LABORATORIO DE URGENCIAS

Diabetes Mellitus en la Infancia

Timothy Barrett
(Prof. of Paediatrics at the School of Clinical Medicine, College of Medical  Sciences, University of Birmingham, UK)

Paediatrics and Child Health, vol: 27, Issue 4; 166-170

Resumido por:  Dra. Alejandra Coarasa

La diabetes mellitus es el nombre dado a un grupo de trastornos de amplio espectro caracterizados por la glucosa plasmática elevada.
En la pediatría práctica, la diabetes tipo 1 representa alrededor del 96% de todos los niños afectados y se caracteriza por una deficiencia absoluta de insulina debido a la destrucción autoinmune de las células beta productoras de insulina en el páncreas.
Los niños afectados morirán a menos que se instaure la terapia con insulina.
En contraste, la mayoría de los adultos con diabetes tienen tipo 2, caracterizada por un defecto relativo de la secreción de insulina, y resistencia de los tejidos blanco a los efectos de la insulina. Hubo un incremento dramático en la prevalencia de la diabetes tipo 2 en poblaciones adultas desde la década de 1950, y esto se ha relacionado con el aumento de la prevalencia de la obesidad.
Es probable que la diabetes tipo 2 en los niños esté emergiendo por las mismas razones. En el Reino Unido, la diabetes tipo 2 en los niños comenzó a aparecer a finales de la década de 1990, particularmente en niños de minorías étnicas. Estos fueron de Pakistán, Medio Oriente o África-Caribe; de 12 a 16 años de edad; y caracterizado por una severa resistencia a la insulina según se evaluó mediante la hiperinsulinemia.
Una encuesta de la Unidad de Vigilancia Pediátrica Británica (UVPB) en 2005, detectó una incidencia de 0,53 casos nuevos por 100.000 habitantes por año. Esto se compara con una incidencia de 28 casos por 100.000 habitantes por año para niños de 0 a 14 años con diabetes tipo 1 en 2013.
Aunque más del 50% de los niños afectados fueron de origen blanco del Reino Unido, la probabilidad de tener un niño con diabetes tipo 2 recién diagnosticada fue 14 veces mayor para un niño de origen del África Caribeña o del Sur de Asia.
La Auditoría Nacional de Diabetes Pediátrica para 2013/14 identificó a unos 500 niños y jóvenes con diabetes tipo 2, en comparación con más de 26000 con diabetes tipo 1. Se llevó a cabo una segunda encuesta UVPB en 2015/16 y es probable que muestre un aumento significativo en la incidencia.

