LABORATORIO DE URGENCIAS

Precisión Diagnóstica de Antibiogramas Hospitalarios

Una evaluación multicéntrica a nivel nacional en la Administración de Salud de Veteranos

Shinya Hasegawa, Daniel J Livorsi, Eli N Perencevich, Jonas N Church, Michihiko Goto 

 Clinical Infectious Diseases, December 2023,Vol. 77, Issue 11:1492–1500,

Los antibiogramas hospitalarios, un resumen a nivel de centro de datos de susceptibilidad antimicrobiana de varios organismos aislados de los pacientes, son una herramienta de referencia local común.
El antibiograma se utiliza principalmente para dos propósitos en los hospitales [1].
En primer lugar, se utiliza para monitorear las tendencias de resistencia antimicrobiana (RAM) para investigaciones epidemiológicas y para comparar las tasas de resistencia entre instituciones [2, 3].
En segundo lugar, los médicos pueden hacer referencia a un antibiograma al seleccionar la terapia antimicrobiana empírica inicial.
Para este segundo propósito, la administración antimicrobiana y las pautas de práctica clínica recomiendan el uso de un antibiograma, y ​​múltiples agencias federales y organizaciones de acreditación incorporan el antibiograma en sus recomendaciones o requisitos [4–11].
A pesar de su frecuente aparición en pautas y requisitos, el uso de antibiogramas para guiar la terapia antimicrobiana empírica tiene limitaciones potenciales dada la agregación de datos a nivel de población. El Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) ofrece una guía sobre cómo crear un antibiograma en cada hospital que hace recomendaciones sobre la selección de organismos que se deben informar (solo se deben incluir especies con datos de pruebas para ≥30 aislamientos), la selección de antimicrobianos (solo se deben incluir combinaciones de microorganismos y antimicrobianos que se prueban de manera rutinaria) y la frecuencia de los informes (al menos anualmente). Sin embargo, la guía del CLSI no incluye información a nivel de aislamiento o paciente como una práctica de presentación de datos de rutina. Por lo tanto, si el volumen de la práctica clínica de un hospital está sobrerrepresentado por unas pocas áreas (por ejemplo, centros quirúrgicos de alto volumen), un antibiograma podría estar sesgado y puede no representar un riesgo preciso de resistencia para un paciente individual. Además, solo el 40%–60% de los hospitales adoptaron las recomendaciones del CLSI, y se informó que la proporción de hospitales que se adhirieron a la guía al producir antibiogramas fue del 10%–50%, lo que dificulta la evaluación consistente del antibiograma [12–15]. Hasta la fecha, se sabe poco sobre la precisión de los antibiogramas como herramienta para predecir la resistencia a los antimicrobianos (RAM) a la hora de decidir sobre la terapia antimicrobiana empírica para un paciente individual. Algunos estudios han evaluado esta cuestión; sin embargo, se vieron limitados por su naturaleza de un solo centro, los entornos de atención (en su mayoría de centros académicos) y la corta duración de los estudios [1, 16].
Nuestro objetivo fue evaluar cuantitativamente la precisión diagnóstica de los antibiogramas hospitalarios estandarizados de un año calendario anterior como herramienta de predicción de la resistencia a los antimicrobianos a nivel de paciente para las 2 especies más comunes de Enterobacteriaceae: Escherichia coli y Klebsiella spp.
Este estudio se realizó utilizando 20 años de datos del Sistema de Administración de Salud de Veteranos (VHA) a nivel nacional, incluidos hospitales con una distribución geográfica, entornos de atención y tamaños de instalaciones diversos.

