LABORATORIO DE URGENCIAS

Ensayos de troponina

Paul O Collinson

J Clin Pathol 2014;64:845e849

Se han desarrollado ensayos sensibles de troponina para cumplir los objetivos de diagnóstico establecidos por la definición universal de infarto de miocardio (IM). Las ventajas analíticas de los ensayos sensibles de troponina incluyen una mejor imprecisión analítica en concentraciones por debajo del percentil 99 y la capacidad de definir completamente una distribución de referencia.
Clínicamente, la sensibilidad mejorada se traduce en la capacidad de diagnosticar el IM antes, posiblemente dentro de las 3 h posteriores al ingreso, y en la capacidad de utilizar la tasa de cambio de troponina (troponina D) para el diagnóstico. Las pruebas muy sensibles pueden, en poblaciones apropiadamente seleccionadas (tal vez con la adición de troponina D), permitir el diagnóstico en el momento del ingreso hospitalario o dentro de 1 a 2 h del ingreso. En todos los estudios realizados hasta la fecha en los que se han examinado los resultados se ha demostrado que un nivel elevado de troponina en pacientes sin sospecha de síndrome coronario agudo indica un pronóstico adverso cualquiera que sea el diagnóstico clínico subyacente. El fracaso de la elevación significa un buen pronóstico que permite el alta hospitalaria temprana y segura, mientras que un valor elevado requiere investigación y debería ayudar a evitar que se pase por alto una patología clínicamente significativa. Las troponinas sensibles presentan un desafío para el laboratorio y el médico. Para el laboratorio, el diagnóstico de IM requiere un cambio en el valor de troponina. Para el médico, el desafío es pasar de un diagnóstico simplista de sí/no de IM basado en un único valor de troponina a un diagnóstico que utilice cambios tempranos de troponina como parte del cuadro clínico, y relacionar la nueva clase de elevación detectable de troponina en pacientes con enfermedad miocárdica isquémica según las directrices clínicas existentes y la evidencia de los ensayos.
La capacidad de medir las troponinas cardíacas, la troponina T cardíaca (cTnT) y la troponina cardíaca I (cTnI) representó un cambio de paradigma en las pruebas de diagnóstico en pacientes que presentan dolor torácico agudo. Por primera vez se disponía de una prueba completamente cardíaca específica que podía proporcionar un diagnóstico de laboratorio definitivo de infarto agudo de miocardio (IAM). Los primeros estudios demostraron que aproximadamente un tercio de los pacientes con diagnóstico final de angina inestable, cuando se excluyó el IAM según los criterios de la OMS mediante la medición de la creatina quinasa1 o su isoenzima de tipo miocárdico (CK-MB),2 tenían elevación de cTnT o cTnI. Los pacientes con elevación de cTnT o cTnI y diagnóstico final de angina inestable tuvieron una mayor incidencia de eventos cardíacos adversos mayores como muerte, reingreso con angina inestable o necesidad de revascularización urgente3. Por tanto, la medición de troponina ofreció una clasificación dicotómica entre IAM o IAM. no en pacientes con dolor torácico, lo que simplifica las vías de toma de decisiones clínicas. Se demostró progresivamente que la elevación de la troponina podía utilizarse para guiar el tratamiento, incluidos los antitrombóticos4, 5, los fármacos antiplaquetarios6 y la revascularización.7,8 Por lo tanto, tanto los médicos del departamento de urgencias como los cardiólogos adoptaron con entusiasmo la medición de la troponina como prueba diagnóstica que cubre todo el espectro de pacientes que presentan dolor torácico y se incorporaron a las pautas de manejo.9
El concepto de medición de troponina como respuesta definitiva al problema del diagnóstico del dolor torácico y como prueba diagnóstica única para la estratificación del riesgo es, por supuesto, una simplificación excesiva. Anteriormente se había demostrado que pequeños aumentos de CK-MB por debajo del discriminante diagnóstico pero por encima del límite de referencia del percentil 95 indicaban un riesgo de eventos cardíacos adversos importantes.10,11 Los discriminantes diagnósticos para la troponina cardíaca utilizados se establecieron inicialmente en un valor demasiado alto. El uso de discriminantes más cercanos a los límites de rendimiento de los ensayos en uso entonces mostró una elevación tanto de cTnT como de cTnI en pacientes con otras afecciones clínicas, sobre todo en insuficiencia renal. Los ensayos de troponina de primera generación carecían de la sensibilidad necesaria para medir la troponina en una población normal sana.
