mejores resultados clínicos. Este beneficio potencial se evaluó en el estudio IMPROVE-CHF de 500 pacientes que acudieron a los servicios de urgencias con disnea y que fueron asignados aleatoriamente a la atención habitual sola o con la inclusión de orientación mediante NT-proBNP [67]. Agregar NT-proBNP al criterio clínico mejoró la precisión del diagnóstico, redujo la duración de las visitas al departamento de emergencias (5,6 frente a 6,3 horas), el número de pacientes rehospitalizados durante 60 días (13 frente a 20 por ciento) y los costos médicos directos de todas las emergencias. visitas al departamento, hospitalizaciones y servicios ambulatorios posteriores (5.180 dólares frente a 6.129 dólares por paciente).

  # Pronóstico: el NT-proBNP plasmático: se correlaciona con el pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica [51,66,68-71]. En un subgrupo de 1.011 pacientes en el estudio COPERNICUS, la mediana de la concentración basal de NT-proBNP fue de 1.767 pg/ml [68]. La mortalidad por todas las causas al año fue significativamente mayor para los pacientes con un NT-proBNP plasmático por encima de la mediana, en comparación con niveles por debajo de la mediana (22 versus 7 por ciento, índice de riesgo 2,7). Se encontró un aumento similar en el criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas u hospitalización por insuficiencia cardíaca (38 frente a 19 por ciento, índice de riesgo de 2,4). Se hicieron observaciones similares en el ensayo sobre insuficiencia cardíaca de Australia y Nueva Zelanda [51,69].

  # Entorno de atención primaria: el valor del NT-proBNP en el entorno de atención primaria se demostró en un estudio de 305 pacientes que acudieron a su médico de cabecera con síntomas de insuficiencia cardíaca y que fueron inicialmente evaluados y luego asignados aleatoriamente a una segunda evaluación diagnóstica con o sin conocimiento. del resultado [72]. El diagnóstico final fue realizado por un panel de expertos. La precisión diagnóstica (ya sea identificación correcta o exclusión de IC) mejoró del 52 al 60 por ciento sin NT-proBNP (cambio del 8 por ciento), pero del 49 al 70 por ciento con NT-proBNP (cambio del 21 por ciento).

  # Papel en la miocardiopatía: el pro-BNP N-terminal predice la afectación cardíaca y el pronóstico en pacientes con amiloidosis AL [73] y puede ser una prueba para detectar disfunción ventricular izquierda debido a cardiotoxicidad tardía en niños que han recibido quimioterapia con antraciclinas [74].

COMPARACIÓN DE PLASMA BNP Y N-TERMINAL PRO-BNP

Se dispone de datos limitados que comparan los valores diagnósticos y pronósticos del BNP y el NT-pro-BNP en plasma. Como se señaló anteriormente, no existe un factor de conversión universal para comparar los niveles de BNP y NT-proBNP. Un nivel de NT-proBNP >900 pg/ml proporciona una precisión aproximadamente equivalente a un nivel de BNP de >100 pg/ml para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca.
Un estudio de 164 pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca descompensada encontró que los niveles de NT-pro-BNP y BNP al ingreso y al alta predecían la mortalidad cardíaca y la mortalidad por todas las causas a los 90 días de seguimiento [75].
El NT-pro-BNP tuvo mayor valor pronóstico que los niveles de BNP para la mortalidad por todas las causas.
Como se mencionó anteriormente, en la insuficiencia renal se observan mayores aumentos en los niveles de NT-proBNP que en los niveles de BNP. Se ha postulado que el valor diagnóstico del NT-proBNP puede deberse en parte a su sensibilidad a la disfunción renal.