PATOLOGÍA Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD

La diabetes tipo 2 (DM2) en niños es claramente diferente a la diabetes tipo 1.
La patología subyacente es similar a la de los adultos con diabetes tipo 2; es decir, la resistencia a la insulina y el fallo de las células beta. Actualmente se sabe que la diabetes tipo 2 tiene características únicas, incluyendo una progresión más rápida de la insuficiencia pancreática de células beta, una menor respuesta a los tratamientos, un inicio más temprano y progresión más rápida de las complicaciones.
También pueden existir subgrupos de niños que tienen diferentes tasas de progresión de la enfermedad. La DM2 también se asocia frecuentemente con otras características de la resistencia a la insulina o al síndrome metabólico. Estas incluyen obesidad, dislipidemia, hipertensión, albuminuria, hiperandrogenismo ovárico, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), y apnea obstructiva del sueño. También hay un componente de inflamación sistémica estimada por una proteína C-reactiva, citoquinas inflamatorias y recuentos de leucocitos elevados.
Los pacientes presentan hiperglucemia postprandial. Las células beta pancreáticas son incapaces de mantener niveles adecuados de insulina circulantes como respuesta a una carga de glucosa (estos pacientes tienen perfil alterado en una prueba de tolerancia a la glucosa).
Debido a una combinación de la toxicidad de los lípidos y la glucosa en las células beta, aumentando la resistencia tisular a la insulina y la producción de glucosa hepática, se produce la hiperglucemia en ayunas.
La enfermedad en su evolución natural tiene dos etapas:
* En primera fase hay una pérdida de respuesta a la producción de insulina.
* En segunda fase la característica es hiperinsulinemia. en respuesta a una prueba oral de tolerancia a la glucosa. Esta hiperinsulinemia es fruto de la resistencia tisular a la insulina. Esta situación, con el tiempo, puede generar una pérdida progresiva de producción de insulina que lleva a que muchos adultos afectados eventualmente se conviertan en insulino dependientes.
La resistencia a la insulina significa una respuesta alterada a las acciones fisiológicas de la insulina en el metabolismo de los carbohidratos, lípidos y proteínas y sobre la función endotelial.
Los principales tejidos afectados por la resistencia a la insulina son:
* Hígado: inhibición de la gluconeogénesis hepática relacionada con la insulina produce un aumento de la producción hepática de glucosa, exacerbando la hiperglucemia.
* Músculos: el reducido transporte de carbohidratos dentro del músculo combinado con la deposición de lípidos en las células musculares conduce a una menor capacidad de ejercicio y a un bajo umbral para el cansancio con el ejercicio.
* Grasa: hay falta de inhibición por la insulina de la lipasa hormono dependiente, con una descomposición de los lípidos a ácidos grasos libres y glicerol, contribuyendo a la dislipidemia.
Las Opciones de Tratamiento para la Diabetes tipo 2 en Adolescentes y Jóvenes fue un hito clínico: metformina más rosiglitazona e intervenciones en el estilo de vida sobre 677 jóvenes con diabetes tipo 2. Hubo una pérdida rápida del control glucémico en muchos de los participantes, a pesar de que sólo tenían una corta duración de la diabetes (menos de 1 año). La tasa de pérdida de control de la glicemia -incluso con terapia- fue significativamente más rápido que las tasas publicadas en adultos. En el mismo estudio, muchos de los participantes tenían evidencia de complicaciones   microvasculares y factores de riesgo para complicaciones macrovasculares:
   * 14% de los participantes tenían presión arterial igual o superior al percentil 95
   * 13% tenían microalbuminuria
   * 80% tenían bajo nivel de colesterol HDL
   * 10% tenía aumento de los triglicéridos
Un estudio en First Nation Canadians con diabetes tipo 2 infantil mostró que las complicaciones neurológicas aparecieron dentro de los 5 años del diagnóstico y  complicaciones importantes (diálisis, ceguera o amputación) aparecen a partir de los 10 años posteriores al diagnóstico.
Estas complicaciones parecen progresar más rápido en niños que en adultos.

