Editoriales
Buenos Aires 01 de Agosto del 2024
DIAGNOSTICO Y MANEJO DE MIELOMA MULTIPLE
Diagnóstico y Manejo de Mieloma Múltiple
Andrew Cowan, MD; Damian J. Green, MD; Mary Kwok, MD; Edward Libby, MD; et al.
JAMA. 2022;327(5):464-477. doi:10.1001/jama.2022.0003 - Review
El mieloma múltiple es una neoplasia maligna hematológica caracterizada por células plasmáticas clonales anormales en la médula ósea, con potencial de crecimiento descontrolado que causa lesiones óseas óseas destructivas, lesión renal aguda, anemia e hipercalcemia. La edad promedio de aparición del mieloma múltiple es 69 años y aproximadamente el 63 % de los pacientes diagnosticados con mieloma múltiple son mayores de 65 años.1
En 2021, se estima que se produjeron 34290 nuevos diagnósticos de mieloma múltiple y 12410 muertes en los EE. UU. En 2019, más de 155688 personas fueron diagnosticadas con mieloma múltiple en todo el mundo.
Esta revisión resume la evidencia actual sobre la epidemiología, la presentación clínica, el diagnóstico y el tratamiento del mieloma múltiple.
MÉTODOS
Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed entre el 1 de enero de 2000 y el 6 de octubre de 2021 para estudios en inglés sobre epidemiología, diagnóstico, presentación clínica y tratamiento del mieloma múltiple. Se identificaron artículos adicionales a partir de la revisión de las referencias de los artículos relevantes identificados. Se identificaron y revisaron un total de 111 informes. Se priorizó la inclusión de ensayos clínicos aleatorios, metanálisis y directrices de consenso. Se incluyeron un total de 38 ensayos clínicos aleatorizados, 8 ensayos clínicos no aleatorizados, 44 estudios observacionales (longitudinales y transversales), 2 metanálisis y 6 guías de consenso.
EPIDEMIOLOGÍA
El mieloma múltiple es más prevalente en personas mayores de 65 años en países industrializados como Australasia, América del Norte y Europa Occidental.2 Los datos del año 2017 del programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales de EE. UU. documentan un aumento de la incidencia con la edad, de 8,2 por 100.000 personas de 50 a 54 años, hasta 50,6 por 100.000 personas de 80 a 84 años.3
La causa del mieloma múltiple aún no está clara.
Los factores de riesgo incluyen el sexo masculino,3 la ocupación como bombero,4 la obesidad,5 la exposición a dioxinas/agente naranja,6 y los socorristas del 11 de septiembre.7 En los EE. UU., la incidencia es mayor en personas de raza negra (14 por 100 000 personas). en comparación con las personas blancas (6,1 por 100.000 personas).3
FISIOPATOLOGÍA
Las células plasmáticas clonales que causan el mieloma múltiple se derivan de las células B del centro posgerminal. En un individuo sano, después de la exposición al antígeno (p. ej., infecciones virales o bacterianas), las células B vírgenes normalmente proliferan y posteriormente sufren una hipermutación somática de las secuencias VDJ de IgH e IgL.8 Este proceso produce células plasmáticas de larga vida (un subconjunto de células plasmáticas que proporcionan una producción sostenida y duradera de anticuerpos)9 que residen en la médula ósea y son un componente importante de la inmunidad humoral.8,10 El desarrollo de una población clonal de células plasmáticas anormal imita estos procesos biológicos normales, pero da como resultado cantidades excesivas de células plasmáticas intactas. inmunoglobulina.
En casi todos los pacientes, el mieloma múltiple comienza como una gammapatía monoclonal de significado indeterminado (GMSI), una discrasia clonal de células plasmáticas presente en el 3 % al 5 % de las personas mayores de 65 años (Tabla 1) y en el 10 % de las mayores de 80 años. .13 La GMSI se asocia con la progresión a mieloma múltiple activo (sintomático), a una tasa de aproximadamente 1% a 2% por año, con un riesgo de progresión a mieloma múltiple a 20 años de aproximadamente 18%.14
El mieloma múltiple latente (SMM) es un trastorno de células plasmáticas más avanzado, con 4100 pacientes diagnosticados anualmente en los EE. UU.15. Aproximadamente el 10 % de los pacientes con SMM progresan a mieloma múltiple cada año.15 Hasta hace poco, la atención estándar para el tratamiento del SMM ha sido monitorizar cada 3 a 6 meses los niveles de hemoglobina, creatinina sérica, calcio sérico y cadenas ligeras libres séricas; electroforesis de proteínas en suero y orina con inmunofijación; e imágenes esqueléticas de todo el cuerpo, hasta que se identifiquen las complicaciones de la enfermedad. Se debe considerar el tratamiento con lenalidomida en pacientes con SMM que tienen un mayor riesgo de progresión a mieloma múltiple sintomático, para retrasar o evitar el desarrollo de complicaciones del mieloma múltiple.