Utilizando ensayos no comerciales, hubo informes iniciales de troponina detectable en niveles muy bajos.12 También faltaba evidencia que indicara que se producía recambio de proteínas del miocardio y, por lo tanto, que la troponina sería detectable en la sangre. Posteriormente se ha demostrado el recambio de proteínas del miocardio13.
Las discusiones iniciales dieron como resultado el desarrollo de pautas para el uso clínico de las mediciones de troponina.14 Estas pautas propusieron un modelo de dos puntos de corte, un punto de corte equivalente desde el punto de vista diagnóstico al diagnóstico original de IAM de la OMS y un punto de corte basado en una distribución de referencia del percentil 95. , por lo tanto, un límite de referencia superior del percentil 97,5. El gradiente de riesgo para la elevación de troponina parecía mostrar una distribución continua desde niveles indetectables hacia arriba, mostrándose un mayor riesgo a medida que aumentaban los niveles.15 Por lo tanto, la propuesta se modificó para utilizar el percentil 99 de una población de referencia (correspondiente al 98% de una distribución de referencia). como discriminante diagnóstico. 16 La razón para la elección de este valor nunca ha sido justificada rigurosamente matemática o estadísticamente más allá del consenso de que los valores por encima de este punto tendrán una alta probabilidad de ser anormales.
En el momento de la primera redefinición propuesta de IAM, el rendimiento del ensayo no definía un verdadero percentil 99, por lo que se propuso un valor de troponina que pudiera medirse con una imprecisión del 10%.
Las mejoras posteriores en el rendimiento del ensayo han reducido progresivamente el valor de imprecisión del 10 % a uno igual o inferior al percentil 99 real de una población de referencia. El paso a un diagnóstico basado en troponinas y el uso de un umbral de diagnóstico basado en una población de referencia debe verse como una evolución más que como una revolución. Los criterios originales de la OMS para el IAM utilizaban el doble del límite de referencia superior para la medición de la creatina quinasa o la CK-MB.17 Ninguno de estos biomarcadores es cardioespecífico. El cambio a un límite de referencia basado en un biomarcador cardíaco específico en la redefinición actual es una continuación de la misma tendencia.18

¿QUÉ ES UN ENSAYO DE TROPONINA SENSIBLE?

Los objetivos de desempeño del coeficiente de variación (CV) del 10% para las mediciones de laboratorio se propusieron originalmente de manera empírica como parte de la evaluación de la calidad.19
Los primeros inmunoensayos sensibles se desarrollaron para medir la tirotropina sérica. Estos propusieron un CV del 20 % como criterio de rendimiento aceptable, basándose en trabajos anteriores sobre objetivos de rendimiento.20 La selección de un objetivo de imprecisión del ensayo debe basarse en el conocimiento de la variación biológica del analito21 y la influencia del rendimiento del ensayo en la toma de decisiones. Al definir qué constituye un ensayo de troponina sensible, los dos determinantes interrelacionados serán el límite de detección del ensayo y el perfil de imprecisión. Un ensayo que tenga un límite de detección que exceda el percentil 99 no será adecuado. La imprecisión del ensayo afectará tres aspectos de las pruebas de diagnóstico.
La imprecisión del ensayo afectará la capacidad de definir el percentil 99. La dispersión de un resultado individual se puede calcular como el valor medio más o menos la DE ajustada según la probabilidad requerida. Para una probabilidad del 95%, esto es 1,96. Por lo tanto, basándose en la imprecisión del ensayo, es posible definir el rango dentro del cual se ubicará un valor discriminante utilizando la fórmula 61,96 * CVa. Para un ensayo con un percentil 99 teórico de 40 ng/l, la dispersión será 39,2e40,8 al 1% CV, 32,2e47,8 al 10% CV y 24,3e55,7 al 20% CV. Por lo tanto, es deseable un CV inferior al 10% en el percentil 99. Un ensayo que tiene un límite de detección inferior al percentil 99 pero que tiene una precisión deficiente tendrá un rango amplio para el percentil 99.