BNP O NT-proBNP COMO GUÍA PARA LA TERAPIA DE LA IC

Las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP disminuyen después de un tratamiento crónico eficaz de la insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que la medición del BNP plasmático puede ser útil para titular la terapia [45,50,76-79]. Actualmente se está investigando la utilidad de las mediciones seriadas de BNP para monitorear la respuesta a las terapias para la insuficiencia cardíaca aguda.
Los ensayos aleatorios que estudian el efecto de la terapia guiada por BNP o NT-proBNP sobre los resultados clínicos han mostrado resultados mixtos, aunque el peso de la evidencia sugiere un beneficio en la mortalidad. Los datos sugieren que el tratamiento médico a menudo se puede aumentar y optimizar incluso en ausencia de un empeoramiento de los síntomas clínicos, especialmente en pacientes menores de 75 años.
Un metanálisis de ocho ensayos aleatorios con un total de 1726 pacientes con un seguimiento medio de 16 meses informó los siguientes hallazgos [80]:
   * El riesgo de mortalidad por todas las causas fue significativamente menor en el grupo guiado por BNP en comparación con el grupo de control (RR 0,76; IC del 95 %, 0,63-0,91).
   * En el subgrupo de pacientes menores de 75 años, la mortalidad por todas las causas también fue significativamente menor en el grupo guiado por BNP (RR 0,52; IC del 95 %: 0,33-0,82). Sin embargo, no hubo reducción de la mortalidad con el tratamiento guiado por BNP en pacientes de 75 años o más (RR 0,94; IC del 95 %: 0,71 a 1,25). No está claro si la falta de mejoría en pacientes de 75 años o más se debió a diferencias en las características iniciales (como una fracción de eyección más alta y una hipertensión más frecuente) u otras causas de diferentes respuestas al tratamiento.
   * El riesgo de hospitalización por todas las causas (datos de tres ensayos) y la supervivencia sin hospitalización (datos de dos ensayos) no fueron significativamente diferentes entre los grupos (RR 0,82; IC del 95 %: 0,64-1,05 y RR 1,07; IC del 95 % 0,85-1,34, respectivamente).
   * El porcentaje de pacientes que alcanzaron las dosis objetivo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y betabloqueantes durante el curso de estos ensayos promedió el 21 por ciento y el 22 por ciento en el grupo de BNP y el 11,7 por ciento y el 12,5 por ciento en el grupo de control, respectivamente. Esta observación sugiere que un mayor uso de agentes basados en evidencia puede haber contribuido al beneficio en mortalidad del monitoreo del BNP.
   * El ensayo más grande en el metanálisis fue el ensayo TIME-CHF en el que 499 pacientes de ≥60 años con IC de clase II de la NYHA o superior (tabla 1) y FEVI ≤45 por ciento fueron asignados aleatoriamente a terapia guiada por síntomas o NT -Terapia guiada por proBNP (nivel objetivo inferior al doble del límite superior normal) [81].
   * El aumento del tratamiento médico fue mayor en cada visita en el grupo guiado por NT-proBNP en comparación con el grupo guiado por síntomas.
    * Los dos grupos de tratamiento tuvieron tasas similares de supervivencia a 18 meses sin hospitalizaciones por todas las causas (41 y 40 por ciento) y mejoras similares en la calidad de vida. La supervivencia libre de hospitalización por insuficiencia cardíaca, un criterio de valoración secundario, fue mayor entre los del grupo de NT-proBNP (72 frente a 62 por ciento).
    * La terapia de insuficiencia cardíaca guiada por NT-proBNP mejoró los resultados en pacientes de 60 a 75 años, pero no en aquellos de 75 años o más.
Los ensayos aleatorios publicados después del metanálisis han producido resultados mixtos:
    * El metanálisis anterior incluyó datos iniciales basados en un seguimiento de dos años del ensayo BATTLESCARRED. Un análisis posterior a tres años encontró que en pacientes ≤ 75 años, la mortalidad se redujo con la terapia guiada por NT-proBNP en comparación con el tratamiento administrado clínicamente o la atención habitual (15,5 versus 30,9 y 31,3 por ciento) [82]. No se observó ningún beneficio significativo de la terapia guiada por NT-proBNP en pacientes >75 años.
    * El ensayo UPSTEP (n=279) no encontró beneficios en morbilidad o mortalidad con el tratamiento guiado por BNP [83]. Sin embargo, los pacientes con una disminución >30 por ciento de los niveles iniciales de BNP tuvieron mejores resultados clínicos.
    * Un ensayo asignó aleatoriamente a 278 pacientes a atención guiada por NT-proBNP, atención multidisciplinaria o atención habitual [84]. La mortalidad al año fue significativamente menor en los grupos de atención guiada (22 por ciento) y atención multidisciplinaria (22 por ciento) en comparación con el grupo de atención habitual (39 por ciento). El grupo guiado por NT-proBNP tuvo una reducción significativa de los días de hospitalización por IC en comparación con los otros dos grupos.
    * La concentración plasmática de BNP también puede predecir la probabilidad de respuesta a la intervención terapéutica. En el estudio Australia-Nueva Zelanda sobre insuficiencia cardíaca, el carvedilol pareció reducir la mortalidad sólo en pacientes con valores basales supramedianos de BNP [51].

