LABORATORIO DE URGENCIAS

NT-proBNP - Pronóstico de Mortalidad y Morbilidad en  Insuficiencia Cardíaca.

Pacientes con Fracción de Eyección Preservada

Kirsty McDowell, MBChB; Toru Kondo,MD, PhD; Atefeh Talebi, PhD; Ken Teh, MMath, MSc, BMBS; Erasmus Bachus, MD, PhD, FHFA; Rudolf A. de Boer,MD, PhD; Ross T. Campbell, MBChB, PhD; Brian Claggett, PhD; Ashkay S. Desai, MD; Kieran F. Docherty, MBChB, PhD; Adrian F. Hernandez, MD; Silvio E. Inzucchi, MD; Mikhail N. Kosiborod, MD; Carolyn S. P. Lam, MD; Felipe Martinez, MD; Joanne Simpson, MBChB, PhD; Muthiah Vaduganathan, MD; Pardeep S. Jhund, MBChB, MSc, PhD;Scott D. Solomon, MD; John J. V. McMurray,MD

JAMA Cardiology May 2024 Volume 9, Number 5

Estudios previos han indicado que los médicos y los pacientes no son capaces de estimar el pronóstico sin el uso de una herramienta matemática. Predecir el riesgo es importante, ya que permite tomar decisiones informadas sobre las estrategias de atención y hablar sobre el pronóstico con los pacientes, sus familias y sus cuidadores.1,2 Identificar las variables asociadas con un mayor riesgo de muerte u hospitalización también puede ayudar a seleccionar pacientes para ensayos clínicos a fin de garantizar tasas de eventos adecuadas e incluso revelar objetivos de intervención para mejorar el pronóstico. Aunque existen varios modelos multivariables que predicen resultados adversos en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp), la mayoría son antiguos y no incluyen el nivel de péptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP).3-7
Los otros predictores incluidos en estos modelos también varían entre estudios, y varios incluyen variables complejas de calidad de vida5 o biomarcadores que no se miden de manera rutinaria en la práctica clínica.7 Es importante destacar que la mayoría de los modelos no han sido validados externamente.3-6
Nuestro objetivo fue desarrollar y validar un nuevo modelo de predicción en una cohorte contemporánea, utilizando variables recopiladas de manera rutinaria y comparar esto con un enfoque reciente impulsado por biomarcadores para la predicción.

MÉTODOS
La cohorte de pacientes de Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Heart Failure (DELIVER) se utilizó para la derivación del modelo.8
El modelo de inhibición de neprilisina del receptor de angiotensina en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (PARAGON-HF).
Las cohortes del estudio de irbesartán en insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IPRESERVE) se utilizaron para la validación del modelo.9,10