DIAGNÓSTICO E INVESTIGACIÓN

A. Diagnostico
La diabetes se diagnostica según la propuesta de Organización Mundial de la Salud. 
Pautas para Diagnóstico de diabetes (OMS):
 * La glucemia en ayunas: igual o mayor a 126mg/dl. Independientemente del momento de la última comida.
 * La glucemia post sobrecarga: igual o mayor a 200mg/dl, utilizando una carga de glucosa que contenga el equivalente a 75g de anhidro
    glucosa disuelta en agua.
 * Síntomas de sed, poliuria, cansancio y pérdida de peso.
 * HbA1c mayor a 6,5% utilizando un ensayo DCCT alineado.
No es necesario realizar una prueba de tolerancia oral a la glucosa si se puede diagnosticar la diabetes utilizando los criterios en ayunas o al azar.
Las características clásicas de la diabetes tipo 2 en la infancia, es la aparición de síntomas durante la segunda década de vida (edad media de diagnóstico de alrededor de 13 años). Esto corresponde aproximadamente con el pico del crecimiento y con la resistencia a la insulina fisiológica asociada. Se afectan más las niñas que los niños en una relación de aproximadamente 2:1, y esto puede estar relacionado con las diferencias de género en la masa grasa corporal.
La diabetes tipo 2 afecta a niños de todas las etnias, en el Reino Unido afecta de forma desproporcionada a los de descendencia de los países no europeos, por ejemplo niños de origen surasiático (Pakistán, India, Bangladesh, Sri Lanka) o de África Caribeña.
La diabetes tipo 2 afecta importante a las familias con menor nivel socioeconómico.
Una minoría se presenta con descompensación metabólica y ceto acidosis  diabética.
Otro grupo se puede presentar con deshidratación severa, hiperosmolar no-cetósica, que tiene un alto riesgo de mortalidad.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad no autoinmune, no asociada a HLA.
Se puede generar cierta duda en el momento del debut entre Diabetes tipo I - Diabetes tipo II, con suficiente fuerza. Cuando hay alguna duda sobre el tipo de Diabetes, es conveniente, mucho más seguro comenzar el tratamiento con insulina y luego revisar el diagnóstico.
Ciertos eventos en la vida temprana pueden estar asociados con el desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina y con la diabetes tipo 2 y se puede preguntar en la historia. Los niños nacidos pequeños para la edad gestacional tienen un mayor riesgo de resistencia a la insulina debido a la disminución del crecimiento intrauterino; estos niños también tienen un aumento del riesgo de adrenarca prematura.
También es importante preguntar en la historia acerca de otras características relacionadas con el síndrome metabólico.
En las niñas preguntar si tuvieron la menarca y a qué edad. Preguntar si los periodos son regulares, son dolorosos o pesados, y si tienen pelo corporal excesivo.
En segundo lugar, considerar el riesgo de apnea obstructiva del sueño y preguntar si ronca de noche o tiene somnolencia en el día.
En tercer lugar considerar la depresión; muchos niños afectados tienen baja autoestima, se sienten mal con su cuerpo y tienen bajos niveles de motivación; esto está sub diagnosticado.
Otros problemas de salud relacionados con la aparición de Diabetes tipo II son obesidad y ciertos problemas tales como epífisis femoral superior resbaladiza; pancreatitis, colecistitis, e hipertensión intracraneal idiopática. En el examen, casi todos los niños afectados tienen sobrepeso u obesidad, con un índice de masa corporal por encima del percentil 85 por edad y sexo.
A menudo hay acantosis nigricans, una piel aterciopelada pigmentada que afecta a las flexiones de la piel como cuello, axilas e inglés: esta es una manifestación de la resistencia a la insulina.
La presión sanguínea a menudo se eleva (presión arterial sistólica o diastólica por encima del percentil 95 para la edad y la talla).
B. Investigaciones
Es necesaria una glucosa (capilar, plasmática o venosa) para hacer el diagnóstico de diabetes mellitus.
También es útil tener una HbA1c basal, para proporcionar una estimación de la duración de la hiperglucemia antes del diagnóstico.
Mediciones de rutina de altura, peso y presión arterial>
Se deberían incluir otras investigaciones bioquímicas al momento del diagnóstico como: producción de cetona; urea, electrolitos, evaluar osmolaridad, autoanticuerpos  de diabetes tipo 1 y función hepática basal.
La presencia de autoanticuerpos de diabetes tipo 1 sugiere el diagnóstico de diabetes tipo 1 y necesidad más temprana de terapia con insulina.
Las enzimas hepáticas aumentadas a más del doble del límite superior de la normalidad son sugerentes de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). La esteatosis hepática está presente en el 25-45% de los adolescentes con diabetes mellitus tipo 2, y es parte del espectro del EHGNA. La EHGNA es la causa más común de cirrosis en niños en el Reino Unido.
Se debe descartar deshidratación e infección (tracto urinario, tracto respiratorio, piel). Después de la fase aguda, tan pronto como se corrige cualquier descompensación metabólica, se deberían incluir otras evaluaciones basales como una muestra de sangre para lípidos y colesterol; primera orina de la mañana para relación albúmina creatinina; y pesquisa de retinopatía.
La hipertrigliceridemia y la disminución del colesterol HDL son características de la dislipidemia asociada con la diabetes tipo 2. Otros hallazgos incluyen lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) aumentada, LDL-c elevado, lipoproteína a elevada y el aumento de las pequeñas partículas densas de LDL.
La disminución de la actividad de la lipoproteína lipasa, el aumento de la glicosilación de la lipoproteína y el aumento de la oxidación de la lipoproteína significa que las lipoproteínas son más aterogénicas, lo que aumenta el riesgo cardiovascular para estos niños.
La albuminuria (ya sea micro o macro) está presente en el momento del diagnóstico en una proporción significativa de adolescentes con diabetes mellitus tipo 2, y la prevalencia aumenta con la duración de la diabetes.
Deben realizarse las fotografías digitales de retina basales tan pronto como sea prácticamente posible después del diagnóstico como parte del programa nacional de pesquisa de retinopatía.