El efecto del entrenamiento físico sobre los niveles de péptido natriurético se evaluó en una serie de 95 pacientes asignados aleatoriamente a entrenamiento físico o terapia estándar durante nueve meses [85]. Además de una serie de mejoras clínicas, los pacientes asignados al entrenamiento físico tuvieron una disminución tanto del BNP como del pro-BNP N-terminal de aproximadamente el 30 por ciento, en comparación con ningún cambio en los pacientes asignados a la terapia estándar.
Dado que la vida media de los péptidos natriuréticos es relativamente corta (la vida media del BNP es más corta que la del NT-proBNP), las mediciones seriadas pueden ser valiosas para guiar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda descompensada [86]. Sin embargo, los cambios a corto plazo en los niveles de BNP o NT-proBNP se han estudiado sólo en series pequeñas, con resultados contradictorios. Además, algunos pacientes con insuficiencia cardíaca aguda no tienen niveles elevados de BNP o NT proBNP si la etiología de la insuficiencia cardíaca es obstrucción del tracto de entrada (p. ej., estenosis mitral), pericarditis constrictiva o si la insuficiencia cardíaca es muy aguda (aproximadamente la primera hora). ). En la actualidad, no se ha establecido el valor de las mediciones seriadas de péptidos natriuréticos en este contexto [87].

Medición durante el tratamiento con nesiritide: un tema aparte es la evaluación de la respuesta hemodinámica al tratamiento en pacientes tratados con nesiritida (BNP 1-32). El BNP plasmático NO debe medirse durante la administración de nesiritida, ya que la nesiritida se detectará como un aumento agudo en la concentración plasmática de BNP (p. ej., de 700 a 13 000 pg/ml en un estudio) [88,89]. Por otro lado, el ensayo NT-proBNP no detecta nesiritida [89]. Se observó una disminución de los niveles de NT-proBNP (pero no de BNP) en una pequeña serie de pacientes tratados con nesiritida y otros tratamientos para la IC [90]. Por lo tanto, el ensayo NT-proBNP puede ser útil para evaluar la respuesta al tratamiento, aunque hay datos limitados que respalden este enfoque.

PÉPTIDO NATRIURÉTICO ATRIAL

El péptido natriurético auricular (ANP) se libera principalmente desde las aurículas en respuesta a la expansión de volumen, aparentemente percibida como estiramiento auricular. Los niveles de ANP aumentan en la insuficiencia cardíaca y se correlacionan más estrechamente con el volumen auricular que con la presión auricular [91]. La prohormona del péptido natriurético auricular (proANP) es un polipéptido de 126 aminoácidos. La porción N-terminal del proANP, denominada proANP1-98 o NT-proANP, tiene una vida media mucho más larga que la del ANP maduro y, por lo tanto, se ha propuesto como un analito más fiable para la medición que el ANP. Un ensayo comercial en investigación detecta el péptido natriurético proauricular de la región media (MR-proANP).
El ensayo multicéntrico BACH (Biomarkers in Acute Congestive Heart Failure) evaluó la utilidad de la monitorización de MR-proANP en comparación con BNP en 1641 pacientes que acudieron al servicio de urgencias con dificultad para respirar [92]. MR-proANP (≥120 pmol/l) no fue inferior al BNP (≥100 pg/ml) para el diagnóstico de ICA (sensibilidad 97 frente a 95,6 por ciento; especificidad 59,9 frente a 61,9 por ciento). MR-proANP proporcionó un valor discriminante adicional al BNP en pacientes con BNP intermedio (o niveles de NT-proBNP) u obesidad, pero no en aquellos con insuficiencia renal, edad >70 años o edema.
El ensayo GISSI-HF proporcionó evidencia de que la medición de MR-proANP proporcionó información de pronóstico independiente del NT-proBNP [93]. Se midieron los péptidos natriuréticos y otros péptidos vasoactivos en 1.237 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable en el momento de la aleatorización y a los tres meses. La adición de MR-proANP mejoró la clasificación de la mortalidad cuando se agregó a modelos basados solo en factores de riesgo clínicos (mejora neta de reclasificación [NRI] = 0,12) o junto con NT-proBNP (NRI =0,06). Los aumentos en los niveles de MRproANP se asociaron con la mortalidad (HR 1,38, IC 95 % 0,99-1,93 y HR 1,58, IC 95 % 1,13-2,21 en los terciles medio y más alto versus más bajo).