En 2013, se informó sobre el primer ensayo aleatorizado de tratamiento para pacientes con SMM.16 Este ensayo asignó al azar a 119 participantes a lenalidomida+dexametasona versus observación sola. En una mediana de seguimiento de 40 meses, 13 de 57 pacientes en el grupo de tratamiento (23%) desarrollaron mieloma múltiple, frente a 47 de 62 pacientes en el grupo de observación (76%). Durante el período de estudio especificado, 4 de 57 pacientes en el grupo de tratamiento (7%) murieron, frente a 13 de 62 (21%) en el grupo de observación. En una mediana de seguimiento de 40 meses, el índice de riesgo (HR) para desarrollar mieloma múltiple con tratamiento fue de 0,18 (IC del 95 %, 0,09-0,32; P < 0,001). En comparación con la observación, la supervivencia a 3 años fue mejor en el grupo que recibió lenalidomida+dexametasona (HR de muerte, 0,31 [IC del 95 %, 0,10-0,91]; P==0,03).
Un segundo ensayo clínico17 aleatorizó a 182 pacientes con SMM de alto riesgo a placebo o lenalidomida, y continuó hasta que se produjo progresión o intolerancia a la terapia. A los 3 años de seguimiento, 8 pacientes del grupo de tratamiento de 90 pacientes habían progresado a mieloma múltiple en comparación con 31 pacientes del grupo de observación de 92 pacientes. La mortalidad general fue baja en ambos grupos durante el período de estudio de 36 meses; por lo tanto, no se demostró una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia. Dos pacientes murieron en el grupo de tratamiento y 4 pacientes en el grupo de observación.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Entre 1027 pacientes de Minnesota recién diagnosticados con mieloma múltiple, los hallazgos típicos incluyeron anemia (definida como un nivel de hemoglobina <12 g/dL) en el 73%, anomalías (típicamente lesiones líticas) en las radiografías convencionales en el 79% y niveles elevados de creatinina sérica en el 73%. 19%.18 Las características adicionales incluyeron hipercalcemia (13%), linfadenopatía (1%), leucopenia (20%) y trombocitopenia (5%).18
En los pacientes con diagnóstico reciente de mieloma múltiple, aproximadamente el 3,3% presenta enfermedad extramedular (definida como la presencia de uno o más plasmocitomas extraóseos en las imágenes transversales), afectación del sistema nervioso central o leucemia de células plasmáticas.
La enfermedad extramedular se asocia con un curso más agresivo de la enfermedad, tanto en el momento del diagnóstico como entre pacientes con mieloma múltiple recidivante.19 La afectación del sistema nervioso central generalmente se presenta como enfermedad leptomeníngea o afectación de los nervios craneales. El tratamiento consiste en la administración de quimioterapia intratecal con citarabina, metotrexato o ambos, y la supervivencia suele ser corta (aproximadamente 7 meses).20 La leucemia de células plasmáticas se define por la presencia de 20% o más de células plasmáticas en la sangre periférica y se asocia con una Supervivencia a 4 años del 28%, incluso entre pacientes que recibieron autotrasplante de células madre hematopoyéticas.21,22
Aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes con mieloma múltiple son diagnosticados con amiloidosis concurrente de cadenas ligeras de inmunoglobulinas durante el curso de su enfermedad.23 La amiloidosis de cadenas ligeras se caracteriza por el depósito de cadenas ligeras mal plegadas (amiloide) en órganos vitales. La alteración de la capacidad de los órganos vitales debido a una miocardiopatía o nefropatía amiloide es una complicación bien conocida de la amiloidosis de cadenas ligeras. Se debe considerar la amiloidosis de cadenas ligeras en pacientes con mieloma múltiple que tienen proteinuria en rango nefrótico, macroglosia, equimosis periorbitarias, agrandamiento de las glándulas submandibulares o miocardiopatía inexplicable. En pacientes con mieloma múltiple que tienen estas características, tanto la médula ósea como la biopsia de la almohadilla grasa abdominal deben teñirse con rojo Congo para buscar amiloide.
DIAGNÓSTICO
# Evaluación de Laboratorio
Entre los pacientes con mieloma múltiple, aproximadamente el 73% tiene anemia, el 79% tiene enfermedad ósea osteolítica y el 19% tiene lesión renal aguda en el momento de la presentación.