DISEÑO DEL ENSAYO
Todos los ensayos fueron aprobados por un comité de ética en cada centro participante y todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.
Se preguntó a los participantes si pertenecían a uno de los siguientes grupos raciales: indio americano, nativo de Alaska, asiático, negro, afroamericano, nativo de Hawái, otro isleño del Pacífico, blanco u otra raza (no especificada), de acuerdo con la guía de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU.
Este estudio de pronóstico siguió las pautas de informe del Informe transparente de un modelo de predicción multivariable para el pronóstico o diagnóstico individual (TRIPOD).
El ensayo DELIVER fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego que examinó la eficacia y seguridad de dapagliflozina, 10 mg, una vez al día en comparación con placebo emparejado en pacientes con IC y fracción de eyección mínima (FEPM) o fracción de eyección mínima (FEPM) levemente reducida.
Brevemente, los pacientes eran elegibles si tenían IC sintomática (clase IIIV de la New York Heart Association [NYHA]) con una FEVI (FEVI) ventricular izquierda mayor del 40%, evidencia de cardiopatía estructural en la ecocardiografía y niveles elevados de BNP (>300 pg/mL o 600 pg/mL si había fibrilación o aleteo auricular; para convertir a nanogramos por litro, multiplicar por 1.
El ensayo PARAGON-HF fue un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, basado en eventos y aleatorizado que comparó la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán con la de valsartán en pacientes con ICFEmr/ICFEp.
Los criterios de inclusión fueron similares en líneas generales a los del ensayo DELIVER, pero incluyeron pacientes con una FEVI mayor del 45% y requirieron un nivel de NT-proBNP mayor de 900 pg/mL si había fibrilación o aleteo auricular.
El ensayo I-PRESERVE fue un ensayo Ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, que compara los efectos de irbesartan, 300 mg, una vez al día, con placebo en pacientes con IC y FEVI superior al 45%; no hubo criterio de inclusión de BNP. de cardiopatía estructural en la ecocardiografía y niveles elevados de BNP (>300 pg/ml o 600 pg/ml si había fibrilación o aleteo auricular. 1.
El ensayo PARAGON-HF fue un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y basado en eventos que comparó la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán con la de valsartán en pacientes con ICFEmr/ICFEp. Los criterios de inclusión fueron similares en líneas generales a los del ensayo DELIVER, pero incluyeron pacientes con una FEVI superior al 45 % y requirieron un nivel de NT-proBNP superior a 900 pg/ml si había fibrilación o aleteo auricular.
El ensayo I-PRESERVE fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego que comparó los efectos de irbesartán, 300 mg, una vez al día con placebo en pacientes con IC y una FEVI superior al 45 %; no hubo ningún criterio de inclusión de BNP.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los resultados analizados en este estudio fueron la combinación de hospitalización por IC (HFH) o muerte cardiovascular, muerte cardiovascular y muerte por todas las causas. También construimos un modelo para predecir el riesgo de HFH por sí sola sin tener en cuenta la mortalidad.
Se realizaron análisis multivariables para cada resultado de manera escalonada.
* En el paso 1, se examinaron 30 variables candidatas de referencia seleccionadas según su disponibilidad en los ensayos, facilidad de uso en la práctica habitual y relevancia clínica.
Las variables continuas se inspeccionaron utilizando splines cúbicos restringidos y modelos de Poisson para efectos no lineales. La edad, el índice de masa corporal (IMC), la FEVI y la presión arterial sistólica se incluyeron con un valor de corte, en cuyo punto el efecto de la variable tuvo una asociación insignificante con el resultado. La frecuencia cardíaca se incluyó como una variable continua. Se construyó un
modelo de riesgos proporcionales de Cox paso a paso hacia atrás para cada resultado, con un valor de P bilateral < 0,10 como nivel de significancia inicial y las variables seleccionadas se llevaron al paso 2.
* En el paso 2, se evaluaron todas las variables candidatas iniciales para la interacción significativa con cada resultado. Para los términos de interacción, un valor de P bilateral < 0,001 se consideró estadísticamente significativo. Se agregaron términos de interacción significativos y se seleccionaron nuevamente utilizando un enfoque paso a paso hacia atrás y se llevaron al paso 3.
* En el paso 3, se agregaron las pruebas de laboratorio disponibles en todos los estudios (niveles de creatinina y NT-proBNP transformados logarítmicamente). Los resultados de laboratorio se evaluaron mediante inspección visual de splines cúbicos restringidos y modelos de Poisson para identificar la no linealidad. Se agregaron pruebas de laboratorio estadísticamente significativas a los modelos de referencia.
Las variables generadas como predictivas según la duración del seguimiento en el ensayo DELIVER (mínimo y máximo 13,5 meses y 39 meses) se utilizaron para generar el modelo de predicción.
Se utilizó el modelo de Cox para obtener la supervivencia a 1 y 2 años. Los resultados previstos y reales a 1 y 2 años se compararon en los quintiles de riesgo.
Se utilizó la estadística C para evaluar la capacidad discriminativa del modelo. Las puntuaciones previstas del ensayo DELIVER se aplicaron a los ensayos PARAGON-HF e I-PRESERVE para estimar la supervivencia a 1 y 2 años. Los datos faltantes fueron poco frecuentes y se utilizó la imputación de un solo valor del valor medio del ensayo DELIVER para las variables continuas o la moda para las variables categóricas.
El ensayo I-PRESERVE solo recopiló información sobre la HFH en los últimos 6 meses (en contraposición a la información general).
El rendimiento de la puntuación derivada en el ensayo DELIVER también se comparó con el rendimiento de la puntuación de riesgo del Meta-Analysis Global Group in Chronic (MAGGIC) en los ensayos DELIVER, PARAGON-HF e I-PRESERVE. MAGGIC es una escala de números enteros simple, desarrollada a partir de un modelo de riesgo multivariable creado tras el examen de 31 variables candidatas en 39 372 pacientes inscritos en 30 ensayos clínicos y estudios de cohorte.4
Los análisis se realizaron con Stata, versión 17.0 (Stata-Corp). Los datos se analizaron desde enero de 2023 hasta junio de 2023.