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

   * Las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético cerebral (BNP) y pro-BNP N-terminal (NT-proBNP) varían según el ensayo utilizado, la edad, el sexo y el índice de masa corporal. Los valores normales tienden a aumentar con la edad y a ser mayores en mujeres que en hombres y menores en individuos obesos.
   * En sujetos normales, las concentraciones plasmáticas de BNP y NT-proBNP son similares (aproximadamente 10 pmol/L). Sin embargo, en pacientes con disfunción del VI, el NT-proBNP plasmático aumenta más que el BNP, con concentraciones de NT-proBNP aproximadamente cuatro veces mayores que las de BNP.
   * En pacientes con enfermedad renal crónica, la disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) se asocia con un aumento del BNP plasmático y una elevación aún mayor de las concentraciones de NT-proBNP, ya que el NT-proBNP se elimina por el riñón.
   * Se debe tener en cuenta la variabilidad en las mediciones de péptidos al interpretar los resultados seriados de BNP o NT-proBNP. La variación biológica intradividual, así como la variación de los ensayos analíticos, contribuyen a la variación total.
   * El BNP o NT-proBNP plasmático es útil como componente de la evaluación de la sospecha de insuficiencia cardíaca (IC) cuando el diagnóstico es incierto.
   * La mayoría de los pacientes disneicos con insuficiencia cardíaca tienen valores de BNP plasmático superiores a 400 pg/ml, mientras que los valores inferiores a 100 pg/ml tienen un valor predictivo negativo muy alto de insuficiencia cardíaca como causa de disnea [28]. En el rango entre 100 y 400 pg/ml, las concentraciones plasmáticas de BNP no son muy sensibles ni específicas para detectar o excluir la IC.
   * Para pacientes <50, 50 a 75 y >75 años de edad, los puntos de corte óptimos de NT-proBNP en plasma para diagnosticar insuficiencia cardíaca fueron 450 pg/ml, 900 pg/ml y 1800 pg/ml respectivamente.
   * Las elevaciones del BNP en plasma pueden establecer la presencia de insuficiencia cardíaca debida a disfunción diastólica con precisión similar a la disfunción sistólica. Sin embargo, los valores no diferencian entre disfunción sistólica y diastólica.
   * No todos los pacientes con IC sintomática tienen concentraciones plasmáticas altas de BNP o NT-proBNP y no todos los pacientes asintomáticos tienen valores bajos.
   * Los ensayos aleatorios que estudian el efecto de la terapia guiada por BNP o NT-proBNP sobre los resultados clínicos han mostrado resultados mixtos, aunque el peso de la evidencia sugiere un beneficio en la mortalidad).
   * No se ha establecido el valor de la medición seriada del BNP para guiar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda.
   * El BNP y el NT-proBNP plasmáticos proporcionan información pronóstica en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda y crónica, y el BNP plasmático tiene valor pronóstico en aquellos con disfunción del VI asintomática o mínimamente sintomática.
   * El péptido natriurético proauricular de la región media (MR-proANP) parece no ser inferior al BNP para el diagnóstico de insuficiencia cardíaca aguda y tener valor pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.
   * Los niveles de péptido natriurético están elevados en algunos pacientes sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca. El valor potencial de la medición del péptido natriurético en pacientes con enfermedad coronaria, valvulopatía, pericarditis constrictiva, hipertensión pulmonar y sepsis se analiza por separado.

REFERENCiAS