El efecto de una precisión deficiente en el percentil 99 se ha ilustrado mediante estudios de modelización que demuestran que aumentar la imprecisión del 10 % al 25 % desplaza el percentil 99 de 63 ng/l a 70 ng/l.22 En el primer ensayo sensible de troponina disponible comercialmente con un CV del 10% por debajo del percentil 99, la sensibilidad mejorada del ensayo movió el percentil 99 del valor anterior de 70 ng/l a 40 ng/l.23
En términos prácticos, la imprecisión del ensayo influirá tanto en la capacidad de distinguir entre dos valores como en la capacidad de detectar un cambio significativo. Paradójicamente, la capacidad de distinguir un aumento o una caída en el valor de troponina (como lo recomienda la definición universal de infarto de miocardio; IM) requiere un objetivo de imprecisión del ensayo menos exigente que la capacidad de detectar una diferencia significativa entre dos valores. La capacidad de detectar un cambio significativo en los resultados se define (para una probabilidad de dos colas del 95%) mediante la fórmula 61,96* O2* SD o 2,77* CVa. La capacidad de detectar un aumento o una caída (para una probabilidad unilateral del 95%, ya que se trata de un aumento o una caída) se define mediante la fórmula 61,65* O2* SD o 2,33* CVa. Esto permite tanto el cálculo de la imprecisión necesaria para detectar un cambio significativo como la capacidad de detectar un aumento o una caída. El cálculo de la probabilidad de que un cambio sea significativo para un par dado de valores secuenciales se logra reordenando la ecuación y consultando tablas estadísticas. Por lo tanto, para un CV del 10%, un aumento o caída del 20% tendría una probabilidad de significancia del 92,2%. Se puede ver en la tabla 1 para lograr una significancia del 95% se requiere un cambio del 23,3% y para una significancia del 99% se requiere un cambio del 33%. Por lo tanto, es evidente que la imprecisión del ensayo debe ser inferior al 10 % en el rango de concentración del analito de interés.

Se ha propuesto una clasificación pragmática de los ensayos de troponina, un cuadro de mando que incluye tanto el perfil de imprecisión como la capacidad de detectar una población de referencia.24 Es importante mantener un sentido de proporción. Los ensayos que tienen una imprecisión superior al 10 % en el percentil 99 siguen siendo utilizables si el límite de detección del ensayo se encuentra por debajo del percentil 99.25
De manera similar, un ensayo que detecta en el 25% superior de una población de referencia definirá adecuadamente el percentil 99, pero tendrá menos valor para detectar un cambio de valor dentro del intervalo de referencia.

VENTAJAS CLÍNICAS DE LA MEDICIÓN DE TROPONINA SENSIBLE

  La capacidad de definir el percentil 99 con precisión adecuada parecería ser la justificación analítica para la introducción y el uso de ensayos de troponina "sensibles". Hay otras razones, más útiles desde el punto de vista clínico, por las que se deben utilizar de forma rutinaria pruebas sensibles de troponina en el laboratorio clínico.
La medición de los marcadores citoplasmáticos de lesión de miocitos y los paneles de marcadores se basan en el supuesto de que los marcadores citoplasmáticos se liberan antes de la liberación de troponina.14 Cuando los discriminantes diagnósticos se basaban en el diagnóstico original de IAM de la OMS y los análisis de troponina cardíaca eran insensibles, este era el caso.
El uso de un percentil 99 como diagnóstico discriminante más pruebas sensibles de troponina hace innecesario el uso de marcadores citoplasmáticos adicionales de necrosis miocárdica. La utilización de un límite de detección de diagnóstico para cTnT más bajo que el límite definido por la OMS supera tanto la masa de CK-MB como la tasa de cambio de masa de CK-MB (incremento o delta de CK-MB).26 Un discriminante del percentil 99 para cTnI supera tanto a la mioglobina como CK-MB para la detección temprana de IAM.27 28 La retención de la medición simultánea de CK-MB y mioglobina es un indicador de una metodología inadecuada de troponina. Sigue siendo un área de estudio adicional si los marcadores de isquemia miocárdica desempeñan un papel diagnóstico en una era de medición sensible de troponina.29 30 Los marcadores de isquemia tendrán que demostrar un papel en la definición de una vía de manejo o estar vinculados a una estrategia de tratamiento para lograr un diagnóstico clínico generalizado. solicitud.