RESULTADOS
Se utilizaron los datos de 6263 personas del ensayo DELIVER para derivar el modelo de predicción y los datos de 4796 personas del ensayo PARAGON-HF y 4128 personas del ensayo I-PRESERVE para validarlo.
El modelo de predicción final para el resultado compuesto incluyó 11 variables: nivel de NT-proBNP, HFH en los últimos 6 meses, nivel de creatinina, diabetes, región geográfica, duración de la IC, tratamiento con un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), accidente isquémico transitorio (AIT)/accidente cerebrovascular, cualquier HFH previa y frecuencia cardíaca. Características basales, que representan las variables candidatas para los modelos de pronóstico, 1 según si los pacientes experimentaron o no un resultado clínico de interés. Los pacientes que experimentaron un resultado clínico eran mayores (muerte CV: edad media [DE] con evento, 73,1 [9,9] años frente a sin evento, 71,5 [9,5] años) y tenían más probabilidades de ser hombres (muerte CV: con evento, 311 de 492 [63,2%] hombres frente a sin evento: 3205 de 5771 [55,5%] hombres). Tenían más comorbilidades y era más probable que tuvieran una HFH previa (muerte CV con evento, 145 de 492 [29,5%] frente a sin evento, 857 de 5771 [14,9%]), especialmente si era reciente. Modelos predictivos
Compuesto de muerte cardiovascular o HFH
El compuesto de muerte cardiovascular o HFH se produjo en 475 de 3131 pacientes (15,2 %) en el grupo de dapagliflozina y en 577 de 3132 pacientes (18,4 %) en el grupo placebo. Después de la selección de variables por pasos, el modelo pronóstico para este resultado incluyó el nivel de NT-proBNP y la HFH reciente (en los últimos 6 meses) como los predictores más potentes, según el valor de χ 2. A estos les siguieron el nivel de creatinina, los antecedentes de diabetes, la región (inscripción en América del Norte), la mayor duración de la HF, la asignación aleatoria del tratamiento (dapagliflozina frente a placebo), los antecedentes de EPOC, AIT o accidente cerebrovascular, cualquier HFH previa y una frecuencia cardíaca más alta. La estadística C para este modelo fue 0,73 (IC del 95 %, 0,71-0,75) al año y 0,71 (IC del 95 %, 0,70-0,73) a los 2 años. Se creó una puntuación de riesgo a partir de los coeficientes y se dividió en 5 grupos de igual tamaño. Hubo una buena concordancia entre el riesgo observado y el predicho por el modelo.
La tasa de eventos por 100 personas-año a los 2 años fue 17,3 (IC del 95 %, 15,7-19,2) en el quintil de riesgo más alto frente a 2,27 (IC del 95 %, 1,78-2,91) en el quintil de riesgo más bajo.
Muerte cardiovascular
Se produjo muerte cardiovascular en 231 de 3131 pacientes (7,4 %) en el grupo de dapagliflozina y en 261 de 3132 pacientes (8,3 %) en el grupo de placebo. El modelo pronóstico para la muerte cardiovascular también incluyó el nivel de NT-proBNP y la HFH reciente como los predictores más potentes. Además, el nivel de creatinina, la región (inscripción en Asia), la asignación aleatoria del tratamiento, los antecedentes de EPOC y AIT o accidente cerebrovascular se asociaron con la muerte cardiovascular, así como con el resultado compuesto primario.
Sin embargo, el modelo para la muerte cardiovascular incluyó una edad más avanzada, una FEVI menor y un IMC más alto, que no estaban en el modelo para el resultado compuesto (y la diabetes, la IC de mayor duración, cualquier HFH previa y una frecuencia cardíaca más alta, que se asociaron con el resultado compuesto, no se incluyeron en el modelo para la muerte cardiovascular).