MÉTODOS

Diseño del estudio y población
Para este estudio de cohorte retrospectivo a nivel nacional, obtuvimos datos microbiológicos y a nivel de paciente del Almacén de datos corporativos (CDW), un sistema de infraestructura integrado de los registros médicos electrónicos de VHA. Nos centramos en dos especies principales de bacilos gramnegativos (BGN), E. coli y Klebsiella spp. (excluyendo Klebsiella aerogenes) a priori porque estas 2 especies son las que se encuentran con mayor frecuencia en infecciones graves por BGN en entornos comunitarios y nosocomiales [17, 18]. Se excluyó K. aerogenes porque algunas instalaciones informaron Enterobacter spp. solo a nivel de género antes de 2017, cuando K. aerogenes se reclasificó de Enterobacter spp. a Klebsiella spp. [19].
Datos de todos los aislamientos clínicos de E. coli y Klebsiella spp. Se informaron casos de susceptibilidad en 127 hospitales de la VHA (ubicados en 48 estados continentales y el Distrito de Columbia) y más de 1400 clínicas de extensión desde enero de 2000 hasta diciembre de 2020, y se extrajeron sus informes de susceptibilidad independientemente de la edad, el género, la raza, la etnia, la dirección residencial o el estado socioeconómico.
Dentro del sistema de la VHA, cada clínica ambulatoria comunitaria se asignó a su hospital afiliado, y una pequeña cantidad de hospitales (1 en la mayoría de los casos) y clínicas afiliadas que forman un sistema de atención médica regional también se consideraron como una sola "instalación". Los datos se estratificaron a nivel de instalación y usamos estos datos para crear antibiogramas estandarizados para todos los conjuntos de datos de instalación/año y a nivel de paciente para los cálculos de precisión diagnóstica.
No usamos antibiogramas publicados por cada instalación porque no teníamos acceso a todos los antibiogramas creados localmente en todas las instalaciones durante el período del estudio, y podría haber habido variación en la práctica para la creación de antibiogramas en diferentes instalaciones. La mediana del número de camas operativas por instalación (incluidas las camas de cuidados intensivos, cuidados a largo plazo, salud mental y rehabilitación) fue de 232 (rango intercuartil [RIC]: 131-359). La capacidad de internación para pacientes agudos en las instalaciones de VHA varió de 0 a 266 camas (RIC: 37-109; 2 instalaciones habían brindado solo atención ambulatoria y otras 3 instalaciones tenían solo unidades de cuidados a largo plazo y/o unidades de internación para pacientes de salud mental). Entre las 127 instalaciones con camas para pacientes hospitalizados, 24 (18,9%) estaban ubicadas en áreas rurales. La capacidad total de internación para pacientes agudos fue de aproximadamente 10 000 camas de cuidados intensivos (incluidas 1900 camas autorizadas de unidad de cuidados intensivos) y aproximadamente 12 000 camas de cuidados a largo plazo. Durante el período 2002-2020, aproximadamente el 90 % de todas las instalaciones tenían laboratorios de microbiología en el lugar (según una encuesta interna de VHA realizada por el Grupo de Análisis e Información de Atención Médica del VA), y deben realizar controles de calidad y evaluaciones de calidad de manera rutinaria según los requisitos de las organizaciones de acreditación designadas por VHA y utilizar métodos y equipos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) [20].
Definición de la variable
Clasificamos todos los antimicrobianos con importancia clínica para los dos GNR en 25 grupos en función de sus actividades antimicrobianas y equivalencia terapéutica [21, 22]. Si había resultados contradictorios dentro de un grupo informado para el mismo aislado, incluimos el resultado más resistente de un informe. Por ejemplo, una E. coli que resultó intermedia o resistente a la moxifloxacina y susceptible a la ciprofloxacina se consideraría no susceptible a las fluoroquinolonas para este estudio. La susceptibilidad informada como "S (susceptible)" se consideró como aislamientos susceptibles, y los informados como "SDD (susceptible dependiente de la dosis)", "I (intermedio)" o "R (resistente)" se consideraron como aislamientos no susceptibles. Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) o las mediciones del diámetro de la zona de las pruebas de difusión en disco de Kirby-Bauer no estaban disponibles de manera rutinaria en la fuente de datos. Si solo se informaron las CIM o las mediciones del diámetro de la zona sin interpretación, la susceptibilidad se determinó de acuerdo con las pautas del CLSI [22].
El proceso de creación de antibiogramas estandarizados
Siguiendo las pautas del CLSI, incluimos solo el primer aislamiento por paciente en cada año calendario e instalación para E. coli y Klebsiella spp. Luego creamos antibiogramas estandarizados de 2000 a 2019 en todas las instalaciones, en función de la susceptibilidad fenotípica (susceptible vs. no susceptible) para categorías de antimicrobianos para cada año calendario e instalación, donde estaban disponibles ≥30 combinaciones de aislamiento-antimicrobiano al año.