La medición de troponina debe combinarse adecuadamente con el electrocardiograma (ECG) para la toma de decisiones clínicas. El uso de un ensayo de troponina más sensible para la medición no afecta los principios subyacentes del algoritmo de toma de decisiones. Los pacientes ingresados con cambios característicos del ECG (elevación del segmento ST) tienen un diagnóstico presuntivo de infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y deben ser tratados de acuerdo con las directrices actuales.
La medición de troponina no es necesaria para el diagnóstico inicial, que se basa en el ECG, pero sirve para la confirmación posterior. La medición de un valor al ingreso y uno tomado 12-24 h después permite realizar el diagnóstico de acuerdo con la definición universal de IM (ya que se requiere un cambio en el valor), aunque típicamente se observan valores muy altos en pacientes con STEMI.
Además, una muestra tomada más de 12 h desde el ingreso permite estimar el grado de lesión miocárdica (tamaño del infarto) y el deterioro funcional posterior31-33. No se requieren mediciones múltiples a menos que exista sospecha de reinfarto.
La medición de troponina es absolutamente necesaria para el diagnóstico y tratamiento si el paciente presenta un ECG sugestivo de isquemia o un ECG normal o equívoco. La medición de troponina confirmará o excluirá si se ha producido una lesión miocárdica y, por tanto, distinguirá entre angina inestable (en la que no hay lesión miocárdica) e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (IMSEST), además de indicar la extensión de la lesión y el riesgo posterior. 34. Es en el paciente con sospecha de NSTEMI donde la principal ventaja de la medición sensible de la troponina se observará en la detección temprana de lesión miocárdica y el diagnóstico de un IM previamente pasado por alto.
Las guías actuales recomiendan la medición de troponina al ingreso, a las 6-9 h y a las 12-24 h. Estos tiempos se pueden reducir utilizando ensayos de troponina sensibles. El uso de ensayos de cTnT y cTnI existentes, pero con límites de detección más bajos, ha demostrado que la medición temprana es tan precisa desde el punto de vista diagnóstico como las mediciones posteriores.26 27 La comparación de un ensayo de cTnI altamente sensible con uno convencional mostró que se puede lograr una sensibilidad diagnóstica equivalente a la medición a las 12 h en 3 h desde el primer muestreo.35 Estudios con ensayos de alta sensibilidad han demostrado que la medición de troponina al ingreso tiene una precisión diagnóstica equivalente a la medición a las 12 h.28 36 Un ensayo controlado aleatorio prospectivo reciente que compara un protocolo de descarte de 90 minutos basado en un ensayo de troponina de alta sensibilidad mostró los mismos resultados que las vías de manejo convencionales.37
Por tanto, se puede cambiar el algoritmo de gestión convencional. Puede ser posible acortar los intervalos de tiempo aún más a 90 min en poblaciones de bajo riesgo y a 3 h en poblaciones de riesgo medio a alto, pero se requieren más estudios.