La ​​estadística C para la muerte cardiovascular fue de 0,75 (IC del 95 %, 0,71-0,79) y 0,71 (IC del 95 %, 0,68-0,74) al año y a los 2 años respectivamente.
Los quintiles de riesgo mostraron una buena concordancia entre el riesgo observado y el previsto con un fuerte gradiente de riesgo
Muerte por cualquier causa
La muerte por cualquier causa ocurrió en 497 de 3131 pacientes (15,9 %) en el grupo de dapagliflozina y en 526 de 3132 pacientes (16,8 %) en el grupo placebo. El predictor más fuerte dentro del modelo pronóstico para la muerte por cualquier causa fue el nivel de NT-proBNP (al igual que para los otros resultados), pero la HFH reciente fue un predictor más débil que en los otros modelos. Las variables asociadas con la mortalidad por cualquier causa se superpusieron en gran medida con las incluidas en el modelo para la muerte cardiovascular, excepto la EPOC, la frecuencia cardíaca más alta, la FEVI y el IMC (muerte cardiovascular únicamente) y la clase de la NYHA y el sexo masculino (muerte por cualquier causa únicamente).
La estadística C para la muerte por todas las causas fue de 0,71 (IC del 95 %, 0,68-0,74) al año y de 0,68 (IC del 95 %, 0,66-0,70) a los 2 años. Los quintiles de riesgo mostraron una buena concordancia entre el riesgo observado y el previsto con un fuerte gradiente de riesgo HFH. En un modelo derivado para predecir las hospitalizaciones por IC, el nivel de NTproBNP y la HFH en los últimos 6 meses fueron los mayores contribuyentes al modelo. El modelo funcionó bien con una estadística C general de 0,72 (IC del 95 %, 0,70-0,74) en la cohorte de derivación del ensayo DELIVER, pero disminuyó a 0,66 (IC del 95 %, 0,64-0,67) cuando el modelo se probó en el ensayo PARAGON-HF. Se observaron resultados similares para las predicciones a 1 y 2 años.
Variables comunes
Muchas de las variables predictivas fueron las mismas en cada uno de los 3 modelos. Las variables comunes fueron NT-proBN, nivel de creatinina, antecedentes de HFH en los 6 meses anteriores y antecedentes de AIT/ACV.
El nivel de NT-proBNP fue el predictor más fuerte de cada uno de los 3 resultados. El rendimiento del modelo fue mejor con la inclusión del nivel de NT-proBNP y sustancialmente mejor que el nivel de NT-proBNP solo o HFH en los últimos 6 meses solo.
Datos faltantes
Los datos estaban completos para 25 de las 32 variables candidatas. La proporción de datos faltantes varió de 0,015% a 0,03%.
Validación externa de los modelos
La aplicación del modelo derivado de los ensayos DELIVER a PARAGON-HF arrojó estadísticas C para el resultado compuesto a 1 y 2 años de 0,71 (IC del 95 %, 0,69-0,74) y 0,68 (IC del 95 %, 0,66-0,70), respectivamente. Las estadísticas C para muerte cardiovascular y por todas las causas a 1 año fueron 0,70 (IC del 95 %, 0,65-0,74) y 0,67 (IC del 95 %, 0,63-0,71), respectivamente. A los 2 años, las estadísticas C fueron 0,68 (IC del 95 %, 0,65-0,71) y 0,67 (IC del 95 %, 0,64-0,69), respectivamente.
La aplicación del modelo para el resultado compuesto a IPRESERVE dio como resultado estadísticas C a 1 y 2 años de 0,75 (IC del 95 %, 0,73-0,78) y 0,73 (IC del 95 %, 0,71-0,75), respectivamente. Las estadísticas C para muerte cardiovascular y por todas las causas a 1 año fueron 0,75 (IC del 95 %, 0,71-0,79) y 0,74 (IC del 95 %, 0,70-0,77), respectivamente, y a los 2 años fueron 0,73 (IC del 95 %, 0,70-0,76) y 0,73 (IC del 95 %, 0,71-0,76), respectivamente