La evaluación de pacientes con posible mieloma múltiple incluye la medición de los niveles de hemoglobina, creatinina sérica, calcio sérico y cadenas ligeras libres séricas; electroforesis de proteínas séricas con inmunofijación; Electroforesis de proteínas en orina de 24 horas;
La evaluación de laboratorio inicial para el mieloma múltiple debe incluir un hemograma completo con diferencial; medición de los niveles séricos de creatinina, calcio sérico, albúmina, lactato deshidrogenasa, cadenas ligeras libres séricas y β2 microglobulina; y electroforesis de proteínas en suero y orina de 24 horas con inmunofijación. En aproximadamente el 86% de las personas con mieloma múltiple, la electroforesis de proteínas séricas revela una proteína monoclonal, definida como la presencia de un anticuerpo atípico en la sangre.18 Una prueba de proteínas en orina de 24 horas para cuantificar la proteína de Bence-Jones es importante para documentar la presencia de proteinuria basal y evaluar si hay evidencia de amiloidosis de cadenas ligeras secundaria, que a menudo se manifiesta como proteinuria en rango nefrótico. Se debe realizar el ensayo de cadenas ligeras libres en suero porque cuantifica los niveles de cadenas ligeras libres kappa y lambda que pueden estar elevados y que contribuyen al daño del órgano terminal. Es importante documentar la abundancia de proteínas monoclonales y cadenas ligeras libres séricas al inicio del estudio para evaluar el alcance de la enfermedad inicial y la respuesta al tratamiento. El seguimiento de los niveles de proteína monoclonal y de cadenas ligeras libres a lo largo del tiempo determinará si la terapia tiene éxito. Aproximadamente entre el 1% y el 2% de los pacientes presentan ausencia de marcadores mensurables en suero u orina, lo que se denomina mieloma múltiple “no secretor”.24
Se debe considerar la citometría de flujo para identificar células plasmáticas circulantes anormales si la leucemia de células plasmáticas es un posible diagnóstico. Se debe realizar un aspirado unilateral de médula ósea y una biopsia en todos los pacientes con sospecha de mieloma múltiple; el análisis de la médula incluye la morfología de las células plasmáticas; cuantificación de células plasmáticas CD138+ en la biopsia central mediante inmunohistoquímica, citometría de flujo, hibridación fluorescente in situ (FISH) y citogenética convencional. En todos los diagnósticos nuevos de mieloma múltiple se debe realizar una tomografía computarizada (TC) de dosis baja de todo el cuerpo, una resonancia magnética (IRM) de todo el cuerpo o una tomografía por emisión de positrones (PET-CT) de todo el cuerpo (PET-CT) de cuerpo entero. Las imágenes pueden documentar fracturas por compresión, lesiones líticas o fracturas patológicas. En entornos con recursos limitados y sin acceso a modalidades de imágenes avanzadas, se puede realizar un examen óseo.
Hasta 2014, los siguientes criterios eran necesarios para el diagnóstico de mieloma múltiple: 10 % o más de células plasmáticas clonales en la médula ósea y daño demostrable en el órgano terminal, como lo evidencia al menos uno de los hallazgos radiográficos o de laboratorio clásicos del mieloma múltiple (hipercalcemia). , afectación renal, anemia y lesiones óseas [“CRAB”]) (Tabla 1). En 2014, el Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma amplió los criterios para diagnosticar mieloma múltiple activo o sintomático que requiere tratamiento para incluir “biomarcadores que definen el mieloma”, por ejemplo, 60% o más de células plasmáticas de médula ósea, proporción de cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas 100 o mayor, o más de 1 lesión focal en imágenes por resonancia magnética (MRI) que mide al menos 5 mm.11 Por lo tanto, un diagnóstico de mieloma múltiple se confirma en pacientes con 10% o más de células plasmáticas anormales en la médula ósea y al menos 1 de los eventos de órganos terminales (criterios CRAB) o biomarcadores que definen el mieloma mostrados
# Imágenes en Mieloma Múltiple
El daño óseo a los órganos terminales, que consiste en lesiones óseas osteolíticas que pueden provocar fracturas patológicas, es común y contribuye a una morbilidad y mortalidad sustanciales. El daño de órganos terminales óseos se detecta en el 70% de los pacientes con mieloma múltiple en el momento del diagnóstico.18 Los plasmocitomas óseos y extraóseos (crecimiento de células plasmáticas similares a tumores) también son detectables en las imágenes iniciales. Las imágenes son importantes para evaluar el alcance de la enfermedad ósea osteolítica y los plasmocitomas en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado o recidivante.