La detección de pacientes con lesión miocárdica previamente insospechada, reclasificarlos de angina inestable a NSTEMI es la ventaja individual más significativa de los análisis de troponina sensibles. Recientemente se ha demostrado, de acuerdo con estudios previos sobre la troponina, que este grupo de pacientes tiene un riesgo significativo de sufrir eventos cardíacos adversos importantes.38 De hecho, parecen tener un riesgo mayor que aquellos en quienes la troponina apenas es detectable con un ensayo convencional. . También se ha demostrado que la intervención con terapia basada en evidencia en pacientes detectados mediante un ensayo más sensible pero no detectados por un ensayo convencional tiene un mejor resultado.38
El uso de ensayos de mayor sensibilidad que son más precisos a concentraciones bajas de troponina también plantea la posibilidad de utilizar la tasa de cambio de troponina para el diagnóstico. De los cálculos descritos anteriormente se desprende claramente que se requiere una buena imprecisión del ensayo para poder detectar cambios de forma fiable. El cambio mínimo requerido para el diagnóstico, el CV relativo, se puede calcular a partir de datos de variación analítica y biológica. Hasta la fecha sólo ha habido dos estudios que han generado estos datos, lo que sugiere que la variación intraindividual es del 9,7% para cTnI39 y del 15-21% para cTnT.40 Estos valores dan un CV relativo (calculado sobre la base de un CV del 10%). con una probabilidad del 95%) del 32,5% para cTnI y del 54,3% para cTnT. Ambos estudios encontraron una distribución lognormal y recomendaron un aumento del 46% para la cTnI y un aumento del 90% para la cTnT. Sin embargo, aún queda por confirmar la relevancia de estos datos para la práctica clínica habitual. Los estudios realizados hasta la fecha han demostrado que cambios porcentuales más altos pueden ser óptimos, proponiendo cambios del 235% al 245%.41, 42
También se ha sugerido que lo que se requiere es el cambio absoluto en lugar del delta porcentual.43 Los estudios publicados hasta la fecha que evalúan los ensayos sensibles de troponina han demostrado que los valores delta no fueron superiores al diagnóstico basado en los valores de corte.28,36 En clínica Se requiere tanto un aumento de la troponina por encima del percentil 99 como un cambio significativo. Parecería que para alcanzar al menos el 99% de probabilidad se requiere un aumento de al menos el 46% para la cTnI y el 77% para la cTnT. Si este cambio da como resultado un valor de troponina que excede el umbral originalmente definido sobre la base de una definición de IM de la OMS, el diagnóstico de IAM es casi seguro. Esta área todavía está evolucionando.

POSIBLES DESVENTAJAS CLÍNICAS DE LA MEDICIÓN DE TROPONINA SENSIBLE

La elevación de troponina se producirá cuando haya lesión miocárdica por cualquier causa. En la adopción inicial de la medición de troponina, se seleccionaron puntos de corte que daban equivalencia al diagnóstico basado en las definiciones de IM de la OMS. Además, se reclamó especificidad sobre la base de valores discriminantes arbitrariamente altos.
Utilizando puntos de corte de diagnóstico apropiados, se podría demostrar la elevación de la troponina para una variedad de condiciones clínicas, como la insuficiencia renal, incluso con los ensayos de troponina de primera generación.44 A medida que las sensibilidades de los ensayos han mejorado, la variedad de condiciones clínicas en las que hay troponina detectable la lesión miocárdica detectable ha aumentado.45 Cuando se han medido los resultados, esta elevación de troponina se asocia con un resultado adverso. Esto no deberia venir como sorpresa. La elevación de troponina en la enfermedad renal terminal (ESRD) es el mejor ejemplo. La elevación de la troponina T se describió inicialmente y con la llegada de ensayos sensibles de cTnI, también se ha documentado la elevación de cTnI.46,47
La principal causa de muerte en la ESRD es la muerte cardíaca, especialmente la muerte cardíaca súbita. La elevación de troponina predice la mortalidad en la ESRD. Las imágenes del miocardio muestran que la elevación de troponina en la ESRD se correlaciona con una lesión miocárdica difusa.48,49 La elevación de troponina en la enfermedad renal es un biomarcador de la enfermedad y un monitor de la efectividad del tratamiento en la prevención de la lesión miocárdica. La elevación de troponina en pacientes con síndrome coronario no agudo (SCA) debe considerarse como un marcador de la gravedad de la enfermedad y puede utilizarse como una posible herramienta de seguimiento de la eficacia de las intervenciones.
La interpretación de la elevación de troponina requiere apreciar que la lesión miocárdica es consecuencia de diferentes tipos de fisiopatología. Puede ser una lesión cardíaca isquémica primaria tras la rotura de una placa, una lesión isquémica secundaria en la que la enfermedad coronaria subyacente facilita la lesión o una lesión cardíaca no isquémica.
Los criterios importantes que deben considerarse son las características clínicas subyacentes, la magnitud de la elevación de troponina y el cambio dinámico. Los valores de troponina que cambian rápidamente indican una lesión aguda, más comúnmente debido a un SCA. Los valores que cambian lentamente indican patología no relacionada con el SCA. Una sola medición de troponina no debe interpretarse como un diagnóstico automático de IAM. Es necesario repetir las mediciones. La reducción de los costes de la medición de troponina facilita la repetición de mediciones.