Para ser coherentes con la recomendación del CLSI de incluir solo agentes antimicrobianos probados de manera rutinaria en el antibiograma, excluimos las combinaciones de antimicrobianos-año-instalación cuando se informó la susceptibilidad a los antimicrobianos para <90% de los aislamientos en un año calendario respectivo.
El proceso de creación de un conjunto de datos a nivel de paciente
Para evaluar la precisión diagnóstica de los antibiogramas, creamos un conjunto de datos a nivel de paciente de aislamientos de pacientes que no tuvieron cultivos positivos del mismo organismo en la misma instalación en los 12 meses anteriores. Supusimos que los médicos utilizarían los cultivos positivos de los pacientes del año anterior al guiar la terapia empírica en lugar de su antibiograma local.
Los resultados de las pruebas de susceptibilidad informados (susceptibles vs. no susceptibles) para estos aislamientos se incluyeron como objetivo para la predicción. Los aislamientos de 2001 a 2020 se incluyeron en este conjunto de datos a nivel de paciente para evaluar las precisiones diagnósticas de los antibiogramas del año calendario anterior, como se usa típicamente en la práctica clínica real.
Análisis estadísticos
Los modelos de regresión logística con los resultados de las pruebas de susceptibilidad como variable dependiente (no susceptible como resultado objetivo) y las tasas de susceptibilidad a los antimicrobianos informados en los antibiogramas del año calendario anterior como variable independiente se ajustaron para evaluar el rendimiento de predicción de los antibiogramas para pacientes individuales. También consideramos términos polinómicos (cuadrados y cúbicos) para las tasas de susceptibilidad a los antimicrobianos para dar cabida a posibles relaciones no lineales y variables seleccionadas por el operador de selección y contracción absoluta mínima logística (LASSO), utilizando validación cruzada con 5 veces. Sin embargo, no se seleccionaron términos cuadrados ni cúbicos mediante este proceso de selección de variables, y la inclusión de términos polinómicos no mejoró significativamente el desempeño de los modelos. Por lo tanto, decidimos incluir las tasas de susceptibilidad como la única variable continua independiente.
Para evaluar el desempeño de la predicción, generamos tablas de contingencia 2 × 2 e informamos las sensibilidades y especificidades para todos los grupos de antimicrobianos. También creamos curvas de característica operativa del receptor (ROC) para las 3 clases de antimicrobianos comúnmente utilizadas para infecciones por GNR, ceftriaxona, fluoroquinolonas y trimetoprima-sulfametoxazol, para visualizar los desempeños de la predicción y estimar el área bajo la curva (AUC) de la característica operativa del receptor (ROC). Interpretamos el AUC en 0,5-0,7 como pobre, 0,7-0,8 como moderado, 0,8-0,9 como bueno y >0,9 como excelente capacidad discriminativa [23, 24]. Se determinó el mejor umbral de interpretación para maximizar la precisión de la clasificación para cada combinación de organismo-antimicrobiano. El modelo predijo resultados no sensibles en un aislado cuando la prevalencia de aislados sensibles informados en el antibiograma del año calendario anterior estaba por debajo de este umbral, y calculamos la sensibilidad y la especificidad en función del umbral impulsado por el modelo. Establecimos umbrales de interpretación predefinidos con incrementos de 5 pasos en <80%, <85%, <90%, <95% y <98% (es decir, prevalencia de RAM del 2% al 20%). Estos umbrales se establecieron con base en un estudio piloto que nuestro grupo realizó en 2022 [25] que demostró que los médicos usan umbrales del 85% al ​​95% para la interpretación del antibiograma al tomar decisiones terapéuticas empíricas, y es posible que no se sientan cómodos usando ciertos antibióticos cuando la prevalencia de susceptibilidad en el antibiograma estaba por debajo de estos umbrales, según las situaciones y contextos clínicos. En este análisis con umbrales predefinidos, el modelo predijo resultados no sensibles cuando la prevalencia de aislamientos sensibles notificados en el antibiograma del año calendario anterior estaba por debajo de estos umbrales. Por ejemplo, si la prevalencia de aislamientos susceptibles informados en el antibiograma del año calendario anterior fue del 88%, el modelo predijo no susceptibles con umbrales de <90%, <95% y <98%, pero predijo lo contrario con umbrales de <80% y <85%. Esto podría simular que los médicos evitan ciertos antimicrobianos para la terapia empírica cuando las proporciones informadas de aislamientos susceptibles son bajas en el antibiograma.
El CLSI revisó los puntos de corte de las principales clases de antimicrobianos para los GNR a lo largo de los años, y realizamos un análisis estratificado de cada categoría según si los datos eran de antes y después de las revisiones de los estándares del CLSI. Realizamos evaluaciones solo cuando había más de diez combinaciones de instalaciones/año disponibles para cada grupo de antimicrobianos.
Todos los análisis estadísticos se realizaron con la versión 4.1.2 de R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria).