Se pueden utilizar varias modalidades para obtener imágenes en el mieloma múltiple. La radiografía convencional de cuerpo entero (examen óseo) detecta lesiones líticas sólo cuando al menos entre el 30% y el 50% de la corteza está erosionada. En ese momento, los pacientes ya corren el riesgo de sufrir fracturas patológicas. Por lo tanto, la radiografía de cuerpo entero ha sido reemplazada por técnicas de imagen más sensibles.25 Específicamente, la TC o la PET-CT se prefieren para el diagnóstico de mieloma múltiple y deben usarse para evaluar pacientes con SMM cuando la sospecha clínica de mieloma múltiple es alta.26 La tomografía computarizada se utiliza para detectar lesiones líticas en personas con mieloma múltiple, SMM y GMSI. En un estudio de 212 pacientes sin lesiones líticas en un examen radiográfico simple, la TC identificó lesiones líticas en el 20% de los pacientes. La PET-CT evalúa la presencia, extensión y actividad metabólica de las manifestaciones óseas y extraóseas del mieloma múltiple. En un estudio, se comparó la PET-CT con la radiografía de cuerpo entero para la detección de lesiones óseas en 46 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado. Nueve de los 46 pacientes (19%) tuvieron resultados negativos para lesiones osteolíticas en la radiografía de cuerpo entero, pero fueron positivos en la PET-CT.27
La resonancia magnética es una modalidad de imagen alternativa en el mieloma múltiple que incluye la evaluación de la médula ósea.25 Las pautas de consenso actuales para diferenciar el SMM del mieloma múltiple que requiere tratamiento recomiendan la TC como herramienta de diagnóstico inicial en personas con SMM; si los resultados son negativos, la tomografía computarizada debe ir seguida de una resonancia magnética para buscar más de una lesión focal en la médula.28 En un estudio de 149 pacientes con SMM, cuando la resonancia magnética mostró más de una lesión focal, la progresión a mieloma múltiple requirió actividad activa. el tratamiento se produjo en una mediana de seguimiento de 13 meses, en comparación con aquellos sin lesiones focales en la resonancia magnética, en quienes la mediana del tiempo hasta la progresión no se alcanzó a los 43 meses.29 Estas modalidades de imágenes también se utilizan para el seguimiento de pacientes que reciben terapia activa para identificar recaída de la enfermedad o para monitorear la respuesta al tratamiento.28
PRONÓSTICO
# Sobrevida Promedio
Desde 2000, la supervivencia desde el momento del diagnóstico de mieloma múltiple ha mejorado.30 Un análisis reciente de seguimiento a largo plazo de 1000 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado tratados entre 2007 y 2016 con lenalidomida + bortezomib + dexametasona (RVd [o VRd] ) la terapia de inducción informó una mediana de supervivencia general de 126,6 meses (mediana de seguimiento, 67 meses).31
Antes del año 2000, la mediana de supervivencia general del mieloma múltiple era más cercana a los 30 meses.32 A pesar de la mejora en la supervivencia del mieloma múltiple recién diagnosticado, Aproximadamente el 20% de las personas recién diagnosticadas tienen resultados sustancialmente peores. En pacientes con mieloma múltiple, los biomarcadores séricos de la carga de enfermedad y los factores de riesgo genéticos se combinan en un algoritmo, el Sistema Internacional de Estadificación Revisado, para estimar el pronóstico (Tabla 2).