DISCUSIÓN
Los modelos pronósticos que derivamos en la cohorte DELIVER y que validamos ampliamente en 2 conjuntos de datos de ensayos separados de ICFEp fueron eficaces para predecir el riesgo de mortalidad y morbilidad en pacientes con ICFEp. Los modelos incluyen solo variables recopiladas de manera rutinaria, para facilitar su uso y valor práctico, y se desarrollaron a partir de pacientes de todo el mundo. Nuestros modelos funcionaron mejor que los modelos desarrollados previamente y de manera similar a los modelos que dependen de biomarcadores que no se miden de manera rutinaria en la práctica clínica.
Los niveles elevados de NT-proBNP fueron, con diferencia, el predictor más fuerte de los 3 resultados de interés. El valor pronóstico de NT-proBNP se ha informado previamente en pacientes con IC independientemente de la FE.5,7,14-16 Sin embargo, hemos demostrado que la incorporación de otras variables clínicas de rutina, que también predicen malos resultados, proporcionó una discriminación de riesgo superior que el nivel de NT-proBNP solo.
Un modelo de predicción impulsado por biomarcadores publicado recientemente demostró que los niveles de hs-cTn–T agregaron información pronóstica complementaria e independiente al nivel de NT-proBNP en pacientes con ICFEp.7 Sin embargo, el nivel de hs-cTn–T no se mide de manera rutinaria en pacientes con ICFEp. Nuestro modelo funcionó tan bien como este modelo de predicción impulsado
por biomarcadores, ofreciendo un enfoque alternativo y más rutinario para la predicción, más allá de lo que ofrece la medición de biomarcadores adicionales.
Dada la solidez de la evidencia que respalda el nivel de NTproBNP como marcador pronóstico, creemos que los modelos contemporáneos deberían incluir el nivel de NT-proBNP como mínimo, especialmente porque, a diferencia de las troponinas, los péptidos natriuréticos son biomarcadores que se miden de forma rutinaria en pacientes con ICFEp. Dos modelos Frisk de ICFEp publicados anteriormente, Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) y Meta-Analysis Global Group in Chronic Heart Failure Risk Score (MAGGIC), no incluyeron péptidos natriuréticos, ya que estos no se medían de forma rutinaria en el momento en que se crearon estos modelos.3,4 Cuando aplicamos la puntuación entera MAGGIC a la cohorte DELIVER, proporcionó un poder discriminatorio menor con una estadística C de 0,59 para el riesgo de muerte cardiovascular o HFH a los 2 años.
El segundo predictor más significativo del compuesto de muerte cardiovascular o HFH fue una HFH dentro de los 6 meses anteriores. Esto concuerda con informes anteriores que indican que una hospitalización reciente se asocia con un riesgo de rehospitalización de 2 a 3 veces mayor y un riesgo mayor de muerte cardiovascular.17
Las variables que no se superpusieron en los modelos predictivos también son de interés. Por ejemplo, la edad avanzada se mantuvo solo en los modelos de mortalidad, lo que sugiere que las hospitalizaciones dependen menos de la edad.
También es notable que el modelo para la mortalidad por todas las causas tuvo un peor desempeño que los modelos para el resultado compuesto (muerte cardiovascular o HFH) y para la muerte cardiovascular en términos de discriminación. Esto probablemente refleja una proporción sustancial de muertes que no son cardiovasculares en pacientes con HFpEF e incertidumbre acerca de (o falta de disponibilidad de) las variables que predicen la muerte no cardiovascular en comparación con las variables que se sabe que predicen los resultados cardiovasculares.
Nuestro modelo para HFH también encontró que el nivel de NT-proBNP era el predictor más importante. Tuvo un buen desempeño en la cohorte de derivación y la estadística C se mantuvo razonable después de la prueba en el ensayo PARAGON-HF. En este modelo (pero no en los modelos para otros resultados), el coeficiente de asociación entre la terapia con inhibidores del receptor de angiotensina/neprilisina (INRN) y la HFH sugirió una asociación con un riesgo más alto.
Sin embargo, la terapia con INRN no fue aleatorizada en el ensayo DELIVER, y este hallazgo probablemente refleja confusión por indicación.
De hecho, encontramos una interacción entre el uso de INRN y la región de América del Norte en el modelo. Los pacientes tenían una FE menor en América del Norte.
Creemos que la asociación con el uso de INRN está confundida por los patrones de prescripción de INRN en América del Norte, donde la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. ha emitido una indicación más amplia que cubre la ICFEp, lo que no fue el caso de muchas de las otras regiones globales incluidas en el ensayo DELIVER y llevó a que el medicamento se usara en pacientes más enfermos que tienen un mayor riesgo de hospitalización por IC.