MANEJO

Se publicó una revisión útil por la Sociedad Internacional para la Diabetes Pediátrica y Adolescente, en la que se informó con énfasis principal del manejo es la modificación del estilo de vida. Como objetivos centrales de manejo son lograr la pérdida de peso; y lograr un aumento en la capacidad de ejercicio.
El riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares en adultos aumenta con la duración de la diabetes y la falta de control de la glucemia, esto también se ha demostrado en la diabetes en la infancia, por lo que es vital lograr y mantener el control metabólico a través de la normalización de la glucemia; y el control de las comorbilidades incluyendo la hipertensión, la dislipidemia, la nefropatía, y la enfermedad hepática grasa no alcohólica.
Reducir la tasa de complicaciones puede requerir un control más estricto de la glucosa en la diabetes tipo 2 en la infancia que en la diabetes tipo 1 infantil.
La educación en torno a la modificación del estilo de vida no solo es del niño, sino también de su familia. Toda la familia puede necesitar educación para entender los principios del tratamiento de la diabetes tipo 2 y la importancia crítica de los cambios en el estilo de vida para prevenir las complicaciones crónicas. La familia debería ser alentada a cambiar la consistencia de la dieta con las recomendaciones de una alimentación saludable, incluyendo asesoramiento individualizado para la reducción de peso, reducción de la ingesta de grasas totales y saturadas, y el aumento de la ingesta de fibra. Las áreas clave que se han encontrado importantes en los niños incluyen la eliminación de los refrescos y jugos azucarados; realizar las comidas en horario y en un solo lugar, sin otra actividad (por ejemplo, TV), e idealmente con el grupo familiar; control de las porciones reduciendo el tamaño y limitar la comida de alta densidad de grasa y de calorías en el hogar.
La auto-monitorización de la glucemia capilar es muy importante en la infancia para evidenciar hiperglucemia y la respuesta a las intervenciones. Debería realizarse con regularidad e incluir una combinación de controles de glucosa en ayunas y posprandial (aproximadamente 1,5 horas después de las comidas).
Una vez que se han alcanzado los objetivos, la frecuencia de la monitorización puede reducirse a 2-3 controles en ayunas y 2-3 controles capilares post-prandiales por semana.
Realizar controles con más frecuencia durante las enfermedades intercurrentes.
Los niños que reciben tratamiento con insulina deberían realizar controles más frecuentes.
La hemoglobina glicosilada debería evaluarse cada 3 meses si está bajo tratamiento con insulina.
La metformina es terapia de primera línea siempre. Existe base razonable de evidencia para su uso, y un buen perfil de seguridad, sin riesgo de hipoglucemia. Es una práctica estándar en el Reino Unido iniciar la terapia con metformina a partir del diagnóstico, junto con la dieta, el ejercicio y la modificación del estilo de vida. La metformina pertenece a una clase de fármacos llamados biguanidas, y actúa sobre los receptores de insulina en la grasa, músculo e hígado. Reduce la producción de glucosa hepática disminuyendo la gluconeogénesis; aumenta la absorción de glucosa mediada por insulina; tiene algún efecto en la reducción del apetito; y puede reducir la HbA1c en 1-2%.
Un reciente ensayo controlado aleatorizado grande que compara 3 regímenes de tratamiento encontró que la monoterapia con metformina sola estaba asociada con un control glucémico duradero en cerca de la mitad de los niños y adolescentes con diabetes tipo 2. Sin embargo, puede tener efectos secundarios intestinales incluyendo dolor abdominal transitorio, diarrea y náuseas.