# Estratificación del Riesgo Genético del Mieloma Multiple
En pacientes con mieloma múltiple, el análisis genético de las células plasmáticas malignas se puede realizar mediante FISH, en el que sondas fluorescentes se unen a cambios cromosómicos de interés en la célula de mieloma, identificando así factores genéticos para estratificar el riesgo de los pacientes. Las limitaciones incluyen la variabilidad de los umbrales de diagnóstico entre diferentes laboratorios y la falta de estandarización de los paneles FISH utilizados para el mieloma múltiple.34 La citogenética convencional (cariotipo) se realiza de manera rutinaria, pero carece de sensibilidad para detectar de manera rutinaria anomalías cromosómicas relevantes en el mieloma múltiple.35
Los siguientes hallazgos de FISH en el momento del diagnóstico se asocian con una peor supervivencia libre de progresión y supervivencia general en el mieloma múltiple (también denominados cambios cromosómicos de alto riesgo): 1q+, t(4;14), t(14;16), t( 14;20), y del(17p) (mutación TP53).36-39
La presencia de múltiples características de alto riesgo, como la combinación de del(17p) y 1q+, confiere un riesgo adicional.40
El cambio t(4;14) da como resultado la sobreexpresión del gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3), ocurre en aproximadamente el 7 % al 8 % de los pacientes recién diagnosticados con mieloma múltiple y se asocia con una peor supervivencia general y libre de progresión. .36 Del(17p) se debe a la pérdida de p53, un gen supresor de tumores, en el brazo largo del cromosoma 17.41-43 Del(17p) ocurre entre el 5% y el 20% de los pacientes y se asocia con peores resultados en pacientes con múltiples mieloma.37 Otros cambios, como t(14;16), dan como resultado la sobreexpresión del foco oncogén c-MAF y se identifican en 3% a 5% de los pacientes con diagnóstico reciente de mieloma múltiple.44
En pacientes con mieloma múltiple recidivante, pueden surgir nuevos hallazgos de FISH, lo que sugiere evolución clonal, definida como la adquisición progresiva de un número creciente de mutaciones que contribuyen a una enfermedad más avanzada. La presencia de una deleción secundaria (17p), la inactivación bialélica de genes supresores de tumores o ambas se asocian con malos resultados.45
Los cambios cromosómicos adicionales pueden incluir hiperdiploidía, definida como trisomía de los cromosomas 3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 y/o 21 o la translocación t(11;14) observada en 15% a 20% de los pacientes (causas sobreexpresión de ciclina-D1), pero no se asocian con un peor pronóstico46.
TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE RECIÉN DIAGNOSTICADO
# Principios Generales de la Terapia
El objetivo principal del tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple es aumentar la supervivencia y la calidad de vida mitigando las complicaciones relacionadas con la enfermedad mediante la supresión de la enfermedad maligna a largo plazo. Las terapias suelen tener como objetivo reducir la abundancia de células plasmáticas malignas en la médula ósea, que se mide en parte por el nivel de proteína monoclonal y cadenas ligeras libres en suero. Una mayor reducción de estas células plasmáticas malignas se correlaciona con un control más duradero de la enfermedad.47 Los avances más significativos en la terapia del mieloma múltiple han sido la introducción de inhibidores del proteasoma (p. ej., bortezomib, ixazomib y carfilzomib), agentes inmunomoduladores (p. ej., talidomida, lenalidomida, y pomalidomida), anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos de la superficie de las células del mieloma (p. ej., daratumumab, elotuzumab e isatuximab) y autotrasplante de células madre hematopoyéticas (Figura 2). La terapia estándar de primera línea en los EE. UU. para el mieloma múltiple recién diagnosticado en pacientes elegibles y no elegibles para trasplante es RVd: la combinación de lenalidomida (fármaco inmunomodulador), bortezomib (inhibidor del proteasoma) y esteroides (dexametasona).
Una vez confirmado el diagnóstico de mieloma múltiple, se debe iniciar la terapia inicial (inducción) y se debe evaluar la elegibilidad para un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (el donante y el receptor son la misma persona). Los pacientes se consideran elegibles para un autotrasplante de células madre hematopoyéticas si tienen una función orgánica adecuada y un buen estado funcional. Aproximadamente el 25 % de todos los pacientes estadounidenses con diagnóstico reciente de mieloma múltiple en 2015 se sometieron a un trasplante.89 La edad avanzada no es una contraindicación para el trasplante, aunque la mayoría de los pacientes sometidos al procedimiento tienen menos de 70 a 75 años.90 Enfermedad cardíaca, pulmonar o hepática significativa a menudo excluye a los pacientes, pero el trasplante aún se puede realizar de manera segura en pacientes con compromiso o insuficiencia renal.
# Pacientes elegibles para trasplante
Los pacientes elegibles para un trasplante generalmente reciben de 3 a 6 meses de terapia de inducción antes del trasplante. Aunque no es una práctica estándar, se puede administrar la consolidación, que se refiere a ciclos de tratamiento adicionales después del trasplante, y actualmente se encuentra en evaluación en ensayos clínicos. La terapia de mantenimiento se refiere a la terapia antimieloma en dosis bajas, con el objetivo de prolongar la remisión después de la terapia inicial. Actualmente, la terapia inicial estándar para pacientes elegibles para trasplante es RVd. Un ensayo clínico S0777 del grupo cooperativo nacional de EE. UU. dirigido por el Southwest Oncology Group aleatorizó a 525 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado a RVd o a una terapia doble con lenalidomida+dexametasona (Rd). La supervivencia libre de progresión fue significativamente mejor en aquellos asignados al azar a RVd, en comparación con Rd (41 meses en comparación con 29 meses).57 Según estos resultados y la evidencia de ensayos clínicos adicionales, RVd es el estándar de atención actual.12,57
Recientemente, los resultados de los ensayos clínicos GRIFFIN y CASSIOPEIA han estudiado la combinación del anticuerpo anti-CD38, daratumumab, con regímenes de inhibidor del proteasoma + agente inmunomodulador + glucocorticoides para pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado.58,66 GRIFFIN aleatorizó a 207 pacientes en los EE. UU. con mieloma múltiple recién diagnosticado. mieloma múltiple diagnosticado a daratumumab con RVd o RVd solo. El resultado primario de la tasa de respuesta completa al final de la consolidación después del trasplante fue significativamente mayor en el grupo de terapia combinada, en comparación con RVd solo (42,4% frente a 32%; odds ratio, 1,57 [IC del 95%, 0,87-2,82]).