FORTALEZAS Y LIMITACIONES
Una fortaleza particular de nuestro modelo es su extensa validación externa en 2 conjuntos de datos separados de ICFEp, lo que refuerza la evidencia de que funciona adecuadamente en diferentes poblaciones de ICFEp de todo el mundo. También fue notable que el modelo funcionó tan bien en el ensayo I-PRESERVE como en los ensayos DELIVER y PARAGON-HF, ya que, a diferencia de estos otros 2 ensayos, el ensayo I-PRESERVE no tenía un criterio de entrada de NT-proBNP (aunque el nivel de NT-proBNP se midió en la mayoría de los pacientes en un laboratorio central), y aproximadamente el 25% de los pacientes en el ensayo I-PRESERVE tenían concentraciones normales de NT-proBNP (es decir, <125 pg/mL), una proporción similar a las informadas en estudios de cohorte observacionales de pacientes con ICFEp.18
Creemos que nuestro modelo de pronóstico será de utilidad para una amplia gama de profesionales de la salud que atienden a pacientes con ICFEp. Puede utilizarse para analizar el pronóstico con los pacientes y sus familias, así como para comunicarlo a otros profesionales de la salud al planificar la terapia para otras enfermedades en las que el conocimiento del pronóstico probable puede influir en las decisiones de tratamiento.19 A medida que los sistemas de registros médicos electrónicos se generalicen, se podría calcular el riesgo de la población cubierta para ayudar a planificar los recursos de atención médica. Con el tiempo, las puntuaciones de predicción de riesgo podrían utilizarse para determinar la inscripción en ensayos clínicos e incluso para encontrar grupos de alto riesgo que respondan a la terapia.20

CONCLUSIONES
Los modelos DELIVER HFpEF descritos en este estudio de pronóstico, basados ​​en variables clínicas y de laboratorio fácilmente disponibles, predijeron con precisión la morbilidad y la mortalidad a 1 y 2 años.
Desde el punto de vista clínico, el modelo puede utilizarse para predecir los resultados con el potencial de orientar los servicios e incluso las terapias a medida que se investiguen más y estén disponibles para los pacientes con HFpEF.

REFERENCIAS

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