El potencial de reducción de los costos de los episodios hospitalarios mediante una estratificación adecuada del riesgo significa que los ahorros potenciales en los costos de los episodios de los pacientes superan con creces los costos analíticos. Las mediciones sensibles de troponina separan por completo a quienes padecen angina inestable de quienes padecen IAM. Inicialmente se demostró que la relación entre el grado de elevación de troponina es una variable continua, cuanto mayor es la magnitud de la elevación, mayor es el riesgo. Utilizando ensayos de alta sensibilidad, esta relación se ha confirmado hasta niveles muy bajos de troponina e incluso dentro del rango normal. Publicaciones recientes han demostrado que las elevaciones bajas de troponina en pacientes sin enfermedad coronaria conocida, así como en aquellos con angina estable, se correlacionan con un resultado significativamente peor.50,51 Esta troponina detectable puede representar una ruptura de placa oculta.52 La selección de pacientes para establecer un intervalo de referencia es de suma importancia, ya que cuando se seleccionan individuos normales verdaderamente sanos y se excluye una lesión miocárdica oculta, se observa un percentil 99 mucho más bajo.23,51 La mayoría de los pacientes que presentan dolor torácico no muestran elevación de troponina, por lo que están en un grupo de buen pronóstico.
La elevación de troponina, independientemente del diagnóstico final del paciente, requiere explicación.
Queda un problema: definir vías de tratamiento para pacientes con elevación de troponina por encima del percentil 99 pero por debajo de los criterios discriminantes en los que se basan las directrices actuales. Por el momento, la tendencia es tratar a estos pacientes utilizando pautas convencionales para NSTEMI, pero falta evidencia de una intervención más invasiva en este grupo y puede ser posible tratarlos mediante un manejo agresivo de los factores de riesgo en lugar de realizar una angiografía automáticamente.

En conclusión, los análisis sensibles de troponina ofrecen ventajas considerables para detectar IAM previamente pasados por alto y para un diagnóstico más rápido de IAM en pacientes con SCA, así como un medio para detectar lesión miocárdica en una variedad de otras afecciones. Lo más importante es que un nivel de troponina cardíaca por debajo del percentil 99 indica un paciente de bajo riesgo. Los médicos y profesionales de laboratorio deben comprender que no se puede hacer un diagnóstico basándose en un único análisis de sangre, por específico que sea. El diagnóstico de IAM sigue siendo clínico, y la medición sensible de troponina forma parte del proceso de evaluación clínica y toma de decisiones. Los médicos deben ser conscientes de los factores analíticos que afectan los análisis de troponina45 pero, como se ha enfatizado recientemente, mantener un fuerte enfoque clínico en la interpretación de los resultados y utilizarlos de manera inteligente.

REFERENCES

1.Stubbs P, Collinson P, Moseley D, et al.Prospective study of the role of cardiac troponin T in patients admitted with unstable angina. [see Comments].BMJ 1996;313:262e4.
2. Hamm CW, Ravkilde J, Gerhardt W, et al. The prognostic value of serum troponin T in unstable angina. [see Comments]. N Engl J Med 1992;327:146e50.
3. Heidenreich PA, Alloggiamento T, Melsop K, et al. The prognostic value of troponin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2001;38:478e85.
4. Lindahl B, Venge P, Wallentin L. Troponin T identifies patients with unstable coronary artery disease who benefit from long-term antithrombotic protectionFragmin in Unstable Coronary Artery Disease (FRISC) Study Group. J Am Coll Cardiol 1997;29:43e8.
5. Morrow DA, Antman EM, Tanasijevic M, et al.
Cardiac troponin I for stratification of early outcomes and the efficacy of enoxaparin in unstable angina: a TIMI-11B substudy. [In process citation]. J Am Coll Cardiol 2000;36:1812e17.
6. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002;359:189e98.
7. Anon. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease: FRISC II prospective randomised multicentre study. FRagmin and Fast Revascularisation during InStability in Coronary artery disease Investigators. Lancet 1999;354:708e15.
8. Morrow DA, Cannon CP, Rifai N, et al.
Ability of minor elevations of troponins I and T to predict benefit from an early invasive strategy in patients with unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction: results from a randomized trial. JAMA 2001;286:2405e12.
9. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. the task force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology.
Eur Heart J 2007;28:1598e660.
10. Clyne CA, Medeiros LJ, Marton KI. The prognostic significance of immunoradiometric CK-MB assay (IRMA) diagnosis of myocardial infarction in patients with low total CK and elevated MB isoenzymes. Am Heart J 1989;118:901e6.
11. Ravkilde J, Hansen AB, Hørder M, et al. Risk stratification in suspected acute myocardial infarction based on a sensitive immunoassay for serum creatine kinase isoenzyme MB. A 2.5-year follow-up study in 156 consecutive patients. Cardiology 1992;80:143e51.
12. Missov E, Calzolari C, Davy JM, et al. Cardiac troponin I in patients with hematologic malignancies. Coron Artery Dis 1997;8:537e41.
13. Bergmann O, Bhardwaj RD, Bernard S, et al. Evidence for cardiomyocyte renewal in humans. Science 2009;324:98e102.
14. Wu AH, Apple FS, Gibler WB, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Standards of Laboratory Practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin Chem 1999;45:1104e21.
15. Antman EM, Tanasijevic MJ, Thompson B, et al. Cardiac-specific troponin I levels to predict the risk of mortality in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 1996;335:1342e9.
16. Anon. Myocardial infarction redefinedea consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur Heart J 2000;21:1502e13.
17. Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease. Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature. Circulation 1979;59:607e9.
18. Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al. Universal definition of myocardial infarction. Circulation 2007;116:2634e53.
19. Tonks DB. A study of accuracy and precision of clinical chemistry determinations in 170 Canadian laboratories. Clin Chem 1963;9:217e33.
20. Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M. Current status and performance goals for serum thyrotropin (TSH) assays. Clin Chem 1996;42:140e5.
21. Fraser CG, Petersen PH. Desirable standards for laboratory tests if they are to fulfill medical needs. Clin Chem 1993;39:1447e53.
22. Apple FS, Parvin CA, Buechler KF, et al. Validation of the 99th percentile cutoff independent of assay imprecision (CV) for cardiac troponin monitoring for ruling out myocardial infarction. Clin Chem 2005;51:2198e200.
23. Collinson PO, Clifford-Mobley O, Gaze D, et al. Assay imprecision and 99thpercentile reference value of a high-sensitivity cardiac troponin I assay. Clin Chem 2009;55:1433e4.
24. Apple FS. A new season for cardiac troponin assays: it's time to keep a scorecard. Clin Chem 2009;55:1303e6.
25. Jaffe AS, Apple FS, Morrow DA, et al. Being rational about (im)precision: a statement from the Biochemistry Subcommittee of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/ World Heart Federation Task Force for the definition of myocardial infarction. Clin Chem 2010;56:941e3.
26. Collinson PO, Gaze DC, Morris F, et al.
Comparison of biomarker strategies for rapid rule out of myocardial infarction in the emergency department using ACC/ESC diagnostic criteria. Ann Clin Biochem 2006;43:273e80.
27. Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjo¨ld A, et al.
Diagnostic value of serial measurement of cardiac markers in patients with chest pain: limited value of adding myoglobin to troponin I for exclusion of myocardial infarction. Am Heart J 2004;148:574e81.
28. Keller T, Zeller T, Peetz D, et al. Sensitive troponin I assay in early diagnosis of acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009;361:868e77.
29. Apple FS, Wu AH, Mair J, et al. Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin Chem 2005;51:810e24.
30. Collinson PO. We don't need another heroeis there a role for ischemia biomarkers in patients with chest pain? Clin Chim Acta 2009;404:87e8.
31. Rao AC, Collinson PO, Rose AJ, et al. Prospective evaluation of the role of routine cardiac troponin T measurement to identify left ventricular ejection fraction <40% after first myocardial infarction. Heart 2003;89:559e60.
32. Panteghini M, Bonetti G, Pagani F, et al. Measurement of troponin I 48 h after admission as a tool to rule out impaired left ventricular function in patients with a first myocardial infarction. Clin Chem Lab Med 2005;43:848e54.
33. Halle´n J, Jensen JK, Fagerland MW, et al. Cardiac troponin I for the prediction of functional recovery and left ventricular remodelling following primary percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction. Heart 2010;96:1892e7.
