Miscelaneas

Buenos Aires 01 de Enero del 2025

Promesa para Detener el Parkinson

 

 

Promesa para Detener el Parkinson

 

Tracy-Shi Zhang Fang; Yu Sun; Andrew C. Pierce; Simona Eleuteri; Mark Kemp; Christopher Luckhurst; Rachel Williams; Ross Mills; Sara Almond; Laura Burzynski; Nora Markus; Christopher Lelliot; Natasha Karp; David Adams; Stephen Jackson; Jin-Feng Zhao; Ian Ganley; Paul Thompson; Gabril Balmus; David Simo


                                                                                                        Nature Communications (2023); vol.14, number: 7295  

                                                                                                                     Resumido por:  Annie Lennon

 

 

La enfermedad de Parkinson (EP) es una afección neurodegenerativa caracterizada por una pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en el cerebro. Los síntomas de la EP incluyen temblores, rigidez y dificultad para mantener el equilibrio y la coordinación. Alrededor de 10 millones de personas padecen esta afección en todo el mundo.
Una gran cantidad de evidencia implica que la disfunción de la homeostasis mitocondrial es un mecanismo fisiopatológico clave en la EP. Por lo tanto, el mantenimiento de un conjunto saludable de mitocondrias funcionales requiere un sistema para degradar selectivamente las mitocondrias disfuncionales ("mitofagia").
Las mutaciones en SNCA, el gen que codifica la α-sinucleína (αSyn), causan la enfermedad de Parkinson (EP) familiar y la αSyn aberrante es un sello patológico clave de la EP idiopática. Esta α-sinucleinopatía conduce a la disfunción mitocondrial, que puede impulsar la neurodegeneración dopaminérgica. La enfermedad de Parkinson autosómica recesiva (EP-AR) debida a la deficiencia de PARKIN vincula la EP directamente con un defecto en la mitofagia. En respuesta a la disfunción mitocondrial, PARKIN se transloca a la membrana mitocondrial externa, donde interactúa con PINK1 (otro gen cuyas mutaciones causan EP-AR) para ubiquitilar las proteínas mitocondriales, induciendo así la fusión de las mitocondrias con los autofagosomas, seguida de la degradación autofágica.
Nuestra hipótesis es que la mitofagia defectuosa también puede exacerbar la toxicidad de la α-sinucleína (αSyn). Las mutaciones puntuales en el gen αSyn, o las duplicaciones o triplicaciones en el gen, causan EP autosómica dominante (AD-PD). αSyn induce la disfunción del complejo mitocondrial I, posiblemente uniéndose directamente a TOM20 en la membrana mitocondrial e interfiriendo así con la importación de proteínas mitocondriales. Además, las mitocondrias disfuncionales producen un aumento de especies reactivas de oxígeno (ROS), en consonancia con el aumento de los marcadores de daño oxidativo en los cerebros con EP, y las ROS pueden aumentar la acumulación de αSyn, alimentando así un ciclo patológico que se acelera por sí mismo. Sin embargo, se desconoce el papel de la mitofagia en la eliminación de mitocondrias disfuncionales en el contexto de un deterioro mitocondrial inducido por αSyn in vivo. La evidencia indirecta de un posible papel en este contexto proviene de los hallazgos de que las ratas PINK1 KO muestran una mayor vulnerabilidad a la toxicidad de αSyn.
La mayoría de las estrategias para modular la mitofagia también alteran la autofagia en general, o afectan a otros pasos en la vía autofagia-lisosoma, lo que dificulta el estudio específico de la mitofagia. Un objetivo que podría permitir la manipulación molecular específica de la mitofagia es USP30. La USP30 es una enzima desubiquitinante (DUB) unida a la membrana mitocondrial externa, donde elimina directamente la ubiquitina unida por PARKIN u otras ligasas E3, contrarrestando así la capacidad de PARKIN de promover la mitofagia. Como tal, la depleción de USP30 mediada por ARNi rescata la mitofagia en células deficientes en PARKIN y protege las neuronas dopaminérgicas (DA) en Drosophila deficientes en PARKIN y neuronas humanas en cultivo celular. Por lo tanto, la inhibición de USP30 es una estrategia terapéutica atractiva para restaurar la mitofagia y lograr neuroprotección en la EP.
La inhibición de una enzima llamada USP30 en ratones protege las neuronas productoras de dopamina, que suelen perderse a medida que avanza la enfermedad de Parkinson (EP).
Los estudios sugieren que la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la EP puede ser resultado de problemas en la limpieza de mitocondrias viejas y disfuncionales (las "centrales energéticas celulares") de las células. En el estudio actual, los investigadores se centraron en una enzima conocida como USP30 que desempeña un papel en este proceso.
Para empezar, se observo un modelo de ratón de EP que había sido modificado genéticamente para carecer del gen que produce USP30. Finalmente, descubrieron que los ratones sin USP30 estaban protegidos contra el desarrollo de síntomas motores similares a los de la EP, tenían una mejor eliminación de mitocondrias dañadas de las neuronas y estaban protegidos contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas.
Ahora informamos datos que demuestran que la alteración de USP30 en ratones Usp30 KO estimula la mitofagia y da como resultado una protección muy significativa contra la toxicidad de αSyn. Además, informamos que estos efectos pueden recapitularse mediante una pequeña molécula potente y altamente selectiva que penetra el cerebro, MTX115325, con propiedades similares a las de los fármacos.
En conjunto, estos datos validan la USP30 como un objetivo terapéutico potencial para la neuroprotección en la EP.
Los investigadores probaron a continuación una molécula patentada conocida como MTX115325 desarrollada por Mission Therapeutics que puede bloquear la acción de la USP30 en las neuronas productoras de dopamina.
Descubrieron que inhibir la acción de la USP30 aumentaba la eliminación de mitocondrias disfuncionales y protegía a las neuronas dopaminérgicas en modelos de ratón de EP, así como en células humanas.
Las dos estrategias experimentales juntas son mucho más convincentes que cada una por separado. En conjunto, nuestros hallazgos muy significativos respaldan la idea de que la reducción de USP30 justifica más pruebas para determinar sus posibles efectos modificadores de la enfermedad en la EP.
Los investigadores ahora esperan lanzar un ensayo clínico de fase 1 para probar la molécula de Mission Therapeutic, también conocida como MTX325, en voluntarios sanos y pacientes con EP a principios de 2024.