En el ensayo CASSIOPEIA, 1.085 pacientes en Europa con mieloma múltiple recién diagnosticado fueron aleatorizados a daratumumab con bortezomib + talidomida + dexametasona (VTd) o a VTd solo antes y después del trasplante.58 Con una mediana de seguimiento de 18,8 meses, las tasas de respuesta completa fueron significativamente mayores en el grupo de dara aratumumab + VTd, en comparación con VTd solo (29% frente a 20%; odds ratio, 1,60 [IC del 95%, 1,21-2,12]). Estos datos sugieren que la combinación de daratumumab con inhibidores del proteasoma, agentes inmunomoduladores y glucocorticoides como tratamiento inicial para el mieloma múltiple puede mejorar los resultados en pacientes elegibles para trasplante.
Las principales toxicidades de los fármacos de la terapia de inducción incluyen neuropatía periférica (hasta el 33% de los pacientes tratados con RVd), reactivación de la varicela, eventos tromboembólicos venosos, neutropenia, infecciones y teratogenicidad con agentes inmunomoduladores.91 Los anticuerpos monoclonales se asocian con reacciones relacionadas con la infusión. que consiste en disnea, tos, escalofríos, sarpullido, rinitis alérgica, dolor de garganta y náuseas, típicamente con la primera dosis, en hasta el 45% de los pacientes.91
# Trasplante Autólogo de Células Madre Hematopoyéticas para Mieloma Múltiple
Para los pacientes sometidos a un trasplante de células madre, se utiliza factor estimulante de colonias, quimioterapia (normalmente ciclofosfamida) o ambos para estimular y movilizar las células madre de sangre periférica, que se recolectan mediante aféresis. Después de la recolección de células madre, los pacientes reciben dosis altas de melfalán (un potente agente antimieloma) por vía intravenosa, seguido de una reinfusión de células madre. El ensayo clínico Intergroupe Francophone du Myélome 2009 asignó al azar a 700 pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado tratados con inducción y consolidación del RVd para recibir un trasplante o ningún trasplante, seguido de lenalidomida de mantenimiento durante 1 año. A los 14 meses de seguimiento, la supervivencia libre de progresión fue significativamente mejor en las personas que recibieron un trasplante (50 meses frente a 36 meses; HR ajustado por progresión de la enfermedad o muerte, 0,65 [IC del 95 %, 0,53-0,80]). Un ensayo clínico separado realizado en Europa, el ensayo EMN02/HO95, asignó al azar a 1197 pacientes a trasplante o a bortezomib + melfalán + prednisona consolidación después de la inducción con bortezomib + ciclofosfamida + dexametasona.81 La mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente mejor con el trasplante (56,7 meses frente a 41,9 meses; HR, 0,73 [IC del 95 %, 0,62-0,85]). Estos ensayos clínicos aleatorios respaldan el beneficio continuo del trasplante después de la inducción para pacientes elegibles con mieloma múltiple. En pacientes con mieloma múltiple de alto riesgo, los estudios han sugerido que un autotrasplante de células madre en tándem (realización de un segundo trasplante aproximadamente 3 meses después del primero) puede mejorar la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión. Se está estudiando la función del trasplante en tándem para el mieloma múltiple.92
Las tasas de mortalidad por trasplante son menores o iguales al 1%.88
Los efectos adversos más comunes del trasplante incluyen mucositis, anorexia, náuseas/vómitos y mielosupresión (asociados con un mayor riesgo de infección).85 Hay un pequeño aumento en las neoplasias malignas secundarias. , en particular el síndrome mielodisplásico y la leucemia mieloide aguda, en pacientes que reciben terapia de mantenimiento a largo plazo con lenalidomida después del trasplante.93
El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas de intensidad reducida (el donante y el receptor no son la misma persona) utilizando células madre de donantes no se usa ampliamente para el tratamiento del mieloma múltiple, y los datos de los ensayos clínicos son contradictorios con respecto a los beneficios.94 El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para el mieloma múltiple se utiliza principalmente en pacientes más jóvenes (generalmente menores de 50 años) que tienen una enfermedad de alto riesgo y debe realizarse dentro de ensayos clínicos siempre que sea posible.