34. Jolly SS, Shenkman H, Brieger D, et al. Quantitative troponin and death, cardiogenic shock, cardiac arrest and new heart failure in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes (NSTE ACS): insights from the Global Registry of Acute Coronary Events. Heart 2011;97:197e202.
35. Melanson SE, Morrow DA, Jarolim P. Earlier detection of myocardial injury in a preliminary evaluation using a new troponin I assay with improved sensitivity. Am J Clin Pathol 2007;128:282e6.
36. Reichlin T, Hochholzer W, Bassetti S, et al. Early diagnosis of myocardial infarction with sensitive cardiac troponin assays. N Engl J Med 2009;361:858e67.
37. Goodacre SW, Bradburn M, Cross E, et al. The Randomised Assessment of Treatment using Panel Assay of Cardiac Markers (RATPAC) trial: a randomized controlled trial of point-of-care cardiac markers in the emergency department. Heart 2011;97:190e6.
38. Mills NL, Churchhouse AM, Lee KK, et al. Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardial infarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA 2011;305:1210e16.
39. Wu AH, Lu QA, Todd J, et al. Short- and long-term biological variation in cardiac troponin I measured with a high-sensitivity assay: implications for clinical practice. Clin Chem 2009;55:52e8.
40. Frankenstein L, Wu AH, Hallermayer K, et al. Biological variation and reference change value of high-sensitivity troponin T in healthy individuals during short and intermediate follow-up periods. Clin Chem 2011;57:1068e71.
41. Kavsak PA, Ko DT, Wang X, et al. 2007 Universal myocardial infarction definition change criteria for risk stratification by use of a high-sensitivity cardiac troponin I assay. Clin Chem 2010;56:487e9.
42. Giannitsis E, Becker M, Kurz K, et al. High-sensitivity cardiac troponin T for early prediction of evolving non-ST-segment elevation myocardial infarction in patients with suspected acute coronary syndrome and negative troponin results on admission.
Clin Chem 2010;56:642e50.
43. Kavsak PA, Ko DT, Wang X, et al. Increasing cardiac troponin changes measured by a research high-sensitivity troponin I assay: absolute vs percentage changes and long-term outcomes in a chest pain cohort. Clin Chem 2010;56:1902e4.
44. Collinson PO, Hadcocks L, Foo Y, et al. Cardiac troponins in patients with renal dysfunction. Ann Clin Biochem 1998;35:380e6.
45. Thygesen K, Mair J, Katus H, et al. Recommendations for the use of cardiac troponin measurement in acute cardiac care. Eur Heart J 2010;31:2197e204.
46. Khan NA, Hemmelgarn BR, Tonelli M, et al. Prognostic value of troponin T and I among asymptomatic patients with end-stage renal disease: a meta-analysis. Circulation 2005;112:3088e96.
47. Hickman PE, Koerbin G, Southcott E, et al. Newer cardiac troponin I assays have similar performance to troponin T in patients with end-stage renal disease. Ann Clin Biochem 2007;44:285e9.
48. Sharma R, Gaze DC, Pellerin D, et al. Cardiac structural and functional abnormalities in end stage renal disease patients with elevated cardiac troponin T. Heart 2006;92:804e9.
49. deFilippi CR, Thorn EM, Aggarwal M, et al. Frequency and cause of cardiac troponin T elevation in chronic hemodialysis patients from study of cardiovascular magnetic resonance. Am J Cardiol 2007;100:885e9.
50. Zethelius B, Johnston N, Venge P. Troponin I as a predictor of coronary heart disease and mortality in 70-year-old men: a community-based cohort study. Circulation 2006;113:1071e8.
51. Eggers KM, Jaffe AS, Lind L, et al. Value of cardiac troponin I cutoff concentrations below the 99th percentile for clinical decision-making. Clin Chem 2009;55:85e92.
52. Korosoglou G, Lehrke S, Mueller D, et al. Determinants of troponin release in patients with stable coronary artery disease: insights from CT angiography characteristics of atherosclerotic plaque. Heart 2011;97:823e31.
53. Jaffe AS. The 10 commandments of troponin, with special reference to high sensitivity assays. Heart 2011;97:940e6.