RESULTADOS

Durante el período de estudio, la VHA brindó atención a 16 411 896 pacientes únicos a través de 250 185 551 días-paciente de atención (aguda, a largo plazo, salud mental y rehabilitación) y más de 1600 millones de visitas clínicas. resume las características demográficas de los pacientes y la proporción de aislamientos susceptibles en antibiogramas para cada antimicrobiano. Durante 2000-2020, 1 484 038 aislamientos de 704 779 pacientes y 671 035 aislamientos de 340 504 estaban disponibles para análisis para E. coli y Klebsiella spp., respectivamente. muestra el proceso de creación de antibiogramas estandarizados y un conjunto de datos a nivel de paciente. En el caso de E. coli, 1 034 499 muestras de 684 293 pacientes contribuyeron a los antibiogramas a nivel de centro (26 822 combinaciones de centro/año/grupo antimicrobiano) y 878 926 muestras de 661 436 pacientes se incluyeron en el conjunto de datos a nivel de paciente. En el caso de Klebsiella spp., 457 424 muestras de 330 343 pacientes contribuyeron a los antibiogramas a nivel de centro (23 435 combinaciones de centro/año/grupo antimicrobiano) y 391 860 muestras de 317 841 pacientes se incluyeron en el conjunto de datos a nivel de paciente. La mediana y el RIQ de la proporción de aislamientos susceptibles variaron ampliamente para cada antimicrobiano. Las discrepancias en los resultados de las pruebas de susceptibilidad dentro de los grupos de antibióticos entre los aislamientos del mismo paciente en el mismo día ocurrieron solo con poca frecuencia.
Datos presentados como mediana [rango intercuartil].
Las muestras del tracto respiratorio inferior incluyen lavado broncoalveolar, derrame pleural y muestras de biopsia pulmonar
Rendimiento de predicción y precisión diagnóstica de los antibiogramas hospitalarios para E. coli y Klebsiella spp.
Resume el rendimiento de predicción de los antibiogramas hospitalarios del año calendario anterior para predecir la no susceptibilidad a los antimicrobianos de los aislamientos de E. coli y Klebsiella spp. para los principales grupos de antimicrobianos seleccionados. Curvas ROC de los antibiogramas para predecir la no susceptibilidad a los 3 grupos de antimicrobianos de uso común (ceftriaxona, fluoroquinolonas y trimetoprima-sulfametoxazol). En el caso de E. coli, las capacidades discriminativas de los antibiogramas para predecir los resultados de no susceptibilidad a los 3 principales grupos de antimicrobianos según las AUC fueron todas deficientes (AUC: 0,686 para ceftriaxona, 0,637 para fluoroquinolonas y 0,576 para trimetoprima-sulfametoxazol). En el caso de Klebsiella spp., las capacidades discriminativas fueron moderadas (AUC: 0,715) para la ceftriaxona y deficientes para las fluoroquinolonas y el trimetoprima-sulfametoxazol (AUC: 0,675 y 0,624, respectivamente).
Los mejores umbrales de interpretación para predecir los resultados de no susceptibilidad estimados a partir de modelos de regresión logística para ambos organismos reflejaron en gran medida las prevalencias de los aislamientos no susceptibles. Resume los coeficientes de los modelos de regresión logística y las capacidades discriminativas para todos los grupos de antimicrobianos evaluados. Un análisis estratificado de los grupos de antimicrobianos según las revisiones de los estándares CLSI con umbrales más bajos para ceftriaxona, cefepima, carbapenémicos y fluoroquinolonas mostró rendimientos de predicción ligeramente inferiores de los antibiogramas hospitalarios con puntos de corte revisados.
Curvas ROC de los antibiogramas para predecir la no susceptibilidad para 3 grupos principales de antimicrobianos. Abreviaturas: AUC, área bajo la curva; ROC, característica operativa del receptor. Resume la precisión diagnóstica de los antibiogramas para los 7 antimicrobianos principales. Hubo compensaciones sustanciales entre la sensibilidad y la especificidad que dependían del umbral para los 7 antimicrobianos principales y otros grupos de antimicrobianos. En la mayoría de las combinaciones, las especificidades fueron <10% cuando los umbrales se establecieron para lograr sensibilidades razonables (p. ej., ≥90%). Junto con el AUC, estos resultados sugirieron principalmente un rendimiento de predicción deficiente y un valor limitado cuando los antibiogramas se utilizan como una herramienta de predicción para pacientes individuales.