Después del trasplante, el estándar de atención estándar es la terapia de mantenimiento (definida como la administración continua a largo plazo de dosis bajas de un agente antimieloma activo) con lenalidomida o bortezomib para prolongar la remisión. La terapia de mantenimiento con lenalidomida mejoró la supervivencia en un único ensayo grande y se asoció con una mejor supervivencia en un metanálisis86,95.
La consolidación no fue respaldada por datos de ensayos aleatorios.88 Para pacientes con características de alto riesgo, por ejemplo, 1q+, del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), o plasma Leucemia celular: la base del tratamiento de mantenimiento es un régimen basado en inhibidores del proteosoma. En pacientes seleccionados se debe considerar una terapia de mantenimiento triple con una combinación similar a RVd96.
# Mieloma Múltiple No Elegible Para Trasplante
Para los pacientes que no son elegibles para un trasplante, el tratamiento recomendado consiste en regímenes de combinación de 3 medicamentos, como RVd o daratumumab + lenalidomida + dexametasona, seguido de mantenimiento con lenalidomida. El ensayo S0777 del Southwest Oncology Group aleatorizó a 525 pacientes con mieloma múltiple para quienes el trasplante no estaba previsto de inmediato; 264 fueron asignados al azar a RVd y 261 a Rd. El cuarenta y tres por ciento de los pacientes tenían 65 años o más,57 y estos pacientes recibieron dosis de terapia ajustadas a la edad y a las afecciones médicas crónicas; RVd fue superior a Rd en pacientes mayores de 65 años (supervivencia libre de progresión HR, 1,27 [IC 95% 1,00-1,61]). Los pacientes de edad avanzada que no toleran el RVd pueden recibir tratamiento con lenalidomida o bortezomib combinados con un glucocorticoide como alternativa.97
# Respuesta al Tratamiento
- Evaluación: la respuesta al tratamiento en el mieloma múltiple se mide mediante el seguimiento del hemograma completo, la electroforesis en suero y orina, los niveles de cadenas ligeras libres en suero, la biopsia de médula ósea y las imágenes. La desaparición de la proteína monoclonal y la mejora de los recuentos sanguíneos, la función renal y el dolor son indicativos de un tratamiento exitoso.
- Enfermedad residual mínima en mieloma múltiple: Hay nuevas tecnologías disponibles para evaluar a los pacientes en busca de enfermedad residual mínima (es decir, niveles muy bajos de mieloma múltiple en la médula ósea después del tratamiento). La secuenciación de próxima generación del gen de la inmunoglobulina dentro de las células de mieloma permite la detección de células plasmáticas malignas presentes en 1 célula anormal por millón de células normales (10-6) y ahora está aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) para el mieloma múltiple.98 La enfermedad residual mínima evaluada mediante secuenciación de próxima generación se puede utilizar para predecir resultados a largo plazo, y se está estudiando su posible aplicación en el tratamiento (identificadores de ClinicalTrials.gov NCT03901963 y NCT04071457).
TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE RECIDIDO
Hay muchas opciones terapéuticas disponibles para pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario. Si no se ha recibido previamente, el tratamiento con daratumumab o isatuximab (ambos anticuerpos monoclonales anti-CD38) combinados con un esteroide y un fármaco inmunomodulador o un inhibidor del proteasoma puede ser muy eficaz, con tasas de respuesta generales del 60% al 85%.67- 70,99,100 Carfilzomib, un inhibidor del proteasoma de segunda generación, puede combinarse con un agente inmunomodulador o alquilante (ciclofosfamida).59-62,84 Elotuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-SLAMF7 (antígeno de superficie CD319), es eficaz cuando se administra en combinación con dexametasona y lenalidomida o pomalidomida.71,73 Selinexor, un inhibidor de la exportina 1, fue aprobado en 2019 para tratar pacientes con mieloma múltiple recidivante. En 2020, la FDA aprobó belantamab mafodotina, un conjugado anticuerpo monoclonal-fármaco que se dirige a una proteína de la superficie de las células plasmáticas, el antígeno de maduración de las células B.74,75,77 La bendamustina tiene actividad tanto alquilante como antimetabolita y es eficaz para algunos pacientes.101 La quimioterapia citotóxica con múltiples agentes (p. ej., ciclofosfamida + doxorrubicina + cisplatino + etopósido [PACE] u otros regímenes similares) se puede administrar para el control de la enfermedad a corto plazo o como puente hacia terapias más duraderas en algunos pacientes con enfermedad rápidamente progresiva. enfermedad.102
Se debe considerar el trasplante en el momento de la recaída de la enfermedad en pacientes con células madre autólogas almacenadas que han logrado una remisión duradera desde su primer trasplante; Los pacientes que pospusieron el trasplante en el momento del diagnóstico deben ser considerados seriamente para este procedimiento en la primera recaída.103
En abril de 2021, la FDA aprobó la primera terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigida al antígeno de maduración de la superficie de las células B para el mieloma múltiple, idecaptagene vicleucel (Ide-cel/Abecma), para pacientes con mieloma múltiple recidivante. 79,80 En la terapia de células T con CAR, las células T se recolectan del torrente sanguíneo de un paciente y luego se modifican genéticamente para atacar una proteína de superficie en la membrana de la célula de mieloma. Luego, las células CAR T modificadas se administran nuevamente al paciente después de la quimioterapia inmunosupresora (para evitar que el sistema inmunológico destruya las nuevas células T). Los activadores biespecíficos de células T, moléculas diseñadas que se unen y activan las células T para estimular su ataque a las células malignas, se están probando en ensayos clínicos avanzados con éxito en mieloma múltiple recidivante.104 Además, se están desarrollando nuevos derivados de fármacos inmunomoduladores, conocidos como cereblon E3.
Los moduladores de la ligasa (CELMoD) se han probado en estudios de fase inicial y han mostrado evidencia temprana de eficacia y seguridad en el mieloma múltiple en recaída y refractario.105
CUIDADOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE
# La Salud Osea
Los pacientes con mieloma múltiple tienen entre un 40% y un 50% de riesgo de desarrollar fracturas o dolor óseo que requiera paliación (en conjunto, normalmente llamados eventos relacionados con el esqueleto).106 En ensayos clínicos aleatorios, los bifosfonatos y los inhibidores del ligando activador del receptor del factor nuclear kappa-B redujeron el riesgo de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con mieloma múltiple.106-108 Los efectos adversos comunes de estos medicamentos incluyeron hipocalcemia (riesgo relativo combinado, 2,19 frente a placebo) y osteonecrosis de la mandíbula (riesgo relativo combinado, 4,61) de los pacientes.108 En pacientes con fracturas patológicas, puede ser necesaria vertebroplastia o fijación con clavo intramedular para mejorar el dolor y el estado funcional.109
# Infecciones
Los pacientes con mieloma múltiple tienen una mayor tasa de infecciones, debido a la inmunodeficiencia relacionada con el mieloma (disfunción de células B y T) y al uso rutinario de tratamientos inmunosupresores.110 Se deben prescribir medicamentos antivirales como aciclovir y valaciclovir para prevenir la reactivación de varicela zóster y culebrilla en pacientes que reciben inhibidores del proteasoma como bortezomib, carfilzomib e ixazomib; anti-CD38; o terapia con anticuerpos monoclonales anti-SLAM7, como daratumumab, isatuximab y elotuzumab.111 En pacientes selectos, como aquellos con múltiples comorbilidades, se debe considerar la profilaxis antibiótica con levofloxacina para prevenir infecciones bacterianas.112 Los factores de crecimiento como el filgrastim y la eritropoyetina a menudo son necesario para tratar la neutropenia y la anemia relacionadas con el tratamiento.
# Eventos tromboembólicos venosos
Los pacientes con mieloma múltiple tienen un mayor riesgo de tromboembolismo venoso y arterial, particularmente cuando reciben fármacos inmunomoduladores como talidomida, lenalidomida o pomalidomida. Se recomienda la profilaxis tromboembólica con aspirina, heparina de bajo peso molecular o un anticoagulante oral de acción directa para todos los pacientes con mieloma múltiple que reciben un fármaco inmunomodulador según el riesgo subyacente.111
# Radiación paliativa
Para pacientes con lesiones líticas o extramedulares dolorosas, se puede considerar un ciclo corto de radioterapia del campo afectado para paliar los síntomas. Las directrices del Grupo Internacional de Oncología Radioterápica para el Linfoma sobre radioterapia recomiendan dosis de 8 Gy en 1 fracción, 20 Gy en 5 fracciones o de 20 a 30 Gy en entre 10 y 20 fracciones, para la paliación de las dolorosas lesiones óseas del mieloma o los plasmocitomas.113
NOTA: Tablas, Cuadros, Imágenes en el articulo original
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