La dosis inicial habitual es de 500 mg una vez al día, aumentando durante 6-8 semanas hasta la dosis máxima tolerada, o 2 g/día, divididas en 2 dosis. Hay una preparación líquida disponible (250 mg/5 ml), que permite una titulación más lenta de la dosis; o alternativamente, una preparación de liberación prolongada.
Las niñas con la complicación del síndrome de ovárico poliquístico, la metformina puede normalizar las anomalías ovulatorias. Esto puede, por supuesto, aumentar el riesgo de embarazo y las niñas necesitan ser asesoradas sobre este punto.
Los objetivos de la terapia farmacológica son disminuir la resistencia a la insulina (por ejemplo, metformina), aumentar la secreción de insulina (por ejemplo sulfonilureas), enlentecer la absorción de glucosa postprandial (acarbosa, no se recomienda en niños), o finalmente aumentar la entrada de la glucosa en las células (insulina).
A pesar de la hiperinsulinemia y de la resistencia a la insulina, dosis relativamente pequeñas de una preparación analógica de insulina de acción prolongada puede ser eficaz sin bolos en las comidas. Si a pesar de la terapia de insulina de acción prolongada, el control glucémico sigue siendo subóptimo, debería agregarse insulina rápida o de acción corta para la hiperglucemia posprandial.
Los efectos secundarios de la insulina son la hipoglucemia y el aumento de peso; así que claramente este no es un agente ideal.
El mejor ensayo controlado aleatorizado hasta la fecha compara regímenes que incluyeron rosiglitazona, una tiazolidinediona que está restringida para su uso en Europa debido a una posible asociación con eventos cardiovasculares en personas mayores con diabetes tipo 2. Se necesita desesperadamente evidencia de agentes alternativos de segunda línea para el control de la glucemia en la diabetes tipo 2. Las cuestiones relativas a los desafíos de llevar a cabo ensayos clínicos en este grupo de edad están ampliamente desarrollados en un reciente documento de consenso.
Otros agentes farmacológicos (sulfonilureas y meglitinida/repaglinida, actúan aumentando la secreción de insulina) no están actualmente aprobados para su uso en niños y jóvenes menores de 18 años de edad. El principal efecto adverso es la hipoglucemia, que puede ser prolongada.
Las tiazolidinedionas, trabajan aumentando la sensibilidad a la insulina en el músculo, la grasa y el hígado, tampoco se recomiendan para su uso en niños. Los efectos secundarios incluyen aumento de peso y edema.
Los inhibidores de la alfa glucosidasa (acarbosa), reducen la absorción de carbohidratos en el intestino, tampoco se recomiendan.
Los incretin miméticos son más prometedores. Muchos ensayos están en curso para evaluar el beneficio en los niños.
Los agonistas de los receptores péptido-1 de tipo glucagon (GLP-1) son secretados por las células L en el intestino delgado en la circulación en respuesta a los alimentos. Actúan sobre las células beta pancreáticas para aumentar la secreción de insulina. También suprimen la secreción de glucagón, prolongan el vaciado gástrico y aumentan la saciedad. Se degradan rápidamente por la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV). Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos y mareos, que pueden mejorar con el tiempo; son administrados por inyección.
Los inhibidores de DPP-IV inhiben a la enzima que descompone GLP-1, dando como resultado concentraciones más altas de GLP-1; sinembargo a diferencia de los agonistas GLKP-1, no tienen efecto sobre el vaciado gástrico, la saciedad o la pérdida de peso. Sin embargo, pueden darse por vía oral.
La cirugía bariátrica puede ser considerada en el futuro para los adolescentes con complicaciones relacionadas con la obesidad y diabetes tipo 2.
La derivación gástrica tiene complicaciones significativas incluyendo malabsorción de vitaminas y minerales esenciales.
Las bandas gástricas parecen tener una menor morbilidad y mortalidad; y se asocia con una tasa de remisión del 70% en los adultos.

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