DISCUSIÓN

En este estudio de cohorte retrospectivo a nivel nacional, encontramos que los antibiogramas estandarizados a nivel hospitalario para las 2 especies principales de GNR, E. coli y Klebsiella spp., tienen un desempeño limitado en la predicción del riesgo de RAM para pacientes individuales cuando se utilizan como una herramienta de toma de decisiones.
La sensibilidad y especificidad variaron según los grupos de antimicrobianos y los umbrales con compensaciones sustanciales, y ninguna combinación de organismo y antimicrobianos logró una sensibilidad y especificidad razonablemente altas.
Cabe destacar que las especificidades de la mayoría de las combinaciones fueron extremadamente bajas (<10% en la mayoría de los casos y cerca del 0% en algunos casos) cuando se establecieron los umbrales para lograr sensibilidades razonablemente altas (p. ej., ≥90%).
Este estudio es la evaluación más completa de los antibiogramas como herramienta de diagnóstico para predecir la RAM hasta la fecha. En general, nuestros resultados sugirieron que el desempeño de los antibiogramas como una herramienta para predecir la RAM a nivel de paciente individual es en su mayoría deficiente, y su potencial para contribuir a la toma de decisiones terapéuticas apropiadas puede ser limitado. El valor de los antibiogramas hospitalarios también puede ser limitado cuando se utilizan como herramienta para monitorear las tendencias de resistencia y comparar las prevalencias de resistencia entre instituciones.
Los antibiogramas se han utilizado en la práctica clínica durante décadas sin una validación crítica. Muchas guías clínicas sugieren que los hospitales creen un antibiograma para optimizar la terapia antimicrobiana empírica. Por ejemplo, las guías clínicas publicadas por la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (IDSA), la Sociedad Europea de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas (ESCMID) y también la guía de la Campaña Surviving Sepsis recomendaron que las pautas locales de prescripción de antimicrobianos basadas en la epidemiología local de la RAM deberían guiar las decisiones sobre la terapia empírica [4, 5, 7–9, 26]. Nuestro estudio demostró que los antibiogramas podrían tener solo un valor mínimo para predecir la RAM y “optimizar” la terapia empírica. Las guías actuales que incorporan antibiogramas en sus recomendaciones como una herramienta clave para tomar decisiones sobre la terapia empírica deberían reconsiderarse. Varios estudios previos propusieron antibiogramas estratificados según el entorno (p. ej., pacientes hospitalizados vs. pacientes ambulatorios) [27, 28], síndromes clínicos [16, 27, 29] o edad [5, 30, 31]. La guía CLSI incluye estos enfoques como un “antibiograma mejorado”. Aunque se informa que los antibiogramas mejorados han mejorado la precisión diagnóstica en estudios de un solo centro realizados en instituciones académicas, es difícil que un antibiograma estratificado presente datos para pacientes con múltiples factores de riesgo y puede subestimar el riesgo de resistencia para pacientes médicamente complejos. Además, su generalización, aplicabilidad y practicidad son cuestionables en hospitales más pequeños.
Por otro lado, los antibiogramas pueden sobreestimar el riesgo de RAM en pacientes relativamente sanos con menos factores de riesgo e influir en los médicos para que elijan agentes de espectro más amplio para esos pacientes. La capacidad de predicción, en su mayoría deficiente, y las compensaciones drásticas entre sensibilidad y especificidad también plantean la preocupación de que los antibiogramas puedan estar contribuyendo al uso excesivo de antimicrobianos de amplio espectro entre pacientes con bajo riesgo de RAM. Con la llegada de la analítica predictiva avanzada (por ejemplo, el aprendizaje automático), las predicciones personalizadas del riesgo de RAM pueden proporcionar una guía más útil para los médicos [32].

LIMITACIONES.

En primer lugar, más del 80 % de los pacientes eran varones adultos, y este desequilibrio de género podría dar lugar a una pequeña proporción de aislamientos de infecciones del tracto urinario no complicadas, de las cuales los patógenos más comunes son E. coli y Klebsiella spp. [33]. Esto puede limitar potencialmente la generalización a poblaciones fuera de los sistemas VHA. Sin embargo, el presente estudio incluyó datos de diversos entornos en varios hospitales de los Estados Unidos durante 20 años, lo que debería aumentar la generalización a varias ubicaciones geográficas y entornos clínicos. En segundo lugar, nos centramos en evaluar antibiogramas estandarizados basados ​​en las directrices del CLSI.
Nuestros resultados no niegan necesariamente la utilidad de los "antibiogramas mejorados", como los antibiogramas estratificados por ubicaciones clínicas, poblaciones de pacientes o síndromes clínicos. Aunque nuestros resultados indicaron un valor pobre de los antibiogramas estandarizados, todavía es posible que estos antibiogramas mejorados puedan funcionar mejor (como se sugirió en varios estudios previos) y ser útiles para los médicos al tomar decisiones de terapia empírica. Sin embargo, somos escépticos de que agregar solo 1 o 2 dimensiones de datos clínicos sea adecuado para superar la limitación fundamental de los antibiogramas, que se origina de su agregación de datos crudos.
Finalmente, no probamos el desempeño del uso de antibiogramas en combinación con una buena historia clínica que podría aumentar y posiblemente mejorar la selección de antibióticos.

 CONCLUSIÓN

Los antibiogramas hospitalarios convencionales para las 2 especies más comunes de GNR, E. coli y Klebsiella spp., tienen un desempeño pobre en la predicción del riesgo de RAM para pacientes individuales sin aislamientos de cultivos recientes cuando se utilizan como una única herramienta de predicción, y su contribución a la toma de decisiones de terapia empírica puede ser limitada. Los médicos también deben considerar otros datos clínicos y epidemiológicos al tomar decisiones sobre terapias empíricas, y es posible que sea necesario reconsiderar las declaraciones de las pautas que sugieren que los antibiogramas hospitalarios son una herramienta valiosa para la toma de decisiones en terapias empíricas.
Con la evolución continua del aprendizaje automático o los algoritmos de inteligencia artificial, el futuro de los antibiogramas puede incluir una predicción individualizada a nivel de paciente para un mejor desempeño y una terapia antimicrobiana empírica optimizada.

Notas: Esto es parte del artículo. Tablas, figuras, suplementos y referencias completas en la revista citadas al comienzo de este resumen

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